第九章中藥新藥研發(fā)-2013

1、12我國中藥發(fā)展現(xiàn)存問題l 目前國際市場上每年中藥銷售額高達億美元，而產(chǎn)自我國的中藥只占其中的至 l 大部分為原料中藥材和保健藥 l 每年進口6億美元左右洋中藥l 自身技術(shù)落后，多為三類四類藥l 有效成分不清，作用機理不明，質(zhì)控手段落后 l 倫理原因（人體器官、動物器官、動物糞便）3天然藥物與中藥 天然藥物指天然來源的藥物，包括來源于植物、動物、礦物和微生物的藥物，以及海洋天然藥物。 中藥是指天然藥中以中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論為指導, 用于預(yù)防、治療和診斷疾病的藥物，包括中成藥、中藥飲片和中藥材。粗略地分為植物藥、動物藥、菌物藥、礦物藥以及這些藥物的加工品。因為在諸藥中，以植物要最多，所以古來相沿把它叫

2、做“本草”。4中藥發(fā)展的有利因素l 仿制藥時代結(jié)束，創(chuàng)新藥物時代開始，提供了很好的機遇 l 國家政策優(yōu)勢l 美國FDA頒布植物藥管理辦法，使中藥可以以合法身份進入國際市場，歐盟也改變了植物藥準入門檻l 中藥新藥研發(fā)成功率較高l 用藥個體化的發(fā)展趨勢l 天然藥物在健康保障體系中的應(yīng)用日益廣泛5天然藥物研究思路天然藥物提取分離藥理篩選及研究天然藥物進一步分離，獲得先導化合物結(jié)構(gòu)鑒定、理化性質(zhì)研究、藥理研究、結(jié)構(gòu)改造新藥研發(fā)6天然藥物的提取l 水蒸汽蒸餾法：揮發(fā)性l 升華法 ：升華性 l 溶劑提取法：最常用，常用溶劑有環(huán)己烷，石油醚，苯，氯仿，乙醚，乙酸乙酯，正丁醇，丙酮，乙醇，甲醇，水。常用溶劑提

3、取方法有浸漬法、滲漉法、超聲提取、煎煮法、回流提取、連續(xù)回流提取等7天然藥物的分離和精制分離依據(jù)：共存成分的性質(zhì)差異l 溶解度差異l 分配比不同l 吸附性差異l 分子大小差異l 離解程度不同8例（1）：溶解度差異中藥水提取液中藥水提取液加數(shù)倍量濃醇加數(shù)倍量濃醇靜置過夜靜置過夜母液母液（目標成分）（目標成分）沉淀沉淀（水溶性雜質(zhì)）（水溶性雜質(zhì)）（如蛋白質(zhì)、多糖、果膠、粘液質(zhì)）（如蛋白質(zhì)、多糖、果膠、粘液質(zhì)）中藥醇提取液中藥醇提取液加數(shù)倍水加數(shù)倍水靜置過夜靜置過夜母液母液（目標成分）（目標成分）沉淀沉淀（脂溶性雜質(zhì)）（脂溶性雜質(zhì)）（如油脂、葉綠素等）（如油脂、葉綠素等）9例（2）：分配比不同10例

4、（3）：吸附性差異吸附原理分子間氫鍵（半化學吸附）11例（4）：分子大小差異凝膠濾過法：通過凝膠三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用，按分子量由大到小的順序分離12例（5）：離解程度不同 堿性堿性 NOOCH3COCHPhCH2OHNOCH3CO CHPhCH2OHN+OH-OOCH3OCH3 13天然藥物的結(jié)構(gòu)研究 結(jié)構(gòu)研究的特點：難于合成品 結(jié)構(gòu)研究的總原則:l 盡可能不消耗或少消耗試樣l 波譜綜合分析l 與文獻數(shù)據(jù)比較l 必要時輔以化學手段14結(jié)構(gòu)研究的主要程序 15l 確定分子式，計算不飽和度l 質(zhì)譜 （MS，mass spectrum）l 紅外光譜（IR，infrared spectra）l 紫

