第二十章 肝膽生物化學(xué)

1、第第十六十六章章肝膽生物化學(xué)肝膽生物化學(xué)溫州醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室溫州醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室李春洋李春洋 肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng)；肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng)； 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道；肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道； 肝具有豐富的肝血竇；肝具有豐富的肝血竇； 肝細(xì)胞含有豐富的肝細(xì)胞含有豐富的 細(xì)胞器和豐富的細(xì)胞器和豐富的 酶體系。酶體系。第一節(jié)第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用 肝細(xì)胞主要通過調(diào)節(jié)糖原合成與分解、糖異生途徑肝細(xì)胞主要通過調(diào)節(jié)糖原合成與分解、糖異生途徑維持血糖維持血糖的相對恒定的相對恒定； 進(jìn)食后，肝細(xì)胞攝取葡萄糖并將其進(jìn)食后，肝細(xì)胞攝取葡

2、萄糖并將其合成糖原或脂肪合成糖原或脂肪貯存起來；貯存起來；在空腹時(shí)，在空腹時(shí)，肝糖原即迅速分解肝糖原即迅速分解生成葡萄糖以補(bǔ)充血糖；長期生成葡萄糖以補(bǔ)充血糖；長期饑餓時(shí)，肝通過饑餓時(shí)，肝通過糖異生作用糖異生作用合成葡萄糖以維持血糖相對恒定；合成葡萄糖以維持血糖相對恒定；肝細(xì)胞可將半乳糖、果糖等轉(zhuǎn)化為葡萄糖。肝細(xì)胞可將半乳糖、果糖等轉(zhuǎn)化為葡萄糖。 肝細(xì)胞肝細(xì)胞磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑也很活躍，還可通過也很活躍，還可通過糖醛酸途徑糖醛酸途徑生成生成UDP-UDP-葡葡萄萄糖醛酸，參與肝生物轉(zhuǎn)化作用。糖醛酸，參與肝生物轉(zhuǎn)化作用。 肝在脂類的消化、吸收、分解、合成及運(yùn)輸?shù)却x過程中均肝在脂類的消化、吸

3、收、分解、合成及運(yùn)輸?shù)却x過程中均起重要的作用。起重要的作用。 肝能合成膽汁，肝能合成膽汁，促進(jìn)脂類的消化和吸收促進(jìn)脂類的消化和吸收肝是肝是脂肪脂肪（酮體）（酮體）代謝代謝的主要場所的主要場所 肝是肝是磷脂、膽固醇及血漿脂蛋白代謝磷脂、膽固醇及血漿脂蛋白代謝的主要器官的主要器官三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用 肝細(xì)胞的一個(gè)重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；肝細(xì)胞的一個(gè)重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)； 肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（除肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（除白白蛋白外）的重要器官；蛋白外）的重要器官； 肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨

4、基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所；場所； 肝細(xì)胞是機(jī)體合成尿素的主要器官，能夠解氨毒；肝細(xì)胞是機(jī)體合成尿素的主要器官，能夠解氨毒； 肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官。肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官。四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用 肝分泌膽汁酸，可促進(jìn)脂溶性維生素肝分泌膽汁酸，可促進(jìn)脂溶性維生素A A、D D、E E和和K K的的吸收吸收。 肝是體內(nèi)含維生素較多的器官（肝是體內(nèi)含維生素較多的器官（儲存儲存）。）。 肝還可以合成維生素肝還可以合成維生素D D結(jié)合球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白，通結(jié)合球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白，通過血液循環(huán)運(yùn)輸維生素過血液循環(huán)運(yùn)輸維生素D D與維生素與維生素A

5、A。 肝還參與多種維生素的肝還參與多種維生素的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化，如將胡蘿卜轉(zhuǎn)化為維生素，如將胡蘿卜轉(zhuǎn)化為維生素A A、維生素維生素PPPP轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶和輔酶等。轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶和輔酶等。 維生素維生素K K還是肝參與合成凝血因子不可缺少的物質(zhì)。還是肝參與合成凝血因子不可缺少的物質(zhì)。 五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用多種激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要在肝被代謝轉(zhuǎn)化，從多種激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要在肝被代謝轉(zhuǎn)化，從而降低或失去其活性，此過程稱而降低或失去其活性，此過程稱激素的滅活激素的滅活。 肝細(xì)胞表面具有某些水溶性激素（如胰島素、去甲腎上腺肝細(xì)胞表面具有某些水溶性激素（如胰島素、去甲腎上腺素）

