治療雙相障礙的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮要點(diǎn)

1、發(fā)布日期 20130225 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標(biāo)題 治療雙相障礙的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計考慮要點(diǎn) 作者 趙德恒 鄭冬瑞 楊煥 部門 化藥臨床一部 正文內(nèi)容       雙相障礙（Bipolar disorder，BP）也稱雙相情感障礙，一般是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。雙相障礙一般呈發(fā)作性病程，（輕）躁狂和抑郁常反復(fù)循環(huán)或交替出現(xiàn)，也可以混合方式存在，并對患者的日常生活及社會功能等產(chǎn)生不良影響1。因其臨床癥狀復(fù)雜，具有高復(fù)發(fā)率、高自殺率、低診斷率、低治療率的特點(diǎn)，一直受到精神衛(wèi)生工作者的

2、高度關(guān)注。      本文在借鑒國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，結(jié)合雙相障礙疾病特點(diǎn)，概述了研發(fā)治療雙相障礙的新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基本設(shè)計要求，以及針對申請治療特定適應(yīng)證的關(guān)鍵性試驗(yàn)設(shè)計要求和特殊人群研究等相關(guān)考慮要點(diǎn)。以期為藥品注冊申請人和臨床研究者開展治療雙相障礙的新藥臨床試驗(yàn)提供參考。1  臨床試驗(yàn)基本設(shè)計要求1.1  設(shè)計類型      通常，應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、平行對照的研究設(shè)計?？梢栽O(shè)定陽性藥物和安慰劑作為對照來評價藥物療效。    

3、  在臨床試驗(yàn)中，安慰劑對照對療效確證和安全性的評價均有無可替代的作用，但是針對該領(lǐng)域藥物的研究，在試驗(yàn)中采用安慰劑作為長期治療可能存在倫理學(xué)問題，所以，在考慮試驗(yàn)設(shè)計方案時，必須權(quán)衡利弊，尋求最佳設(shè)計方案。      推薦創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)采用安慰劑和陽性藥物三臂試驗(yàn)設(shè)計。通過這種方法既可以證實(shí)新藥的療效，又可以評價其相關(guān)的獲益/風(fēng)險，獲得可靠而全面的結(jié)論。      陽性對照通常指以公認(rèn)有效的藥物或方法作為對照。一般選用獲得用于治療目標(biāo)適應(yīng)證的上市藥（推薦選用目前公認(rèn)的安全有效藥物，

4、且最好選用原研藥廠生產(chǎn)的藥物）。試驗(yàn)藥與陽性對照藥物之間的比較需要在相同條件下進(jìn)行，陽性對照藥物使用的劑量、給藥方案必須是該藥最佳劑量和最佳方案（以上市說明書為準(zhǔn)），否則會導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。      當(dāng)試驗(yàn)方案中只設(shè)定陽性藥物作為對照組時，需要充分考慮檢驗(yàn)靈敏度的問題。      根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，陽性對照試?yàn)一般分為優(yōu)效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)和等效性試驗(yàn)。在進(jìn)行非劣效或等效性試驗(yàn)時，如所選陽性對照藥本身實(shí)際無效，則盡管試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)藥物與陽性對照藥二者非劣效或等效，但此結(jié)果并不足以說明試驗(yàn)藥物有效

5、。所以，為保證試驗(yàn)設(shè)計的靈敏度，需要增加一個安慰劑對照以明確試驗(yàn)藥物是否有效2。      如果能證明試驗(yàn)藥物優(yōu)效于一種已被充分確認(rèn)的陽性對照藥時，則可以采用試驗(yàn)藥物與陽性藥比較的兩組對照試驗(yàn)設(shè)計。      應(yīng)盡可能采用雙盲設(shè)計以避免人為的偏倚。如確實(shí)無法做到雙盲，應(yīng)有合理的解釋，并有減少人為偏倚的措施。1.2  研究人群和患者的選擇      盡管DSM-、ICD10和CCMD-3均為目前臨床常用的診斷工具，但注冊臨床試驗(yàn)時應(yīng)采用國