5、外-可見吸收光譜（UV-vis)l 核磁共振（NMR，nuclear magnetic resonance）l 其他，如x-單晶衍射法、旋光光譜（ORD）、園二色譜（CD）結(jié)構(gòu)研究的主要方法16質(zhì)譜：l 作用為可以確定分子量和分子式，并提供部分結(jié)構(gòu)信息，比如丟失碎片的大小和碎片的裂解方式l 種類有電子轟擊質(zhì)譜、場解析質(zhì)譜等17紅外光譜：l 是化學鍵的振動在紅外光區(qū)引起的吸收譜圖l 可用于確定官能團類型和構(gòu)象、構(gòu)型、取代模式等18紫外-可見吸收光譜：l 是電子由基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)（、n）在紫外可見光區(qū)（200700nm）引起的吸收譜圖l 可用于判斷骨架類型、取代圖式和含有共軛雙鍵、,-不飽和羰基、

6、芳香化合物的結(jié)構(gòu)鑒定19核磁共振：l 1H、13C等具有磁矩的原子在外加磁場中受電磁波照射，吸收一定能量電磁波，產(chǎn)生能級變化，引起核磁共振l 分為氫核磁共振（氫譜，提供H的類型、數(shù)目、相鄰原子團的信息）、碳核磁共振（碳譜）和二維核磁共振譜HHCOCCOO HHCH2OO HO HO HHO12345678912345678920先秦兩漢先秦兩漢魏晉隋唐魏晉隋唐宋金元宋金元明清明清近現(xiàn)代近現(xiàn)代形成時期形成時期四大經(jīng)典四大經(jīng)典充實和發(fā)展充實和發(fā)展臨床?？茖ＥR床?？茖Ｖ黄菩赃M突破性進展展金元四大金元四大家家綜合匯通深化發(fā)綜合匯通深化發(fā)展展溫病四大家溫病四大家繼承、發(fā)展、創(chuàng)繼承、發(fā)展、創(chuàng)新新中醫(yī)學

7、是開放系中醫(yī)學是開放系統(tǒng)統(tǒng)黃黃帝帝岐岐伯伯21四大經(jīng)典：標志著中醫(yī)學理論體系基本確立。難經(jīng)難經(jīng)傷寒雜病論傷寒雜病論 神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)黃帝內(nèi)經(jīng)黃帝內(nèi)經(jīng)22魏晉隋唐（臨床?？茖Ｖ褐T病源候論諸病源候論脈經(jīng)脈經(jīng)千金要方千金要方、千金翼方千金翼方針灸甲乙經(jīng)針灸甲乙經(jīng)23宋金元（突破性進展）：銅人腧穴針灸銅人腧穴針灸圖經(jīng)圖經(jīng) 太平惠民和劑局方太平惠民和劑局方 洗冤集錄洗冤集錄 24金元四大家劉河間劉河間（寒涼派）（寒涼派）張子和張子和（ 攻下派）攻下派）李杲李杲（補土派）（補土派）朱丹溪朱丹溪（養(yǎng)陰派）（養(yǎng)陰派）25明清（綜合匯通）：l 明李時珍本草綱目1578年、1892藥、11096方、110

8、9圖l 明王肯堂證治準繩l 明樓英醫(yī)學綱目l 明朱木肅普濟方61739方，古醫(yī)書收方最多26溫病四大家l 葉桂（字天士號香巖）溫熱論創(chuàng)衛(wèi)氣營血辨證體系； l 吳瑭（字鞠通）溫病條辨創(chuàng)立溫病的三焦辨證理論體系；l 薛生白濕熱條辨l 王孟英溫熱經(jīng)緯27近現(xiàn)代（繼承與創(chuàng)新）：l 30年代曹炳章中國醫(yī)學大成集古今中醫(yī)學大成l 張西純醫(yī)學衷中參西錄 中西醫(yī)學匯通專著l 當代內(nèi)經(jīng)講義中醫(yī)學基礎(chǔ)中醫(yī)基礎(chǔ)理論 28中醫(yī)基礎(chǔ)理論陰陽學說 凡是具有推動、溫熱、興奮等作用的功能和物質(zhì)屬于陽；凡是具有凝聚、滋潤、抑制等作用的功能和物質(zhì)屬于陰。陰陽的基本特性：l 陰陽的絕對性l 陰陽的普遍性l 具體事物陰陽屬性的相對性