6、的受體，可以特異地結(jié)合激素，通過內(nèi)吞作用，將激素）的受體，可以特異地結(jié)合激素，通過內(nèi)吞作用，將激素吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。素吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。 一些類固醇激素可通過擴(kuò)散作用進(jìn)入肝細(xì)胞，與肝內(nèi)的葡一些類固醇激素可通過擴(kuò)散作用進(jìn)入肝細(xì)胞，與肝內(nèi)的葡萄糖醛酸或活性硫酸等結(jié)合，失去其活性。萄糖醛酸或活性硫酸等結(jié)合，失去其活性。 第二節(jié)第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用機(jī)體將一些非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行各種代謝轉(zhuǎn)變，使其極性增強(qiáng)，機(jī)體將一些非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行各種代謝轉(zhuǎn)變，使其極性增強(qiáng)，水溶性增高，易于隨膽汁或尿液排出體外，這種體內(nèi)轉(zhuǎn)化過水溶性增高，易于隨膽汁或尿液排出體外，這種體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程稱為程稱為生物轉(zhuǎn)化

7、作用生物轉(zhuǎn)化作用。非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)是一類既不能作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不能是一類既不能作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不能氧化供能的物質(zhì)。氧化供能的物質(zhì)。非營養(yǎng)性物質(zhì)非營養(yǎng)性物質(zhì)內(nèi)源性：氨、胺類、膽紅素、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等內(nèi)源性：氨、胺類、膽紅素、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等外源性：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物和從腸道外源性：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物和從腸道吸收的腐敗產(chǎn)物等吸收的腐敗產(chǎn)物等 肝的生物轉(zhuǎn)化包括氧化、還原、水解和結(jié)合四種類型肝的生物轉(zhuǎn)化包括氧化、還原、水解和結(jié)合四種類型的反應(yīng)。的反應(yīng)。 氧化、還原、水解反應(yīng)屬于氧化、還原、水解反應(yīng)屬于第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)，有些物質(zhì)經(jīng)，有些物質(zhì)經(jīng)過

8、第一相反應(yīng)后水溶性和極性改變不明顯，還需進(jìn)一過第一相反應(yīng)后水溶性和極性改變不明顯，還需進(jìn)一步與葡萄糖醛酸、硫酸等物質(zhì)結(jié)合才能排出體外，這步與葡萄糖醛酸、硫酸等物質(zhì)結(jié)合才能排出體外，這些結(jié)合反應(yīng)屬于些結(jié)合反應(yīng)屬于第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)。1 1加單氧酶系加單氧酶系 加單氧酶加單氧酶（又稱（又稱羥化酶羥化酶或或混合功能氧化酶混合功能氧化酶）存在于肝細(xì)）存在于肝細(xì)胞的微粒體中，催化多種化合物（如藥物、毒物和類固胞的微粒體中，催化多種化合物（如藥物、毒物和類固醇激素等）的芳香族環(huán)上和側(cè)鏈烴基羥化以及脂肪族烴醇激素等）的芳香族環(huán)上和側(cè)鏈烴基羥化以及脂肪族烴鏈的羥化。鏈的羥化。 加單氧酶系可被誘導(dǎo)，長期服用苯

9、巴比妥類藥物的人，加單氧酶系可被誘導(dǎo)，長期服用苯巴比妥類藥物的人，其對異戊巴比妥、氨基比林等多種藥物的氧化及耐受能其對異戊巴比妥、氨基比林等多種藥物的氧化及耐受能力。力。P 450 A HP 450 A HFeFe2+2+O+O2 2NADPNADP+ +NADPH+HNADPH+H+ +FADHFADH2 2FADFAD2Fe2Fe2 2S S2 22Fe2Fe2 2S S2 22+2+e e2Fe2Fe2 2S S2 23+3+2H2H+ +H H2 2O OP 450 A HP 450 A HFeFe2+2+P 450 A HP 450 A HFeFe3+3+P 450 A HP 450

10、 A HP 450P 450FeFe3+3+e eA HA HO O2 2A OHA OHNADPH-CytP-450NADPH-CytP-450還原酶還原酶FeFe2+2+-O-O2 2- -RH + NADPH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2R OH + NADPR OH + NADP+ + + H + H2 2O O加單氧酶系加單氧酶系cytP450cytP450 單胺氧化酶（單胺氧化酶（MAOMAO）存在于肝細(xì)胞的線粒體中，是一種黃）存在于肝細(xì)胞的線粒體中，是一種黃素蛋白，蛋白質(zhì)腐敗作用產(chǎn)生的胺類物質(zhì)如組胺、酪胺、素蛋白，蛋白質(zhì)腐敗作用產(chǎn)生的胺類物質(zhì)如組

11、胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等，以及一些擬腎上腺素能藥物如色胺、尸胺、腐胺等，以及一些擬腎上腺素能藥物如5-5-羥羥色胺、兒茶酚胺類等均可在單胺氧化酶作用下氧化脫氨基色胺、兒茶酚胺類等均可在單胺氧化酶作用下氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類，使其喪失活性。生成相應(yīng)的醛類，使其喪失活性。RCHRCH2 2NHNH2 2 + O + O2 2 + H + H2 2O ORCHO + NHRCHO + NH3 3 + H + H2 2O O2 2單胺氧化酶單胺氧化酶 脫氫酶存在于肝細(xì)胞胞漿及線粒體中，以脫氫酶存在于肝細(xì)胞胞漿及線粒體中，以NADNAD+ +為輔酶，包為輔酶，包括醇脫氫酶（括醇脫氫酶（ADHADH

