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1、第一章抗生素按結(jié)構(gòu)類型分4類(作用機制)1、-內(nèi)酰胺類(抑制細菌細胞壁的合成)19/332、大環(huán)內(nèi)酯類(干擾蛋白質(zhì)的合成)3、氨基糖苷類(干擾蛋白質(zhì)的合成)4、四環(huán)素類(干擾蛋白質(zhì)的合成)按結(jié)構(gòu)類型 分4類(作用機制 ) 第一節(jié)-內(nèi)酰胺類基本結(jié)構(gòu)特征: (1)含四元-內(nèi)酰胺環(huán),與另一個含硫雜環(huán)拼合。青霉素類基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸(6-APA),頭孢菌素類是7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)(2)2位含有羧基,可成鹽,提高水溶性(3)均有可與?;〈纬甚0返陌被嗝顾仡?位,頭孢菌素類7位酰胺側(cè)鏈引入,可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強度、理化性質(zhì)(4)都具有不對稱碳,具旋光性青霉素母核:(3個手性原子)2
2、S、5R、6R頭孢霉素母核:(2個手性原子) 6R、7R一、青霉素及半合成青霉素類(一)青霉素G(青霉素鈉或青霉素鉀)1、結(jié)構(gòu)特點:(見前)6位側(cè)鏈含芐基,2位為羧基。有機酸不溶于水,成鈉鹽(刺激?。┗蜮淃}注射劑 母核上:3個手性碳,2S,5R,6R2、性質(zhì)不穩(wěn)定:內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定,酸、堿、發(fā)生-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞(1) 不耐酸 不能口服 (2 )堿性分解及酶解堿性或內(nèi)酰胺酶 生成青霉酸不能和堿性藥物(如氨基糖苷類)一起使用細菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶,不耐酶 ,產(chǎn)生耐藥性 3、過敏反應(yīng)外源性過敏原主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留蛋白質(zhì)多肽類雜質(zhì);內(nèi)源性過敏原來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)
3、開環(huán)自身聚合,生成的高分子聚合物反應(yīng),過敏原的抗原決定簇:青霉噻唑基 交叉過敏,皮試后使用! 4、青霉素半衰期短,排泄快,與丙磺舒(抗菌增效劑)合用總結(jié)青霉素的缺點:1、不耐酸,不能口服 發(fā)展廣譜青霉素6位側(cè)鏈具有吸電子基團 (發(fā)展成耐酸的青霉素)2、不耐酶,引起耐藥性 發(fā)展耐酸青霉素側(cè)鏈引入體積大的基團 ,阻止酶的進攻 (發(fā)展成耐酸的青霉素) 3、抗菌譜窄 發(fā)展耐酶青霉素側(cè)鏈?;奈灰霕O性大的基團,如氨基 (發(fā)展成光譜的青霉素) 發(fā)展半合成青霉素 藥物名稱詞干:西林半合成青霉素這個考點的學(xué)習(xí)方法:共4個代表藥氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林 1、藥物名稱記詞干“西林”,雙環(huán)基本結(jié)構(gòu)2
4、、性質(zhì)同青霉素3、結(jié)構(gòu)特點記與青霉素的區(qū)別(6位不同取代基)4、其它各自的特點(一)氨芐西林青霉素1、氨基增加堿性,4個手性碳,臨床用右旋體2、化學(xué)性質(zhì)同青霉素,可發(fā)生各種分解3、含游離氨基具有親核性,極易生成聚合物(類似物的共性,如阿莫西林)4、對酸穩(wěn)定,可口服給藥5、第一個廣譜青霉素,不耐-內(nèi)酰胺酶 (二)阿莫西林 氨芐西林1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林,苯環(huán)4位酚羥基2、同氨芐西林,四個手性碳,R右旋體 3、性質(zhì)同氨芐西林,可分解和聚合,聚合速度快4、同氨芐西林,不耐-內(nèi)酰胺酶 (三)哌拉西林 1、是氨芐西林引入極性較大的哌嗪酮酸的衍生物2、在氨基上引入極性大基團,改變抗菌譜,可抗假單孢菌。3、對