9、29陰陽學說：世界是物質(zhì)性的整體，是由陰陽二氣對立統(tǒng)一的結(jié)果，存在于事物內(nèi)部的陰陽兩個方面不斷對立的矛盾運動是宇宙間一切事物發(fā)生、發(fā)展、變化和消亡的根源。30陰陽學說的基本內(nèi)容：l 相互交感l(wèi) 對立制約l 互根互用l 消長平衡l 相互轉(zhuǎn)化陰陽互根是陰陽轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)陰陽消長是一個量變的過程，而陰陽轉(zhuǎn)化則是一個質(zhì)變的過程陰陽轉(zhuǎn)化必須具備一定的條件31陰陽學說在中醫(yī)中的應(yīng)用：l 說明人體的組織結(jié)構(gòu)l 說明人體的生理功能l 說明人體的病理變化 人體最基本的病理變化是陰陽失調(diào) 病理變化的基本規(guī)律是陰陽偏勝、偏衰、陰陽互損、陰陽轉(zhuǎn)化l 指導疾病的診斷：概括證候、分析癥狀l 指導疾病的防治：指導養(yǎng)生、用于疾病

10、治療、確定治療原則、歸納藥物性能32中醫(yī)基礎(chǔ)理論五行學說五行的基本概念：木、火、土、金、水五種基本物質(zhì)及其運動變化五行各自的特性：木曰曲直 火曰炎上 土爰稼穡 金曰從革 水曰潤下33土爰稼穡引申為凡具有生化、承載、受納等性質(zhì)或 作用的事物，均歸屬于土金曰從革引申為凡具有沉降、肅殺、收斂等性質(zhì)或 作用的事物，均歸屬于金水曰潤下引申為凡具有滋潤、下行、寒涼、閉藏等 性質(zhì)或作用的事物，均歸屬于水。34五行五行五色五色五音五音五味五味五化五化五氣五氣五方五方五季五季 木木青青角角酸酸生生風風東東春春火火赤赤徵徵苦苦長長暑暑南南夏夏土土黃黃宮宮甘甘化化濕濕中中長夏長夏金金白白商商辛辛收收燥燥西西秋秋水水

11、黑黑羽羽咸咸藏藏寒寒北北冬冬事物屬性的五行歸類 35人體屬性的五行歸類 五行五行五臟五臟 五腑五腑 五官五官 形體形體 情志情志 五聲五聲 變動變動 木木肝肝 膽膽 目目 筋筋 怒怒 呼呼 握握 火火心心 小腸小腸 舌舌 脈脈 喜喜 笑笑 憂憂 土土脾脾 胃胃 口口 肉肉 思思 歌歌 噦噦 金金肺肺 大腸大腸 鼻鼻 皮皮 悲悲 哭哭 咳咳 水水腎腎 膀胱膀胱 耳耳 骨骨 恐恐 呻呻 栗栗 36五行學說的基本內(nèi)容相生 含義：五行中的某一行對另一行具有促進、助長和資生作用，是事物發(fā)生和成長的根由。 難經(jīng)把相生關(guān)系比喻為母子關(guān)系，“生我”者為母，“我生”者為子。比如木為火之母，土為火之子。木金土水火

12、37五行學說的基本內(nèi)容相克 含義：五行中的某一行對另一行具有抑制和制約作用，維持事物發(fā)展變化中的平衡協(xié)調(diào)。內(nèi)經(jīng)把相克關(guān)系稱為“所勝”、“所不勝”關(guān)系，“克我”者為我“所不勝”，“我克”者為我“所勝”。比如水為火之“所不勝”，金為火之“所勝”。木金土水火38五行學說的基本內(nèi)容勝復含義：是指五行中一行亢盛（即勝氣），則引起其所不勝（即復氣）的報復性制約，從而使五行之間復歸于協(xié)調(diào)和穩(wěn)定。 規(guī)律：“有勝則復”。 次序：五行勝復，又稱“子復母仇”。如：木行亢盛為勝氣，金行旺盛為復氣；土為木之所勝，而土之子金能克木，使木行亢盛得以平復，則為子復母仇。 39五行學說的基本內(nèi)容制化40含義：五行中的某一行對其

13、所勝一行的過度克制。原因：太過克者太過 如：木旺乘土不及被克者太弱 如：土虛木乘五行學說的基本內(nèi)容相乘41含義：五行中的某一行對其所不勝一行的反向克制，即反克，又稱“反侮”。原因：太過被克者太過 如：木旺侮金不及克者太弱 如：金虛木侮五行學說的基本內(nèi)容相侮42五行學說的基本內(nèi)容五行母子相及母病及子：五行中的某一行異常，累及其子行，導致母子兩行皆異常。 規(guī)律：母行虛弱，引起子行亦不足，導致母子兩行皆不足。 子病及母：五行中的某一行異常，累及其母行，導致母子兩行皆異常。 規(guī)律：子行亢盛，引起母行亦亢盛，結(jié)果是子母兩行皆 亢盛，一般稱為“子病犯母”。子行虛弱，上累母行，引起母行亦不足，終致子母俱不足