12、）和醛脫氫酶（）和醛脫氫酶（ALDHALDH），分別催化醇類），分別催化醇類和醛類氧化生成酸。和醛類氧化生成酸。RCHRCH2 2OH + NADOH + NAD+ +RCHO + NADH + HRCHO + NADH + H+ +醇脫氫酶醇脫氫酶RCHO + NADRCHO + NAD+ + + H + H2 2O ORCOOH + NADH + HRCOOH + NADH + H+ +醛脫氫酶醛脫氫酶 肝細(xì)胞微粒體中含有還原酶系，主要有肝細(xì)胞微粒體中含有還原酶系，主要有硝基還原酶硝基還原酶和和偶氮偶氮還原酶還原酶兩大類，此酶以兩大類，此酶以NADHNADH為供氫體，分別催化硝基化合為供氫

13、體，分別催化硝基化合物和偶氮化合物還原，最終生成胺。物和偶氮化合物還原，最終生成胺。 硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯羥氨基苯羥氨基苯苯胺苯胺2H2HH H2 2O O2H2H2H2HH H2 2O O偶氮苯偶氮苯偶氮苯偶氮苯還原產(chǎn)物還原產(chǎn)物2H2H2H2H2 2苯胺苯胺 肝細(xì)胞的胞漿和微粒體中含有多種水解酶類，主要包括肝細(xì)胞的胞漿和微粒體中含有多種水解酶類，主要包括脂脂酶酶、酰胺酶酰胺酶和和糖苷酶糖苷酶三種，分別水解酯鍵、酰胺鍵、糖苷三種，分別水解酯鍵、酰胺鍵、糖苷鍵。鍵。 普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺 + H+ H2 2O O酰胺酶酰胺酶對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 + + 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇乙

14、酰水楊酸乙酰水楊酸 + H+ H2 2O O水楊酸水楊酸 + + 乙酸乙酸水解水解 結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最重要的生物轉(zhuǎn)化方式。 凡是含有羥基、巰基、羧基或氨基等功能基團(tuán)的非營養(yǎng)物凡是含有羥基、巰基、羧基或氨基等功能基團(tuán)的非營養(yǎng)物質(zhì)均可與體內(nèi)一些極性較強(qiáng)的物質(zhì)或化學(xué)基團(tuán)結(jié)合，使它質(zhì)均可與體內(nèi)一些極性較強(qiáng)的物質(zhì)或化學(xué)基團(tuán)結(jié)合，使它們的極性、溶解度和生物學(xué)活性發(fā)生明顯變化。們的極性、溶解度和生物學(xué)活性發(fā)生明顯變化。 常見的結(jié)合物或基團(tuán)有葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基和甲基常見的結(jié)合物或基團(tuán)有葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基和甲基等，其中以等，其中以葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)最為普

15、遍。的結(jié)合反應(yīng)最為普遍。 肝細(xì)胞微粒體中的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，以肝細(xì)胞微粒體中的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，以UDPGAUDPGA為供體，為供體，催化含有醇、酚、胺及羧基等極性基團(tuán)的化合物與之結(jié)合，催化含有醇、酚、胺及羧基等極性基團(tuán)的化合物與之結(jié)合，生成相應(yīng)的生成相應(yīng)的葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷，使其毒性降低，極性增加。，使其毒性降低，極性增加。 膽紅素、類固醇激素等代謝產(chǎn)物均在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合、膽紅素、類固醇激素等代謝產(chǎn)物均在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合、進(jìn)而排出體外。進(jìn)而排出體外。OGAOGACOOGACOOGACOOHCOOHOHOH+ UDPGA+ UDPGA+ UDPGA+ UDPGA+ UDP+ U

16、DP+ UDP+ UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPSPAPS）為活性硫酸供體，）為活性硫酸供體，在硫酸轉(zhuǎn)移酶的催化下，將硫酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚和芳香在硫酸轉(zhuǎn)移酶的催化下，將硫酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚和芳香胺類化合物的分子上，生成硫酸酯胺類化合物的分子上，生成硫酸酯（如：（如：雌酮雌酮的滅活）的滅活）。 O O+ PAPS+ PAPS硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶HOHO3 3SOSOO O+ PAP+ PAP 肝細(xì)胞胞液中含有乙?；D(zhuǎn)移酶，催化各種芳香胺化合物（如肝細(xì)胞胞液中含有乙?；D(zhuǎn)移酶，催化各種芳香胺化