6、際公認(rèn)的疾病分類系統(tǒng)對雙相障礙患者進(jìn)行診斷及分類，首選DSM-診斷標(biāo)準(zhǔn)（由于DSM-正處于修訂中，建議隨時更新診斷標(biāo)準(zhǔn)）。      對于雙相障礙的診斷和治療，全面的病史收集尤為重要，特別是與（輕）躁狂和抑郁發(fā)作病程和臨床特點(diǎn)有關(guān)的資料（包括臨床癥狀學(xué)特征、病程特征，以及既往的治療效果等），并應(yīng)詳細(xì)記錄。      量化工具（診斷用和癥狀評估用）是精神疾病臨床評估的重要輔助手段。其中，診斷量表用于輔助疾病診斷；癥狀量表可作為疾病的一般資料，評估有無靶癥狀及其嚴(yán)重程度，定期隨訪評定可作為病情變化的

7、監(jiān)測指標(biāo)及反映療效的指標(biāo)。      另外，在入選標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定所使用癥狀量表的劃界分?jǐn)?shù)。這對于閱讀研究報告的人清楚理解入選標(biāo)準(zhǔn)是必不可少的。      針對特定適應(yīng)證的研究人群和患者的選擇，將在下面特定適應(yīng)證試驗(yàn)設(shè)計要求中分別說明。1.3  樣本量      樣本量需要按照所采用的設(shè)計類型根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理進(jìn)行計算。不同的設(shè)計類型計算樣本量的方法也不同。      在研究方案中應(yīng)對樣本量的計

8、算方法予以說明，最好根據(jù)有效者例數(shù)進(jìn)行估計。1.4  篩選和導(dǎo)入期      應(yīng)詳細(xì)記錄既往用藥情況和其他合并藥物。在使用試驗(yàn)藥物前必須經(jīng)過清洗期，停用原來所服用的藥物，以避免既往用藥影響試驗(yàn)結(jié)果。      為避免給患者帶來不必要的風(fēng)險，在停藥過程中，應(yīng)定期隨訪，嚴(yán)格執(zhí)行停藥規(guī)則，并準(zhǔn)備相關(guān)的搶救藥物。1.5  合并用藥或輔助治療      當(dāng)合并使用可能影響治療結(jié)果的藥物時，應(yīng)該詳細(xì)記錄，并評估其對療效的影響。 

9、     標(biāo)準(zhǔn)化心理治療、心理教育、社會支持或心理咨詢可以作為輔助治療，操作應(yīng)規(guī)范并記錄，在結(jié)果分析時應(yīng)予以解釋說明。要仔細(xì)評估這些治療對整體療效可能帶來的影響。1.6  統(tǒng)計學(xué)      臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析首選要考慮的是統(tǒng)計分析集，分析集應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計部分加以明確說明。      在優(yōu)效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或非劣效試驗(yàn)中，全分析集和符合方案集的作用是不同的。在優(yōu)效性試驗(yàn)中為了避免由于符合方案集對療效的偏大估計，一般以全分析集作為主要的分析集

10、。在驗(yàn)證性試驗(yàn)中，應(yīng)同時作全分析集和符合方案集分析，并對它們的差異進(jìn)行討論和解釋。當(dāng)全分析集和符合方案集得出基本相同的結(jié)論時，說明試驗(yàn)結(jié)果可靠。但是，如果符合方案集從全分析集中排除較多的病例時，則對試驗(yàn)的總有效性產(chǎn)生影響3。      應(yīng)注意對療效低估或高估的風(fēng)險。在試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)計出針對于脫落值或缺失值的處理方案。應(yīng)詳細(xì)記錄脫落病例以及脫落的原因、脫落的時間信息，另外，應(yīng)當(dāng)記錄經(jīng)過篩選但是未納入研究的患者信息。      更多內(nèi)容請參考化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則4。1