14、，一般稱為“子盜母氣”。43五行學說在中醫(yī)學中的應(yīng)用1、說明五臟的生理功能及其相互關(guān)系l說明五臟的生理特點l構(gòu)建天人一體的五臟關(guān)系 l說明五臟的相互關(guān)系44肝屬木：木曰曲直，枝葉條達，有升發(fā)之性 肝性條達，惡抑郁，有疏泄之功心屬火：火曰炎上，有溫熱之性 心居膈上，有溫煦之功脾屬土：土性敦厚，生化萬物 脾居中焦，化生氣血肺屬金：金性清肅，收斂肅殺 肺性清肅，以降為順腎屬水：水性滋潤，下行閉藏 腎有藏精，主水之功45相生： 肝藏血以濟心木生火 心之陽以溫脾火生土 脾散精以充肺土生金 肺肅降以助腎金生水 腎藏精以養(yǎng)肝水生木 以五行相生說明五臟間相資的聯(lián)系。46相克： 肝木條達以疏泄脾土之壅塞木克土

15、心之陽熱以制肺金肅降太過火克金 脾土運化以制約腎水之泛濫土克水 肺氣肅降以克制肝陽之上亢金克木 腎水上承以制約心火之亢烈水克火以五行相克說明五臟間相制的聯(lián)系。47相生關(guān)系傳變：母病及子疾病的傳變從母臟傳及子臟，如：腎病及肝。子病及母疾病的傳變從子臟傳及母臟，如：心病及肝。相克關(guān)系傳變：相乘相克太過而為病。如“木旺乘土”和“土虛木乘”相侮反向克制而為病。如“木火刑金”和“土虛水侮”482、指導疾病診斷面見青色，喜食酸味，為肝病面見青色，喜食酸味，為肝病面見赤色，口味苦，脈洪，為心病面見赤色，口味苦，脈洪，為心病 脾虛病人，而面見青色，是肝病犯脾脾虛病人，而面見青色，是肝病犯脾 心臟病人，而面見黑

16、色，是腎水凌心心臟病人，而面見黑色，是腎水凌心 主色勝客色，其病為逆主色勝客色，其病為逆五色五色 客色勝主色，其病為順客色勝主色，其病為順 得相生之脈為順得相生之脈為順色脈合參色脈合參 得相克之脈為逆得相克之脈為逆 確定五臟的確定五臟的 病變部位病變部位 推斷病情的推斷病情的輕重順逆輕重順逆 493、指導疾病治療指導臟腑用藥 藥物的色味按照五行歸屬來確定（還需結(jié)合藥物的四氣和作用方向等綜合分析）?？刂萍膊〉膫髯?掌握疾病發(fā)展傳變的生克乘侮規(guī)律，及早控制傳變，防患于未然。50 以相生規(guī)律確定 治則：虛則補其母，實則瀉其子 治法：滋水涵木，益火補土 培土生金，金水相生 以相克規(guī)律確定 治則：抑強，

17、扶弱 治法：抑木扶土，培土制水 佐金平木，瀉南補北4、確定治則和治法51指導針灸取穴：根據(jù)不同的病情以五行的生克規(guī)律進行選穴治療。指導情志疾病的治療：臨床上運用不同情志變化的相互抑制關(guān)系來達到治療的目的。 52中醫(yī)基礎(chǔ)理論發(fā)病 發(fā)病是指疾病的發(fā)生過程，即機體處于病邪的損害和正氣抗損害之間的矛盾斗爭過程。發(fā)病的基本原理：l 正氣不足是發(fā)病的內(nèi)在因素l 邪氣是發(fā)病的重要條件l 邪正相搏的勝負決定發(fā)病與不發(fā)病53正氣：是一身之氣相對邪氣時的稱謂，是指人體內(nèi)具有抗病、祛邪、調(diào)節(jié)、修復等作用的一類細微物質(zhì)。正氣（陰氣和陽氣）充盛精血津液的化生和氣體的正常交換抵御外邪入侵 、 祛邪外出 、修復調(diào)節(jié)能力、維