17、合物（如苯胺、磺胺、苯胺、磺胺、異煙肼異煙肼等）的氨基與乙?；Y(jié)合，形成乙酰基化等）的氨基與乙?；Y(jié)合，形成乙酰基化合物。乙酰輔酶合物。乙酰輔酶A A是乙酰基的直接供體。是乙?；闹苯庸w。 OCNHNHOCNHNH2 2N N+ CH+ CH3 3CO-SCoACO-SCoA乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶OCNHNHCOCHOCNHNHCOCH3 3N N+ HSCoA+ HSCoA 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶分布在肝細(xì)胞漿中，可催化谷胱甘肽與轉(zhuǎn)移酶分布在肝細(xì)胞漿中，可催化谷胱甘肽與環(huán)氧化合物和鹵代化合物結(jié)合，生成谷胱甘肽結(jié)合物，然環(huán)氧化合物和鹵代化合物結(jié)合，生成谷胱甘肽結(jié)合物，然后隨膽汁排出

18、體外后隨膽汁排出體外（如：（如：環(huán)氧萘環(huán)氧萘的結(jié)合反應(yīng)）的結(jié)合反應(yīng)）。 SCHSCH2 2 CHCOOHCHCOOHH HOHOHH HNHCOCHNHCOCH3 3SCHSCH2 2 CHCOOHCHCOOHNHCOCHNHCOCH3 3脫水脫水+ GSH+ GSH谷胱甘肽谷胱甘肽S S環(huán)氧化物轉(zhuǎn)換酶環(huán)氧化物轉(zhuǎn)換酶SGSGH HOHOHH HO OH HH H 某些藥物、毒物的羧基在?；o酶某些藥物、毒物的羧基在?；o酶A A連接酶的催化下與輔酶連接酶的催化下與輔酶A A結(jié)合，形成?；o酶結(jié)合，形成?；o酶A A，然后再與甘氨酸結(jié)合，生成相應(yīng)的，然后再與甘氨酸結(jié)合，生成相應(yīng)的結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物

19、（如：（如：苯甲酸苯甲酸生成苯甲酸生成苯甲酸CoACoA，再與甘氨酸結(jié)合生，再與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸排出體外）成馬尿酸排出體外）。 COOHCOOH + CoASH + ATP+ CoASH + ATPCOCOSCoASCoA+ ADP + Pi+ ADP + Pi?；；鵆oACoA連接酶連接酶CONHCHCONHCH2 2COOHCOOHCOCOSCoASCoA酰基轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶+ H+ H2 2N-CHN-CH2 2COOHCOOH+ CoASH+ CoASH 此反應(yīng)由甲基移換酶催化，該酶存在于肝細(xì)胞胞漿和微粒體此反應(yīng)由甲基移換酶催化，該酶存在于肝細(xì)胞胞漿和微粒體中，可使某些胺類生物活

20、性物質(zhì)中，可使某些胺類生物活性物質(zhì)（如（如尼克酰胺尼克酰胺等）等）或藥物甲或藥物甲基化而滅活，基化而滅活，SAMSAM是甲基的直接供體是甲基的直接供體。 CONHCONH2 2N N+ SAM+ SAM甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶CONHCONH2 2N N+ +CHCH3 3+ S-+ S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸 生物轉(zhuǎn)化的生理意義在于機(jī)體對非營養(yǎng)物質(zhì)具有生物轉(zhuǎn)化的生理意義在于機(jī)體對非營養(yǎng)物質(zhì)具有改造改造能力。能力。 通過生物轉(zhuǎn)化作用的一系列反應(yīng)可增強(qiáng)這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水通過生物轉(zhuǎn)化作用的一系列反應(yīng)可增強(qiáng)這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中提出。溶性和極性，從而易于從膽汁或尿

21、液中提出。 通過生物轉(zhuǎn)化作用使非營養(yǎng)物質(zhì)生物學(xué)活性降低或喪失（通過生物轉(zhuǎn)化作用使非營養(yǎng)物質(zhì)生物學(xué)活性降低或喪失（滅滅活活），或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（），或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒解毒）。）。注意：不能將地肝的生物轉(zhuǎn)化作用簡單地稱為注意：不能將地肝的生物轉(zhuǎn)化作用簡單地稱為“解毒作用解毒作用”，其具，其具有解毒與致毒的雙重性特點(diǎn)。有解毒與致毒的雙重性特點(diǎn)。 年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響化產(chǎn)生明顯影響 多種藥物對生物轉(zhuǎn)化作用互相影響多種藥物對生物轉(zhuǎn)化作用互相影響第第三三節(jié)節(jié)膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸 膽色素