5、酸不穩(wěn)定,口服給藥易被胃酸破壞,不能從胃腸道吸收,注射給藥 (四)替莫西林 6位有甲氧基,對內(nèi)酰胺酶空間位阻,具耐酶活性。小結(jié)詞干“西林”二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類共性:結(jié)構(gòu)特點:比青霉素穩(wěn)定(雙鍵與氮原子的未共用電子對形成共軛,為四元環(huán)和六元環(huán)的稠和,張力較青霉素?。┡R床應(yīng)用特點:對酸穩(wěn)定、可口服、毒性小、與青霉素很少交叉過敏半合成頭孢菌素類 詞干:頭孢 XX這個考點的學(xué)習(xí)方法:共8個代表藥:頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢哌酮鈉、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、硫酸頭孢匹羅1、藥物名稱記詞干“頭孢”,雙環(huán)基本結(jié)構(gòu)2、重點掌握頭孢氨芐3、其它代表藥結(jié)構(gòu)特點記住與頭孢氨芐的區(qū)別(3位和7
6、位有不同取代基)4、其它各自的特點(一)頭孢氨芐1、結(jié)構(gòu)特點:3位甲基,7位側(cè)鏈氨基(同氨芐西林)2、性質(zhì):除共性,對酸穩(wěn)定 3個手性碳3、其它特點:對頭孢菌素C 3位原來的乙酰氧基進行結(jié)構(gòu)改造,明顯改善抗菌效力和藥代動力學(xué)性質(zhì)(二)頭孢羥氨芐1、結(jié)構(gòu)特點:頭孢氨芐的苯環(huán)對位羥基 2、臨床特點:口服吸收好,排泄速度慢,作用時間長(三)頭孢克洛1、結(jié)構(gòu)特點:頭孢氨芐的3位Cl取代 2、臨床特點:改善藥代動力學(xué),氯原子親脂性比甲基強,口服吸收優(yōu)于氨芐西林 (四)頭孢呋辛 特點:1、3位氨基甲酸酯,2、7位順式的甲氧肟基 甲氧肟基對-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用,因此耐酶,對耐藥菌作用強。3、本身口服吸
7、收不好,注射給藥。做成頭孢呋辛酯可口服。(五)頭孢克肟 特點:1、3位乙烯基 2、7位順式的乙酸氧肟基,耐酶3、側(cè)鏈氨基噻唑是第三代頭孢菌素結(jié)構(gòu)特點4、不良反應(yīng)為腸道功能紊亂,需停藥(六)頭孢曲松 特點:1、7位順式的甲氧肟基,耐酶;7位氨基噻唑是第三代;3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮,酸性強的雜環(huán),產(chǎn)生獨特的非線性劑量依賴性藥代動力學(xué)性質(zhì)。2、可以通過腦膜,在腦脊液中達到治療濃度。單劑可治療單純性淋病 (七)頭孢哌酮鈉頭孢氨芐特點:1、3位硫代甲基四氮唑雜環(huán)2、7位氨基上哌嗪二酮(同哌拉西林) 3、親水性提高其抗菌性,顯示良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)(八)硫酸頭孢匹羅 特點;1、7位同頭孢曲松
8、(伯NH2,仲NHR,叔NR1R2) 2、3位甲基上引入含有正電荷季銨基團,能迅速穿透細菌的細胞壁,增強與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合,作用快,抗菌譜廣。3、季銨,故口服不吸收,注射 小結(jié)詞干:頭孢三、b-內(nèi)酰胺酶抑制劑 經(jīng)典的b-內(nèi)酰胺類抗生素 非經(jīng)典的b-內(nèi)酰胺類: 碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)b-內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶是細菌產(chǎn)生的酶,使某些-內(nèi)酰胺類抗生素在未到達細菌作用部位之前被酶分解失活,是細菌產(chǎn)生耐藥性的主要機制。設(shè)計酶抑制劑,解決耐藥性按結(jié)構(gòu)分兩類 1、氧青霉烷類克拉維酸鉀(1)第一個b-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機制特點:自殺性機制的酶抑制劑,不可逆(2)結(jié)構(gòu)特點:氫化異噁唑,