18、持臟腑經(jīng)絡(luò)功能的協(xié)調(diào)正氣存內(nèi)，邪不可干54邪氣：泛指各種致病因素。邪氣的侵害作用：l 導致生理機能失常陰陽失調(diào)，精氣血津液的代謝及功能障礙，以及臟腑經(jīng)絡(luò)的功能失調(diào)等。 l 造成臟腑經(jīng)絡(luò)的形質(zhì)損害損傷皮肉筋骨臟腑，虧耗精氣血津液。 l 改變體質(zhì)類型改變個體體質(zhì)特征，影響其對疾病的易罹傾向。55決定發(fā)病與否決定證候類型正勝邪卻則不發(fā)病。 邪勝正負則發(fā)病。 正盛邪實，多成實證；正虛邪衰，多成虛證；正虛邪盛，多虛實夾雜邪正相搏 56致病因素與保健l 環(huán)境與發(fā)?。ㄗ匀画h(huán)境、生活工作環(huán)境、社會環(huán)境）l 體質(zhì)與發(fā)?。Q定發(fā)病與否和疾病類型）l 精神狀態(tài)與發(fā)?。ㄆ咔橹虏。?7中醫(yī)理論體系的主要特點l 整體觀念

19、： 人體是一個有機的整體，與自然環(huán)境和社會環(huán)境有密切聯(lián)系。l 辯證論治：病：疾病，有特定病因、發(fā)病形式、病機、發(fā)展規(guī)律的一種完整過程。癥：癥狀，疾病的具體臨床表現(xiàn)。證：證候，疾病發(fā)展過程中，某一階段的病理概括。包括疾病的部位、原因、性質(zhì)、邪正關(guān)系。58?。盒乇裕ü谛牟。┳C： 癥： 寒凝心脈：天氣驟冷驟熱遇風寒而發(fā)病，心痛如絞，心痛 徹背，常兼形寒痰濁痹阻：心胸悶痛如窒，過食肥膩或陰雨天加重，形胖體重，痰多氣短心血瘀阻：胸痛如刺，痛有定處，或痛引左側(cè)肩背或左臂內(nèi)側(cè)，日久不愈，舌質(zhì)暗紅有紫斑溫經(jīng)散寒，活血通痹，用當歸四逆湯?；钛?，通脈止痛,用血府逐瘀湯。通陽泄?jié)?，豁痰開結(jié)，用瓜蔞薤白半夏湯加味

20、。59中藥基礎(chǔ)理論四性6061如何選擇中成藥治感冒？風寒感冒：癥狀：惡寒重、發(fā)熱輕、無汗、鼻塞流清涕、痰稀白、口不渴或渴喜熱飲、苔薄白成藥：正柴胡飲、感冒軟膠囊、通宣理肺丸風熱感冒：癥狀：發(fā)熱重、微惡風、有汗、痰粘或黃、鼻塞黃涕、渴喜冷飲、舌尖邊紅、苔薄白微黃成藥：銀翹解毒片、桑菊感冒片、板藍根、雙黃連暑濕感冒：癥狀：夏季、少汗、肢體酸重疼痛、痰粘、鼻塞、嘔吐成藥：祛暑丸、藿香正氣液、柴連口服液、四正丸62如何區(qū)分食物的涼性熱性？為醫(yī)者當洞察病源知其所犯以食治之食療不愈然后用藥 扁鵲溫熱性： 香辛料（辣椒胡椒蔥姜韭蒜等）酒醋羊肉狗肉雞肉牛肉火腿蝦鱔魚海參龍眼荔枝桃杏櫻桃胡蘿卜紅棗糯米紅糖寒涼性

21、：鴨肉蟹海帶西瓜香蕉梨枇杷甘蔗奇異果番茄竹筍冬瓜黃瓜絲瓜苦瓜豆腐茄子蓮藕荸薺薏仁白蘿卜蜂蜜茶葉綠豆白菜醬油白糖、豆?jié){平性：豬肉鵝肉牛奶鯉魚蘋果葡萄鳳梨米玉米甘薯花生蠶豆芝麻黑豆豌豆 63中藥基礎(chǔ)理論五味6465甘味能補益，能和中，能緩急，多用于治療虛證、調(diào)和藥性和緩和拘急疼痛證，如補氣藥（黨參、白術(shù)、黃清）、補血藥（當歸、何首烏、熟地）、補陰藥（麥冬，沙參）、補陽藥（杜仲、肉蓯蓉）補益人體陰陽氣血不足，改善或消除各種虛弱證候。及飴糖、甘草等緩和拘急疼痛、調(diào)和藥性。均含有“甘味”淡味有滲濕，利尿作用，治療水腫、小便不利，如茯苓、豬苓、薏苡仁、通草66酸、澀味能收斂、固澀，多用于治療各種滑脫病癥（