22、膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝時(shí)所產(chǎn)生的各種產(chǎn)是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝時(shí)所產(chǎn)生的各種產(chǎn)物的總稱，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素。物的總稱，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素。 膽色素主要膽色素主要隨膽汁排泄隨膽汁排泄，其中膽紅素人體膽汁的主要色素，其中膽紅素人體膽汁的主要色素物質(zhì)，呈橙黃色。物質(zhì)，呈橙黃色。 膽色素代謝的主要器官是肝臟，以膽色素代謝的主要器官是肝臟，以膽紅素膽紅素代謝為中心。代謝為中心。 膽色素代謝異常，可導(dǎo)致高膽紅素血癥膽色素代謝異常，可導(dǎo)致高膽紅素血癥黃疸黃疸。（一）膽紅素的來源（一）膽紅素的來源 體內(nèi)含鐵卟啉的化合物包括血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素，體內(nèi)含鐵卟啉的

23、化合物包括血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素，過氧化氫酶和過氧化物酶等。過氧化氫酶和過氧化物酶等。 正常成人每天約產(chǎn)生正常成人每天約產(chǎn)生250250350mg350mg膽紅素，其中膽紅素，其中80%80%左右來自左右來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，其它部分來自含鐵卟啉化合衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，其它部分來自含鐵卟啉化合物的酶類，肌紅蛋白由于更新速度慢，所占比例很小。物的酶類，肌紅蛋白由于更新速度慢，所占比例很小。（二）膽紅素的生成過程（二）膽紅素的生成過程 衰老的紅細(xì)胞由于細(xì)胞膜的變化被肝、脾、骨髓網(wǎng)狀內(nèi)衰老的紅細(xì)胞由于細(xì)胞膜的變化被肝、脾、骨髓網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別并吞噬，釋放出血紅蛋白。皮系統(tǒng)識別

24、并吞噬，釋放出血紅蛋白。 膽綠素還原酶活性很強(qiáng)，膽綠素還原酶活性很強(qiáng)，故故血中一般無膽綠素堆積。血中一般無膽綠素堆積。血紅蛋白血紅蛋白血紅素血紅素珠蛋白珠蛋白膽綠素膽綠素氨基酸氨基酸NADPH+HNADPH+H+ +3 3O O2 2CO,NADPCO,NADP+ +H H2 2O,FeO,Fe2+2+膽紅素膽紅素膽膽綠綠素素還還原原酶酶微粒體血紅素微粒體血紅素加氧酶加氧酶 膽紅素是脂溶性物質(zhì)膽紅素是脂溶性物質(zhì), ,難溶于水，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中生成的難溶于水，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中生成的膽紅素透出細(xì)胞進(jìn)入血液后，主要與膽紅素透出細(xì)胞進(jìn)入血液后，主要與清蛋白清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸。結(jié)合而運(yùn)輸。有少量的膽紅素與有少

25、量的膽紅素與-球蛋白球蛋白結(jié)合成復(fù)合物。結(jié)合成復(fù)合物。 這些膽紅素因尚未進(jìn)入肝細(xì)胞，沒有經(jīng)過肝的生物轉(zhuǎn)化，這些膽紅素因尚未進(jìn)入肝細(xì)胞，沒有經(jīng)過肝的生物轉(zhuǎn)化，故稱為故稱為未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素（又稱游離膽紅素、間接膽紅素或血（又稱游離膽紅素、間接膽紅素或血膽紅素）。膽紅素）。 未結(jié)合膽紅素與清蛋白結(jié)合，分子量較大，不能經(jīng)腎隨尿未結(jié)合膽紅素與清蛋白結(jié)合，分子量較大，不能經(jīng)腎隨尿排出，故在尿液中無此膽紅素。排出，故在尿液中無此膽紅素。 血中血中膽紅素膽紅素- -清蛋白復(fù)合物清蛋白復(fù)合物隨血液循環(huán)運(yùn)至肝，在肝血竇隨血液循環(huán)運(yùn)至肝，在肝血竇中膽紅素與清蛋白分離自由雙向通透進(jìn)入肝細(xì)胞。中膽紅素與清蛋白分

26、離自由雙向通透進(jìn)入肝細(xì)胞。 膽紅素進(jìn)入肝細(xì)胞后與胞液中的膽紅素進(jìn)入肝細(xì)胞后與胞液中的Y Y、Z Z配體蛋白配體蛋白結(jié)合，每結(jié)合，每分子配體蛋白可結(jié)合一分子膽紅素分子配體蛋白可結(jié)合一分子膽紅素 。 在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸（或硫酸）結(jié)合的膽紅素被在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸（或硫酸）結(jié)合的膽紅素被稱稱為為結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素（又稱為肝膽紅素、直接膽紅素）（又稱為肝膽紅素、直接膽紅素） 。 未結(jié)合膽紅素因分子內(nèi)氫鍵的形成，不能與重氮試劑直接起未結(jié)合膽紅素因分子內(nèi)氫鍵的形成，不能與重氮試劑直接起反應(yīng)，必須加入乙醇或尿素破壞氫鍵后才能與重氮試劑生成反應(yīng)，必須加入乙醇或尿素破壞氫鍵后才能與重氮試劑生成紫色偶氮化