11、.7  依從性      應(yīng)特別注意患者對治療依從性問題，建議進(jìn)行依從性監(jiān)控，可以通過藥物計數(shù)、訪視、藥代動力學(xué)方法對依從性進(jìn)行監(jiān)測，并對使用違反試驗(yàn)規(guī)定的精神藥物進(jìn)行篩查。并在臨床試驗(yàn)報告里對依從性進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。2  針對申請治療特定適應(yīng)證的關(guān)鍵性試驗(yàn)設(shè)計要求2.1  治療急性躁狂發(fā)作      在評價治療躁狂療效的短期試驗(yàn)中，首選僅有一次躁狂發(fā)作的患者。      在開始試驗(yàn)前，患者最好停用治療躁狂藥物。理想狀

12、態(tài)下，要求患者到基線時，已經(jīng)持續(xù)一段時間停止使用鋰鹽或其他心境穩(wěn)定劑，以避免出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。并且，需要排除對鋰鹽耐藥的患者（接受鋰鹽治療時出現(xiàn)急性躁狂發(fā)作），否則會違反研究的要求。      在開始治療時，患者的基線癥狀最好保持相對穩(wěn)定。通常通過安慰劑清洗期來排除安慰劑效應(yīng)者可能影響結(jié)果的全面性。因此，當(dāng)剔除安慰劑效應(yīng)者時，需要給予合理的解釋。      要評價藥物治療急性躁狂發(fā)作的療效，推薦進(jìn)行為期3-4周三臂對照研究。當(dāng)藥物起效時，有必要設(shè)定多次評估。另外，在本次發(fā)作中雖應(yīng)用的藥物已起效，但仍

13、需要繼續(xù)使用藥物維持療效，推薦通過為期12周研究來證明急性期產(chǎn)生的療效能夠持續(xù)控制躁狂發(fā)作。在這個階段，使用安慰劑作對照很困難。因此，可選擇一種陽性對照藥物，在選擇陽性對照藥物時，需考慮檢驗(yàn)靈敏度的問題。所以，一個合理的試驗(yàn)設(shè)計包括為期3周試驗(yàn)藥物與安慰劑和陽性藥物對照研究，隨后進(jìn)行為期9周的研究藥物與陽性對照藥兩組對照研究。在研究中至少設(shè)計兩個評估時間點(diǎn)，一個設(shè)在3周，比較陽性對照藥和研究藥物與安慰劑的治療結(jié)果，另一個設(shè)在12周，比較陽性對照藥和研究藥物的治療結(jié)果。應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)藥物來選擇對照藥物，并說明選擇的合理性。      在躁狂發(fā)作治療中

14、，除了單藥治療，有時采用聯(lián)合治療。比如：經(jīng)常采用抗精神病藥物與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療，或者在治療的開始階段使用一種藥物，而后再合并另一種藥物治療。因此，對于新藥，除了需要進(jìn)行上面所提到的單藥治療研究以外，還需要在臨床條件下對新藥與已上市批準(zhǔn)用于躁狂發(fā)作的藥物聯(lián)合治療的有效性和安全性進(jìn)行為期6-12周研究，比如：新藥單藥治療，已上市藥物單藥治療，以及兩者聯(lián)合治療。      注意，在開展聯(lián)合治療之前應(yīng)首先完成相關(guān)藥物間相互作用研究。      應(yīng)當(dāng)對臨床試驗(yàn)中發(fā)生躁狂轉(zhuǎn)相為抑郁相的病例進(jìn)行相關(guān)研究。轉(zhuǎn)

15、相（比如：癥狀改變）的標(biāo)準(zhǔn)需要在研究方案中預(yù)先定義。      針對特定的適應(yīng)證（比如：伴有精神病性癥狀）需進(jìn)行另外的研究。      更多內(nèi)容請參考治療和預(yù)防雙相障礙的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則5。2.2  雙相障礙抑郁發(fā)作      入選人群應(yīng)當(dāng)依據(jù)常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如DSM ，診斷為雙相型/型障礙，目前為重性抑郁發(fā)作的患者。      雙相型抑郁和雙相型抑郁患者均可以被納入研究。如果具有可