22、自汗、盜汗、久咳、久痢、脫肛、遺尿、崩、漏）。如五味子（斂肺滋腎、生津斂汗，澀精止瀉），山茱萸（滋補肝腎，澀精斂汗）含有“酸味”，“金櫻子”（酸、澀）能固精縮尿，澀腸止瀉。酸性藥能生津，酸甘化陰；澀藥則無。67苦味有泄的作用：通泄大黃，適用于熱結(jié)便秘；降泄杏仁，適用肺氣上逆的咳、喘；清泄梔子，適用于熱盛心煩。有燥的作用：多用于濕證，可根據(jù)寒濕或濕熱的不同，選用苦味藥，如寒濕用厚仆；濕熱用黃連。有堅陰作用（瀉火存陰）：如黃柏、知母（苦）清相火治痿證。68咸味有軟堅、散結(jié)、瀉下的作用，多用于治療瘰疬、癭瘤、痰核、痞塊、熱結(jié)便秘，如海藻、昆布消瘰疬；牡蠣治痰核、芒硝瀉下通便。69中藥基礎(chǔ)理論升降浮沉

23、 升和降，浮與沉是指藥物作用的趨向相對而言的。（升是上升，降是降下；浮主表，發(fā)散上行；沉主里，瀉利下行。）故升浮藥上行而向外，具有升陽發(fā)表、祛風、散寒、涌吐、開竅等功效。沉降藥物下行而向內(nèi)，具有瀉下、清熱、利水滲濕、重鎮(zhèn)安神、潛陽熄風、消導積滯、降逆、收斂及止咳平喘等功效。大抵氣屬溫熱、味屬辛甘的陽性藥物多有升浮作用，凡氣屬寒涼，味屬酸咸苦的陰性藥物多有沉降作用。70中藥基礎(chǔ)理論歸經(jīng) 歸經(jīng)指藥物對人體特定臟腑、經(jīng)絡(luò)的選擇性作用。主要指導思想是以其功效為依據(jù)，凡能治療某臟腑、某經(jīng)的藥就歸某經(jīng)。l單純歸經(jīng)，如肺之主病證是：咳嗽、喘。凡能止咳、平喘之藥如杏仁，蘇子歸肺經(jīng)。心之主病證是：心悸，失眠，凡

24、能定悸安神之藥如朱砂、茯神歸心經(jīng)。l復雜歸經(jīng)，如能清肺熱，又能清胃火，石膏治咳嗽或口大渴，歸肺、胃二經(jīng)。涉及功效多的藥入經(jīng)入臟腑的藥亦多。71中藥基礎(chǔ)理論炮制 炮制是中醫(yī)臨床用藥特點。 “凡制藥貴在適中,不及則功效難求,太過則氣味反失。”炮制對藥性的影響很大：l炮制對四氣五味的影響l炮制對升降浮沉的影響l炮制對歸經(jīng)的影響l炮制對毒性的影響72方劑基礎(chǔ)理論配伍配伍：根據(jù)病情的需要和藥物性能，有選擇地將二味或二味以上的藥物配合在一起使用。形式：l 同類相須：指性能功效相類似的藥物配合運用l 異類相使：指主要功效雖異但作用環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)的藥物配合應(yīng)用l 相反相成：指性能相反的藥物在寒熱溫涼、升降沉浮、開闔

25、補瀉等不同意義上的配伍73十九畏硫黃原是火中精,樸硝一見便相爭水銀莫與砒霜見,狼毒最怕密陀僧巴豆性烈最為上,偏與牽牛不順情丁香莫與郁金見,牙硝難合京三棱川烏草烏不順犀,人參最怕五靈脂官桂善能調(diào)冷氣,若逢石脂便相欺大凡修合看順逆,炮烘炙浸莫相依74方劑基礎(chǔ)理論組方原則：依法選藥，主從有序，輔反相成，方證相和結(jié)構(gòu)：l 君藥：針對主病或主證起主要治療作用的藥物，必不可少l 臣藥：輔助君藥加強治療作用的藥物；或針對兼病或兼證起主要治療作用的藥物。l 佐藥：包括佐助藥、佐制藥和反佐藥l 使藥：包括引經(jīng)藥和調(diào)和藥75例：君藥麻黃，辛溫，發(fā)汗解表，宣肺平喘。臣藥桂枝，辛甘溫，透營達衛(wèi)，解肌發(fā)汗，助麻黃發(fā)汗解