27、合物，故未結(jié)合膽紅素又稱紫色偶氮化合物，故未結(jié)合膽紅素又稱間接膽紅素間接膽紅素。 結(jié)合膽紅素加入重氮試劑后能立即發(fā)生偶氮反應(yīng)，呈現(xiàn)紫紅結(jié)合膽紅素加入重氮試劑后能立即發(fā)生偶氮反應(yīng)，呈現(xiàn)紫紅色，故結(jié)合膽紅素又稱色，故結(jié)合膽紅素又稱直接膽紅素直接膽紅素。 當(dāng)肝內(nèi)配體蛋白缺乏，或當(dāng)肝內(nèi)配體蛋白缺乏，或UDPGAUDPGA來源不足，或葡萄糖醛酸基來源不足，或葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺乏時(shí)，膽紅素被肝細(xì)胞攝取及進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)皆受影轉(zhuǎn)移酶缺乏時(shí)，膽紅素被肝細(xì)胞攝取及進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)皆受影響，血中未結(jié)合膽紅素升高，可導(dǎo)致響，血中未結(jié)合膽紅素升高，可導(dǎo)致黃疸黃疸。 膽紅素膽紅素 + UDPGA+ UDPGA單葡萄糖醛酸膽紅

28、素單葡萄糖醛酸膽紅素 + UDPGA+ UDPGA單葡萄糖醛酸膽紅素單葡萄糖醛酸膽紅素 + UDP+ UDP雙葡萄糖醛酸膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素 + UDP+ UDPUDP-UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDP-UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較清蛋白清蛋白- -膽紅素膽紅素（未結(jié)合膽紅素）（未結(jié)合膽紅素）清蛋白清蛋白膽紅素膽紅素配體蛋白配體蛋白膽紅素膽紅素- -配體蛋白配體蛋白雙葡萄糖醛酸膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素（結(jié)合膽紅素）（結(jié)合膽紅素）膽膽 汁汁2UDPGA2UDPGA配體蛋白配體蛋白+2UDP+2UDP攝取攝取結(jié)合

29、結(jié)合排泄排泄肝細(xì)胞肝細(xì)胞腸腸 腔腔血血 液液（肝血竇）（肝血竇） 結(jié)合膽紅素隨膽汁排入腸腔后，在回腸下段或結(jié)腸中，在結(jié)合膽紅素隨膽汁排入腸腔后，在回腸下段或結(jié)腸中，在腸菌酶的作用下，先脫去葡萄糖醛酸，再逐步還原生成多腸菌酶的作用下，先脫去葡萄糖醛酸，再逐步還原生成多種無色產(chǎn)物，包括：膽素原、糞膽素原和尿膽素原，總稱種無色產(chǎn)物，包括：膽素原、糞膽素原和尿膽素原，總稱為為膽素原膽素原。 大部分膽素原（大部分膽素原（808090%90%）隨糞便排出體外，經(jīng)空氣氧化為）隨糞便排出體外，經(jīng)空氣氧化為膽素膽素（包括中膽素、糞膽素和（包括中膽素、糞膽素和d-d-尿膽素）尿膽素），呈棕黃色，即，呈棕黃色，即糞

30、膽素，是糞便的主要色素。糞膽素，是糞便的主要色素。 腸道中形成的膽素原約有腸道中形成的膽素原約有101020%20%可被腸粘膜重吸收，經(jīng)門可被腸粘膜重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分（靜脈入肝，其中大部分（90%90%以上）以原形通過肝臟重新隨以上）以原形通過肝臟重新隨膽汁排入腸道，此過程稱為膽汁排入腸道，此過程稱為膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)。 小部分膽素原進(jìn)入體循環(huán)，通過腎小球?yàn)V過隨尿排出，稱小部分膽素原進(jìn)入體循環(huán)，通過腎小球?yàn)V過隨尿排出，稱為為尿膽素原尿膽素原，尿膽素原經(jīng)空氣氧化為尿膽素，是尿液的主，尿膽素原經(jīng)空氣氧化為尿膽素，是尿液的主要顏色。要顏色。 臨床上將尿膽素原、尿膽素、尿膽

31、紅素稱為臨床上將尿膽素原、尿膽素、尿膽紅素稱為尿三膽尿三膽，但正，但正常人尿中不會出現(xiàn)膽紅素，如出現(xiàn)則是黃疸。常人尿中不會出現(xiàn)膽紅素，如出現(xiàn)則是黃疸。 正常人血清膽紅素含量不超過正常人血清膽紅素含量不超過1mg/dl1mg/dl，其中未結(jié)合膽紅素，其中未結(jié)合膽紅素占占4/54/5，其余為結(jié)合膽紅素。，其余為結(jié)合膽紅素。 膽紅素是有毒的脂溶性物質(zhì)，易穿透細(xì)胞膜造成危害，對膽紅素是有毒的脂溶性物質(zhì)，易穿透細(xì)胞膜造成危害，對富含脂類的神經(jīng)細(xì)胞危害更大。富含脂類的神經(jīng)細(xì)胞危害更大。 正常人每天可生成正常人每天可生成200200250mg250mg膽紅素，但是由于肝對膽紅膽紅素，但是由于肝對膽紅素有強(qiáng)大