16、行性，在試驗(yàn)方案中可以進(jìn)行進(jìn)一步的亞群分析。      特別注意，有明顯自殺傾向者一般不宜納入臨床試驗(yàn)。      申請注冊此適應(yīng)證，必須通過短期試驗(yàn)證明藥物治療抑郁發(fā)作急性期的療效，同時通過長期試驗(yàn)證明急性期療效能夠持續(xù)控制抑郁發(fā)作。      根據(jù)所申請注冊適應(yīng)證，研究藥物可以用于單藥治療或聯(lián)合治療。      對于申請單藥治療的適應(yīng)證，當(dāng)患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)并開始進(jìn)行試驗(yàn)時，應(yīng)已經(jīng)持續(xù)一段時間停

17、止使用鋰鹽或其他心境穩(wěn)定劑，以避免出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。并且，需要排除對鋰鹽耐藥的患者（接受鋰鹽治療時出現(xiàn)急性躁狂發(fā)作），否則會違反研究的要求。      雙相抑郁急性期治療研究時間設(shè)定為6-8周。推薦采用包括安慰劑對照和陽性藥物對照在內(nèi)的三臂試驗(yàn)設(shè)計。并在研究方案中說明陽性對照藥物的選擇的合理性。      關(guān)于藥物對雙相抑郁急性期療效的持續(xù)作用的研究，同單相抑郁的要求一樣，建議治療時間設(shè)定為6個月。試驗(yàn)藥物應(yīng)考慮設(shè)置多個劑量，以研究藥物長期治療的合理劑量。最好采用隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計，以研究預(yù)防復(fù)燃的作

18、用。不建議進(jìn)行安慰劑對照擴(kuò)展試驗(yàn)，因?yàn)榇嬖陲L(fēng)險，結(jié)果也不明確。      聯(lián)合治療時，短期試驗(yàn)推薦采用為期4-6周的標(biāo)準(zhǔn)平行設(shè)計，患者在接受開放標(biāo)簽的標(biāo)準(zhǔn)藥物基礎(chǔ)上，再隨機(jī)接受試驗(yàn)藥物或安慰劑。為評估試驗(yàn)藥物的臨床價值，建議應(yīng)用已獲批準(zhǔn)用于雙相抑郁增效治療的藥物作為陽性對照，進(jìn)行三臂試驗(yàn)。      在長期試驗(yàn)中，可采用隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計，把對新藥與已上市治療雙相抑郁的藥物聯(lián)合治療的有效者重新隨機(jī)分組，接受下列3種治療：聯(lián)合治療、已上市治療雙相抑郁的藥物單藥治療和新藥的單藥治療（如適合）。另一種選

19、擇是進(jìn)行加藥治療平行設(shè)計的試驗(yàn)，其中，患者在接受療效確切的雙相抑郁治療藥物基礎(chǔ)上隨機(jī)接受試驗(yàn)藥物或安慰劑治療。      注意，在開展聯(lián)合治療之前應(yīng)首先完成相關(guān)藥物的相互作用研究。      抑郁轉(zhuǎn)相為輕躁狂或躁狂被認(rèn)為是一個重要的安全因素。在研究方案中需要預(yù)先定義轉(zhuǎn)躁的標(biāo)準(zhǔn)，以便于不僅僅是當(dāng)?shù)湫偷脑昕癜l(fā)作才考慮為轉(zhuǎn)躁。轉(zhuǎn)相的發(fā)生率需要與對照藥物進(jìn)行對比，包括安慰劑。      更多內(nèi)容請參考治療抑郁癥的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則6。2.3 

20、 預(yù)防復(fù)發(fā)      研究人群應(yīng)包括癥狀完全緩解的雙相型障礙患者。為了證明藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，推薦在研究中僅納入具有高復(fù)發(fā)率的雙相障礙患者。      為便于當(dāng)研究中出現(xiàn)（輕）躁狂/抑郁癥狀時，可以將疾病復(fù)發(fā)與復(fù)燃相鑒別，要求入選患者在研究開始前的一段持續(xù)時間內(nèi)應(yīng)處于無（輕）躁狂/抑郁癥狀的穩(wěn)定期。      為驗(yàn)證藥物長期治療有預(yù)防復(fù)發(fā)的療效，需要通過至少持續(xù)一年的長期研究。注意：研究持續(xù)時間需要足夠長以能夠證明藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。 