26、表，兼溫經(jīng)止痛。佐藥杏仁，苦溫，降瀉肺氣，助麻黃平喘。使藥炙甘草，甘溫，調(diào)和諸藥。麻黃湯76中醫(yī)是不是科學？ 近代科學興起于文藝復興之后，歷史僅有三百余年。它是在保持相對開放和交流的新的社會條件下,以古希臘理性思維方式和科學成就為主干,在廣泛吸收埃及、巴比倫、猶太、波斯、伊斯蘭、印度、中國等古代文明的科學成果的同時,先在歐洲科學共同體、后在全球科學共同體內(nèi)發(fā)展起來的,是人類共同的精神創(chuàng)造?？茖W還處在幼年時期。77l中醫(yī)能治好病，所以中醫(yī)是科學l中醫(yī)和西醫(yī)是兩種不同的醫(yī)學范式l系統(tǒng)醫(yī)學是中醫(yī)的科學基礎(chǔ) l中醫(yī)是中國傳統(tǒng)文化的瑰寶78中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Agricultural Pr

27、actice，GAP）中藥現(xiàn)代化和國際化中藥標準化中藥材標準化中藥材生產(chǎn)規(guī)范化79影響藥材產(chǎn)量和質(zhì)量的因素：l 藥用動植物的不同種質(zhì)l 不同生態(tài)環(huán)境l 不同栽培和養(yǎng)殖技術(shù)l 采收、加工方法80我國中藥材生產(chǎn)存在的問題：l 種質(zhì)不清l 種植、加工技術(shù)不規(guī)范l 農(nóng)藥殘留量和重金屬含量嚴重超標l 野生資源破壞嚴重81GAP主要內(nèi)容：l 產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境l 種質(zhì)和繁殖材料l 藥用植物栽培l(xiāng) 藥用動物養(yǎng)殖l 采收與初加工l 包裝、運輸與儲藏l 質(zhì)量管理l 人員和設(shè)備l 文件管理82中藥相關(guān)重要概念l 單體：即化合物,指具有一定分子量、分子式、理化常數(shù)和確定的化學結(jié)構(gòu)式的化學物質(zhì) 。l 有效成分:具有生物活性

28、且能起到防治疾病作用的化學成分。 l 無效成分：沒有生物活性和防病治病作用的化學成分。 l 有效部位：在中藥化學中，常將含有一種主要有效成分或一組結(jié)構(gòu)相近的有效成分l 有效部位群：含有兩類或兩類以上有效部位的中藥提取或分離部分。83中藥新藥臨床前藥效學研究試驗設(shè)計：l 以西醫(yī)病名為主治的新藥：根據(jù)主治，參考功能選擇相應(yīng)的試驗方法，這適合大多數(shù)中藥。l 以中醫(yī)證名為主治的新藥：應(yīng)根據(jù)該病癥的現(xiàn)代認識設(shè)計關(guān)鍵主要的試驗，參照新藥的主要功能和病證的臨床癥狀，設(shè)計藥理試驗方案。l 缺乏適當動物模型的新藥：應(yīng)根據(jù)疾病因、病理變化、臨床癥狀及及新藥的主要功能等，設(shè)計藥理試驗方案，用間接的藥效提示新藥的作用

29、。84動物模型：l 模擬中醫(yī)傳統(tǒng)病因建立的動物模型，如大鼠用持續(xù)低溫受凍的方法建立的“寒凝血瘀”證動物模型。 l 采用西醫(yī)病因建立的動物模型，如STZ建立的消渴證動物模型l 依據(jù)中西醫(yī)結(jié)合病因?qū)W說建立的動物模型，如失血性血虛證動物模型85給藥：l 給藥途徑：多為口服或十二指腸等給藥l 給藥容量受到限制l 給藥方式有預(yù)防性給藥和治療性給藥86血清藥理學（體外)l 將受試物經(jīng)品給予動物后，取其血清作為藥物源加入離體反應(yīng)系統(tǒng)中研究其藥理作用l 常選擇大鼠、家兔等作為含藥血清的供體l 采血時間應(yīng)在服藥后血藥濃度的高峰期，且每次試驗采血時間應(yīng)一致l 設(shè)置空白血清對照8788中藥的毒副作用l 中藥成分復雜