32、的處理能力，每小時(shí)能清除素有強(qiáng)大的處理能力，每小時(shí)能清除100mg100mg膽紅素，因此正膽紅素，因此正常情況下，血中膽紅素含量甚微。常情況下，血中膽紅素含量甚微。 體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝攝取、結(jié)合、排泄的過程發(fā)生體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝攝取、結(jié)合、排泄的過程發(fā)生障礙，均可引起血漿中膽紅素濃度升高，膽紅素?cái)U(kuò)散進(jìn)入障礙，均可引起血漿中膽紅素濃度升高，膽紅素?cái)U(kuò)散進(jìn)入組織，造成組織黃染，稱為組織，造成組織黃染，稱為黃疸黃疸。 當(dāng)血清膽紅素濃度在當(dāng)血清膽紅素濃度在1 12mg/dl2mg/dl之間，膽紅素濃度雖然高之間，膽紅素濃度雖然高于正常，但肉眼看不到鞏膜與皮膚黃染，稱于正常，但肉眼看不到鞏膜與

33、皮膚黃染，稱隱性黃疸隱性黃疸； 當(dāng)血清膽紅素濃度大于當(dāng)血清膽紅素濃度大于2mg/dl2mg/dl，肉眼可明顯觀察到組織黃，肉眼可明顯觀察到組織黃染，稱為染，稱為顯性黃疸顯性黃疸。 溶血性黃疸又稱溶血性黃疸又稱肝前性黃疸肝前性黃疸，是由于紅細(xì)胞大量破壞，在網(wǎng)狀，是由于紅細(xì)胞大量破壞，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)生成過量的膽紅素，超出了肝攝取、結(jié)合和排泄的內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)生成過量的膽紅素，超出了肝攝取、結(jié)合和排泄的能力。能力。 血中未結(jié)合膽紅素濃度顯著增高，結(jié)合膽紅素濃度變化不大，血中未結(jié)合膽紅素濃度顯著增高，結(jié)合膽紅素濃度變化不大，重氮試劑反應(yīng)間接陽性，尿中膽紅素陰性。重氮試劑反應(yīng)間接陽性，尿中膽紅素陰性。 肝對

34、膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄增多，腸道中膽素原增多，腸肝對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄增多，腸道中膽素原增多，腸肝循環(huán)增多，因此，尿膽素原也增多。肝循環(huán)增多，因此，尿膽素原也增多。 藥物或輸血不當(dāng)、惡性瘧疾、過敏等均可引起溶血性黃疸。藥物或輸血不當(dāng)、惡性瘧疾、過敏等均可引起溶血性黃疸。 各種原因引起的膽汁排泄障礙，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增各種原因引起的膽汁排泄障礙，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增高而破裂，導(dǎo)致結(jié)合膽紅素回流入血，這種黃疸稱為阻塞性黃高而破裂，導(dǎo)致結(jié)合膽紅素回流入血，這種黃疸稱為阻塞性黃疸，又稱疸，又稱肝后性黃疸肝后性黃疸。 臨床檢驗(yàn)，血清中結(jié)合膽紅素明顯升高，重氮試劑反應(yīng)直接陽臨床檢驗(yàn)，

35、血清中結(jié)合膽紅素明顯升高，重氮試劑反應(yīng)直接陽性，血清中未結(jié)合膽紅素?zé)o明顯變化。性，血清中未結(jié)合膽紅素?zé)o明顯變化。 結(jié)合膽紅素可透過腎小球，故尿膽紅素陽性。膽道阻塞使腸道結(jié)合膽紅素可透過腎小球，故尿膽紅素陽性。膽道阻塞使腸道膽素原減少，糞膽素原、尿膽素原均減少。膽素原減少，糞膽素原、尿膽素原均減少。 阻塞性黃膽可見于先天性膽道閉鎖，膽管炎、腫瘤、結(jié)石等。阻塞性黃膽可見于先天性膽道閉鎖，膽管炎、腫瘤、結(jié)石等。 肝細(xì)胞性黃疸也稱肝細(xì)胞性黃疸也稱肝原性黃疸肝原性黃疸。由于肝細(xì)胞的損壞，對膽紅素。由于肝細(xì)胞的損壞，對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄的能力降低，從而導(dǎo)致黃疸。的攝取、結(jié)合和排泄的能力降低，從而導(dǎo)致