21、     長期試驗(yàn)中設(shè)定安慰劑對照和/或合理的對照藥，比如：鋰鹽。需要明確說明對照藥選擇的合理性，并且仔細(xì)考慮其可能帶來的風(fēng)險。3  特殊人群3.1  老年患者      雙相障礙在老年人群中并不典型。因此，不需要專門針對老年患者進(jìn)行治療躁狂發(fā)作或預(yù)防雙相障礙復(fù)發(fā)的適應(yīng)證的研究。但是需要提供藥物用于老年人的有效安全劑量和安全性方面的信息。      一般用于評價老年患者的數(shù)據(jù)來源于包含老年患者的/期臨床試驗(yàn)，或者是來自針對老年人群進(jìn)行的

22、研究。所有的臨床資料都必須觀察是否存在與年齡相關(guān)的差異，如不良反應(yīng)發(fā)生率、療效和劑量-效應(yīng)。如果這些一般觀察分析顯示有重要的差異性，或者已有的年齡相關(guān)的藥效學(xué)差異資料太少，不能滿足用于評估老年患者的量效關(guān)系的要求，那就需要進(jìn)行相關(guān)研究3。3.2  兒童和青少年         兒童及青少年雙相障礙臨床表現(xiàn)與成人相似，但存在一些與年齡相關(guān)的癥狀特點(diǎn)，如很少主動敘述其情緒體驗(yàn)，精神癥狀更多地表現(xiàn)為行為障礙。有些患者則更多的表現(xiàn)為軀體不適。兒童及青少年雙相障礙較成人有更高的雙相障礙陽性家族史，早年即可表現(xiàn)較明顯的環(huán)形情緒

23、波動，發(fā)病與環(huán)境因素較少聯(lián)系，躁狂相和抑郁相的轉(zhuǎn)換也比成人頻繁。      雙相障礙主要發(fā)病于成年早期。一般而言，雙相障礙的發(fā)病年齡早于抑郁障礙。調(diào)查資料顯示，雙相型障礙的平均發(fā)病年齡為18歲，而雙相型障礙稍晚，平均約為21.7歲。大多數(shù)患者初發(fā)年齡在2030歲之間，少數(shù)患者更早或更晚發(fā)病。也有人提出，發(fā)病的高峰年齡在1519歲1。      因此，不需要對兒童進(jìn)行專門的研究，但青少年用藥的有效性和安全性的評價值得高度關(guān)注。      青少年雙相

24、障礙患者應(yīng)符合DSM-IV雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于青少年患者易存在誤診問題，故應(yīng)由臨床專家對患兒進(jìn)行全面檢查，對病情、體質(zhì)、其他器官及系統(tǒng)功能狀況、心理狀況認(rèn)真評估。一般只有符合雙相障礙的所有診斷標(biāo)準(zhǔn)并且排除其他精神障礙或軀體疾病之后，才能做出雙相障礙的診斷。      青少年臨床研究年齡分布應(yīng)能代表目標(biāo)患者人群。如果研究中既包括兒童又包括青少年，建議按照年齡或性發(fā)育階段將患者分層，并采用不同的療效終點(diǎn)。       因研發(fā)的藥物可能對兒童及青少年的生理以及認(rèn)知能力的生長發(fā)育造成影響，兒科患者中的出現(xiàn)不良事件資料可能不同于成人。在不良事件報告中應(yīng)采用與年齡相符的實(shí)驗(yàn)室正常值以及臨床評價方法。另外，除了生長成熟的后期，生長發(fā)育的動態(tài)過程可能不能敏銳地表現(xiàn)一個不良事件。在確定藥物對骨骼、行為、認(rèn)知、性功能和免疫系統(tǒng)的成熟與發(fā)育的可能作用時，必須進(jìn)行長期研究和監(jiān)督(患者長期接受治療或者接受治療后的一段時間內(nèi))。      一般情況下，在藥物獲準(zhǔn)上市時兒科數(shù)據(jù)是有限的。因此