30、，易導致過敏l 中藥作用常顯示出晝夜節(jié)律l 中藥毒副作用與炮制關(guān)系密切l(wèi) 中藥毒副作用與劑量有關(guān)l 服用方式不當l 選擇中藥不當89中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ) 中藥（復方）的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是服用復方后在體內(nèi)(血、尿、膽汁、腸道內(nèi)容物等) 檢測到的,對某一病癥有效的成分。它來源于復方本身所含成分以及藥物與機體作用所產(chǎn)生的新成分,它既不是復方全成分機械的綜合,也不是體內(nèi)檢測到的某個成分所能完全代表的。研究方法：l 藥物組成成分的研究;l 對體內(nèi)成分的測定;l 對檢測到的成分做相關(guān)病癥的藥效研究。90傳統(tǒng)研究方法：分步提取，藥效追蹤有效物質(zhì)必須以血液為介質(zhì)輸送到靶點，從而產(chǎn)生作用血清藥物化學： 以中藥口服給藥

31、后血清為樣品，按傳統(tǒng)藥物化學相同的研究方法，多種現(xiàn)代技術(shù)綜合應(yīng)用，從血清中分離、鑒定移行成分，研究血清中移行成分與傳統(tǒng)療效的相關(guān)性，闡明體內(nèi)直接作用物質(zhì)代謝及體內(nèi)動態(tài)。91給藥樣品成分分析給藥樣品成分分析及品質(zhì)評價及品質(zhì)評價實驗動物的選擇實驗動物的選擇確定給藥方案確定給藥方案采血時間及采血方采血時間及采血方式的確定式的確定含藥血清樣品含藥血清樣品的制備的制備血清樣品的分析血清樣品的分析血中移行成分血中移行成分的制備的制備血中移行成分與中藥血中移行成分與中藥傳統(tǒng)療效相關(guān)性研究傳統(tǒng)療效相關(guān)性研究中藥血清藥物化學實驗中藥血清藥物化學實驗方法的標準化操作規(guī)程方法的標準化操作規(guī)程(SOP)92中藥血清藥

32、物化學的研究意義l 質(zhì)量標準化研究l 復方配伍機理的闡明l 中藥給藥方案的科學化93中藥新藥劑型研究滴丸劑 滴丸劑是固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑。94 冷凝液：l 水溶性冷凝液：水及不同濃度乙醇，適用于非水溶性基質(zhì)滴丸；l 非水溶性冷凝液：液狀石蠟、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物等，適用于水溶性基質(zhì)滴丸。常用基質(zhì)：l 水溶性基質(zhì)：聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆等；l 非水溶性基質(zhì)：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、十八醇等。95滴丸劑的制備方法基質(zhì)基質(zhì)藥

33、物藥物均勻分散均勻分散滴制滴制冷卻冷卻洗丸洗丸干燥干燥選丸選丸質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查包裝包裝滴丸滴丸96滴丸機示意圖97滴丸的質(zhì)量檢查l外觀：要求大小均勻，色澤一致，無黏連現(xiàn)象，表面無黏附的冷凝液。l重量差異 l溶散時限98 1.蕓香油滴丸 處方 蕓香油 200ml 硬脂酸鈉 21g 蟲蠟 8.4g 純化水 8.4ml2聯(lián)苯雙酯滴丸處方 聯(lián)苯雙酯 1.5g 3.75g 聚乙二醇 6000 13.35g 33.375g 聚山梨酯 80 0.15g 0.375g 共制 1000粒 1000?！緦嵗治觥?滴丸制備分析99中藥新藥質(zhì)量控制指紋圖譜 中藥色譜指紋圖譜是一種綜合的、可量化的色譜鑒定手段，借以鑒別真?zhèn)?、評價原料藥材、半成品和成品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性。 基本特性：整體性 & 模糊性 100分類：l 按應(yīng)用對象分，包括中藥材指紋圖譜、中藥飲片指紋圖譜、中間產(chǎn)物指紋圖譜和中藥制劑指紋圖譜l 按測定手段分，包括中藥化學指紋圖譜（如高效液相色譜指紋圖譜）、和中藥生物指紋圖譜（如中藥蛋白組學指紋圖譜） 目前普遍意義上的中藥指紋圖譜指的就是中藥色譜指紋圖譜，如GC、TLC、HPLC、HPCE及聯(lián)用的指紋圖譜。