9、乙烯基醚,6位無酰胺側(cè)鏈(3)單獨使用無效,與b-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用,如與阿莫西林的復(fù)方制劑2、青霉烷砜類舒巴坦鈉(1)結(jié)構(gòu):青霉烷酸,S氧化成砜,比克拉維酸穩(wěn)定(2)作用特點:廣譜、不可逆競爭性(3)口服吸收差,與氨芐西林1:2混合(4)將氨芐西林與舒巴坦形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物,稱為舒他西林,體內(nèi)水解,給出氨芐西林和舒巴坦。他唑巴坦三氮唑取代抑酶譜的廣度和活性都強于克拉維酸和舒巴坦 四、非經(jīng)典的b-內(nèi)酰胺類抗生素(共二類) (一)碳青霉烯類 1、亞胺培南(1)結(jié)構(gòu)特點:去S為二氫吡咯環(huán),3位S末端N-亞胺甲基,增加穩(wěn)定性(2)使用特點:單獨使用時,受腎肽酶分解失活,需和酶抑制劑西司他丁鈉
10、合用2、美羅培南亞胺培南(亞胺甲基)結(jié)構(gòu)特點:3位吡咯烷雜環(huán) 使用特點:不被腎肽酶分解,對大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 (二)單環(huán)b-內(nèi)酰胺類氨曲南(1)第一個全合成的單環(huán)b-內(nèi)酰胺抗生素(2)N上連有強吸電子磺酸基(3)2位甲基,增加對酶穩(wěn)定性(4)副作用小,不發(fā)生交叉過敏 第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素本考點的學(xué)習(xí)方法1、共有5個代表藥:紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素,不需要掌握結(jié)構(gòu)式。2、以紅霉素為重點,掌握大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、毒副作用及使用的注意事項3、共同化學(xué)性質(zhì):酸堿不穩(wěn)定,苷鍵水解,內(nèi)酯環(huán)開環(huán)都降低活性。(結(jié)構(gòu)改造后對酸穩(wěn)定)4、其它4個藥是紅霉素結(jié)構(gòu)修飾的
11、耐酸抗生素,掌握各特點。(一)紅霉素 紅霉素A B C 1、結(jié)構(gòu)特點14 元紅霉內(nèi)酯環(huán),環(huán)內(nèi)無雙鍵偶數(shù)碳上6個甲基 9位羰基5個羥基環(huán)上羥基與糖形成苷3位紅霉糖5位脫去氧氨基糖(堿性)性質(zhì):酸堿不穩(wěn)定,苷鍵水解,內(nèi)酯環(huán)開環(huán),都降低活性2、只能口服,在酸不穩(wěn)定,易被胃酸破壞,酸性條件下分子內(nèi)脫水環(huán)合 酸分解反應(yīng)涉及: 6-OH,9位羰基,6位和9位進行修飾,得到半合成衍生物結(jié)構(gòu)修飾后耐酸的衍生物共4個(二)琥乙紅霉素1、紅霉素5位氨基糖的2”羥基琥珀酸單乙酯2、胃酸中穩(wěn)定且無苦味(三)克拉霉素1、對紅霉素6位羥基甲基化,耐酸2、血藥濃度高而持久。(四)羅紅霉素1、是紅霉素9位肟的衍生物,增加對酸
12、穩(wěn)定性2、改變生物利用度,口服較好,毒性較低(五)阿奇霉素1、將N原子引入到大環(huán),第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯2、具很好藥代動力學(xué)性質(zhì),在組織中濃度較高,半衰期長 第三節(jié)氨基糖苷類抗生素本考點學(xué)習(xí)方法:1、代表藥物共4個,阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸慶大霉素,不需要掌握結(jié)構(gòu)式2、以阿米卡星為代表,掌握氨基糖苷類結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì),穩(wěn)定性、產(chǎn)生毒副作用的機制、產(chǎn)生耐藥性的原因及使用的注意事項3、其它4個藥各自的特點氨基糖苷抗生素結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)及毒性:卡那霉素(非考點)1、是氨基糖與氨基醇形成的苷2、氨基堿性,可形成鹽;含多個羥基,為極性化合物,水溶性較高;具有旋光性,3、對腎有