36、黃疸。 若攝取和結(jié)合發(fā)生障礙，可使血清中未結(jié)合膽紅素增；若排泄若攝取和結(jié)合發(fā)生障礙，可使血清中未結(jié)合膽紅素增；若排泄出現(xiàn)障礙，膽汁反流入血，血清中結(jié)合膽紅素增多。出現(xiàn)障礙，膽汁反流入血，血清中結(jié)合膽紅素增多。 若同時(shí)出現(xiàn)障礙，血清中結(jié)合膽紅素，未結(jié)合膽紅素均增多，若同時(shí)出現(xiàn)障礙，血清中結(jié)合膽紅素，未結(jié)合膽紅素均增多，臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清重氮試劑反應(yīng)雙向陽性，尿膽素原升高，尿臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清重氮試劑反應(yīng)雙向陽性，尿膽素原升高，尿膽紅素陽性。膽紅素陽性。 肝細(xì)胞性黃疸常見于肝實(shí)質(zhì)性病變，如肝炎、肝硬變、肝腫瘤肝細(xì)胞性黃疸常見于肝實(shí)質(zhì)性病變，如肝炎、肝硬變、肝腫瘤等。等。 各種黃疸血、尿、糞的變化各種黃

37、疸血、尿、糞的變化第第四四節(jié)節(jié)膽汁與膽汁的酸代謝膽汁與膽汁的酸代謝 膽汁膽汁是肝細(xì)胞分泌的一種液體，通過膽道系統(tǒng)循膽總管進(jìn)是肝細(xì)胞分泌的一種液體，通過膽道系統(tǒng)循膽總管進(jìn)入十二指腸。正常成人平均每天分泌膽汁入十二指腸。正常成人平均每天分泌膽汁300300700ml700ml。 肝膽汁肝膽汁是肝細(xì)胞初分泌的膽汁，清澈透明，呈橙黃色，固是肝細(xì)胞初分泌的膽汁，清澈透明，呈橙黃色，固體成分含量較少。體成分含量較少。 肝膽汁進(jìn)入膽囊后，膽囊壁上皮細(xì)胞吸收其中部分水、無肝膽汁進(jìn)入膽囊后，膽囊壁上皮細(xì)胞吸收其中部分水、無機(jī)鹽等，并分泌粘液進(jìn)入膽汁，從而濃縮成為機(jī)鹽等，并分泌粘液進(jìn)入膽汁，從而濃縮成為膽囊膽汁膽

38、囊膽汁。膽囊膽汁呈暗褐色或棕綠色。膽囊膽汁呈暗褐色或棕綠色。 0.2 0.20.50.5 0.05 0.050.080.08磷脂磷脂 0.2 0.20.90.9 0.05 0.050.170.17膽固醇膽固醇 1.8 1.84.74.7 0.1 0.10.50.5總脂類總脂類 0.2 0.21.51.5 0.05 0.050.170.17膽色素膽色素 1.5 1.51010 0.2 0.22 2膽汁酸鹽膽汁酸鹽 1 14 4 0.1 0.10.90.9粘蛋白粘蛋白 0.5 0.51.11.1 0.2 0.20.90.9無機(jī)鹽無機(jī)鹽 14 142020 3 34 4固體成分固體成分 80 808

39、686 96 969797水水 5.5 5.57.77.7 7.1 7.18.58.5pHpH 1.026 1.0261.0321.032 1.009 1.0091.0131.013比重比重膽囊膽汁膽囊膽汁肝膽汁肝膽汁兩種膽汁酸組成百分比兩種膽汁酸組成百分比 膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽，約占固體成分的膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽，約占固體成分的50%50%，其，其余的是無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素，膽固醇等。余的是無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素，膽固醇等。 膽汁中還含有多種酶類，包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷膽汁中還含有多種酶類，包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等。酸酶等。 除膽汁酸鹽和某些

40、酶類與脂類的消化有關(guān)外，磷脂與膽汁中除膽汁酸鹽和某些酶類與脂類的消化有關(guān)外，磷脂與膽汁中膽固醇的狀態(tài)有關(guān)外，其它成分多屬排泄物。進(jìn)入體內(nèi)的藥膽固醇的狀態(tài)有關(guān)外，其它成分多屬排泄物。進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物、食物添加劑及重金屬鹽等，經(jīng)過肝生物轉(zhuǎn)化后均物、毒物、食物添加劑及重金屬鹽等，經(jīng)過肝生物轉(zhuǎn)化后均可從膽汁排出體外?？蓮哪懼懦鲶w外。膽汁酸膽汁酸膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸甘氨膽酸甘氨膽酸甘氨鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；悄懰崤；悄懰崤；蛆Z脫氧膽酸牛磺鵝脫氧膽酸次級結(jié)合膽汁酸次級結(jié)合膽汁酸次級游離膽汁酸次級游離膽汁酸脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸甘氨脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸甘氨石膽酸甘氨石膽酸?；敲撗跄懰崤；敲撗跄懰崤；鞘懰崤；鞘懰岢跫売坞x膽汁酸初級游離膽汁酸初級結(jié)合膽汁酸初級結(jié)合膽汁酸初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸（一）膽