13、毒性,引起不可逆耳聾(兒童毒性更大)4、細菌產(chǎn)生鈍化酶(三種),易導(dǎo)致耐藥性一、阿米卡星卡那霉素(非考點)1、阿米卡星是卡那霉素引入羥基丁酰胺基(有立體位阻,突出優(yōu)點是對各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定,不易形成耐藥2、引入的-羥基丁酰胺對其抗菌活性很重要,含手性碳,構(gòu)型為L-(-) 型活性強,L-(-) 型活性DL(±)型D-()型二、硫酸奈替米星(新)特點:1、N-乙基保護不被各種轉(zhuǎn)移酶破壞,對耐藥菌特別敏感,但仍會被氨基糖苷乙?;钙茐?。2、耳毒性和腎毒性發(fā)生率低,程度也輕 三、硫酸依替米星 為新一代半合成氨基糖苷類抗生素,我國自主研發(fā)的一類新藥。耳、腎毒性發(fā)生率和嚴重程度與奈替米星相似四、硫
14、酸慶大霉素混和物,廣譜,可產(chǎn)生耐藥性,對耳和腎毒性較卡那霉素小。 第四節(jié)四環(huán)素類抗生素本考點學(xué)習(xí)方法:1、廣譜抗生素,對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用,有耐藥性和毒副作用 2、代表藥物共5個,鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、鹽酸美他環(huán)素,需要掌握結(jié)構(gòu)式3、以鹽酸四環(huán)素為代表,掌握四環(huán)素類結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、產(chǎn)生毒副作用的機制及使用注意事項4、其它4個藥比照四環(huán)素,各自的特點一、鹽酸四環(huán)素二、鹽酸土霉素1、氫化并四苯基本骨架(四個環(huán));2位酰胺基,4位二甲氨基,6位甲基和羥基。四環(huán)素5位H,土霉素OH4、化學(xué)性質(zhì)及毒性 : 對酸堿均不穩(wěn)定 (1)酸性條件下,C-6上羥
15、基和C-5a上氫發(fā)生消除,生成無活性脫水物 (2)酸性條件下,C-4上二甲氨基發(fā)生差向異構(gòu)化,差向異構(gòu)體,毒性大(毒性原因之一) (3) 堿性條件下,C-6上羥基發(fā)生分子內(nèi)親核進攻,導(dǎo)致C環(huán)開環(huán),生成內(nèi)酯(4)羥基、烯醇羥基、羰基與金屬螯合生成不溶性絡(luò)合物,如鈣離子形成四環(huán)素牙,孕婦兒童不宜服6位羥基除去,得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素 (多西環(huán)素、美他環(huán)素)三、鹽酸多西環(huán)素四環(huán)素6位去羥基(有甲基),穩(wěn)定提高、廣譜四、鹽酸美他環(huán)素 6位去羥基(有亞甲基)穩(wěn)定立克次體、支原體、衣原體五、鹽酸米諾環(huán)素1、結(jié)構(gòu)特點:四環(huán)素脫去6位甲基和羥基,7位引入二甲氨基,對酸很穩(wěn)定2、使用特點:口服吸收好,是目前活性最好的四環(huán)素類,具有高效、速效、長效的特點一、單項選擇題結(jié)構(gòu)中含有季銨的藥物是A.氨芐西林B.青霉素C.頭孢羥氨芐D.頭孢克洛E.頭孢匹羅答疑編號700536010201 【答案】E考點:結(jié)構(gòu)特點 二、配伍選擇題 A.米諾環(huán)素 B.青霉素C.氨曲南D.阿莫西林E.舒巴坦1.為單環(huán)的內(nèi)酰胺抗生素答疑編號700536
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