藥物化學(xué)筆記

1、第一篇：化學(xué)治療藥物第一章 抗生素一 b-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制：通過與細(xì)菌細(xì)胞壁合成有光的青霉素結(jié)合蛋白形成共價鍵，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，抑制細(xì)菌的生長，選擇性極好，為最重要的一類抗感染藥。與細(xì)菌作用時，b-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長。1. 青霉素及半合成青霉素：青霉素一般對革蘭氏陽性菌的活性比較高。在臨床上主要用于革蘭氏陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎雙球菌等所引起的全身或嚴(yán)重局部感染。青霉素在酸、堿條件下都不穩(wěn)定，發(fā)生b-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞，堿性條件下生成青霉酸；遇到胺和醇時，生成青霉酰胺和青霉酸酯。青霉素不能和一些堿性藥物，如氨基糖苷類抗生素一起使用，即使需要使用，應(yīng)在不

2、同部位注射。臨床一般用其鈉鹽的粉針劑，在血清中半衰期只有30min，為延長青霉素在體內(nèi)的作用時間，可與丙磺舒合用，降低青霉素的排泄速度；也可將青霉素與分子量較大的胺制成難溶性鹽，維持抑菌有效濃度達(dá)較長時間，如普魯卡因青霉素；也可將青霉素羧基酯化，使在體內(nèi)緩慢釋放青霉素。過敏反應(yīng)，過敏原有外源性和內(nèi)源性。外源性過敏原主要來自b-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留蛋白質(zhì)多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過敏原主要來自生產(chǎn)、貯存和使用過程中b-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成高分子聚合物。青霉素G（Benzylpenicillin）氨芐青霉素耐酸半合成青霉素：苯氧基有吸電子作用，使羰基氧上故對電子作為親核試劑進(jìn)攻b-內(nèi)

3、酰胺環(huán)的能力減弱。耐酶半合成青霉素：在側(cè)鏈酰胺上引入體積較大的基團(tuán)，干擾b-內(nèi)酰胺酶的活性，阻止藥物與酶活性中心作用，從而保護(hù)分子中的b-內(nèi)酰胺環(huán)。廣譜 半合成青霉素：引入一些極性基團(tuán)到酰胺側(cè)鏈，對革蘭氏陰性菌有活性。氨芐西林：對酸穩(wěn)定，對堿不穩(wěn)定，可口服給藥，氨芐西林在胃中被充分質(zhì)子化后較為穩(wěn)定，在腸道中被充分吸收，但不耐b-內(nèi)酰胺酶。阿莫西林：水溶液在pH6時比較穩(wěn)定?？诜毡劝逼S西林更迅速而完全，產(chǎn)生較高的血藥和尿藥濃度，而腹瀉的副作用也比氨芐西林低。哌拉西林：為氨芐西林側(cè)鏈氨基上引入極性較大的哌嗪酮酸基團(tuán)。具有抗假單細(xì)胞菌活性，對銅綠假單細(xì)胞菌、變形桿菌、肺炎桿菌等作用強(qiáng)。對酸不穩(wěn)定

4、，口服給藥易唄胃酸破壞且不能從胃腸道吸收，臨床注射給藥。替莫西林：甲氧基立體位阻，具有較好的乃酶活性。對腸桿菌和其他革蘭氏陰性菌有較好活性。用羧基或磺酸基代替氨芐西林的氨基可得到羧芐西林和磺芐西林，對銅綠假單細(xì)胞菌和變形桿菌有較強(qiáng)作用.2. 頭孢菌素和半合成頭孢菌素 對酸較穩(wěn)定，頭孢菌素分子中C-3位的乙酰氧基是引起頭孢菌素不穩(wěn)定的主要原因。各個頭孢菌素之間，或頭孢菌素和青霉素之間，只要側(cè)鏈不同，就不可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。頭孢菌素類藥物的代謝主要發(fā)生在3位。頭孢氨芐：在酸性條件下穩(wěn)定，不會產(chǎn)生水解，可以口服。對革蘭氏陽性菌效果較好，對革蘭氏陰性菌效果較差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿

5、系統(tǒng)、皮膚和軟組織、生殖器等部位感染的治療。頭孢羥氨芐：口服吸收較好，在體內(nèi)尿中的排泄速度較慢，因此作用時間較長，可達(dá)到一天給一次藥的效果。對革蘭氏陽性菌效果較好，對革蘭氏陰性菌效果較差，臨床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、咽部等部位敏感菌的感染。頭孢克洛：口服吸收優(yōu)于氨芐西林，對革蘭氏陽性菌活性和頭孢氨芐相當(dāng)，對革蘭氏陰性菌的活性，尤其是對流感嗜血桿菌、淋球奈瑟菌的活性比頭孢氨芐強(qiáng)。臨床上用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚和軟組織感染及中耳炎等。頭孢呋辛：C-7位氨基上連有順式甲氧肟基?；鶄?cè)鏈，該甲氧肟基對；b-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定性，因此對產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，如流感嗜血桿菌和淋球

6、菌的作用更強(qiáng)，臨床用于治療敏感菌引起的骨和關(guān)節(jié)感染、呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染。臨床使用其鈉鹽和頭孢呋辛酯。頭孢呋辛鈉只能注射給藥，頭孢呋辛酯可口服。達(dá)峰時間2.5-3小時，經(jīng)胃腸道吸收，在腸粘膜和血漿中酶的水解下生成頭孢呋辛而發(fā)揮作用。食物課加快頭孢呋辛酯的口服吸收?？崭购筒秃罂诜慕^對生物利用度分別為37%和52%?？顾釀┖徒M胺H2受體拮抗劑藥物會降低口服吸收，這些藥物會引起胃腸道的pH升高，導(dǎo)致頭孢呋辛酯的水解。頭孢克肟：屬于第三代頭孢菌素，口服吸收好，生物利用度高，可達(dá)40-50%；半衰期：3-4h每天給藥2次，臨床用于鏈球菌、淋球菌、大腸埃希菌引起的肺炎、支氣管炎、尿道炎、淋病、

7、膽囊炎等，其特點(diǎn)是對b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。不良反應(yīng)：腸道功能紊亂，特別是腹瀉，腹瀉嚴(yán)重時應(yīng)停止用藥。頭孢曲松：以鈉鹽形式注射給藥，可廣泛分布全身組織和體液，可以通過腦膜。在腦脊液中達(dá)到治療濃度。使用中，會形成頭孢曲松鈣，在膽囊和膽道中以泥沙和假性結(jié)石沉積，長期和大劑量使用頭孢曲松會引起膽囊炎癥狀，也會引起腹瀉。單劑可以治療淋病。頭孢哌酮：臨床用其鈉鹽注射給藥，頭孢哌酮鈉鹽的水溶液比較穩(wěn)定，室溫可以防止4h左右，冷藏可放置5天。對銅綠假單胞菌的作用較強(qiáng)?？捎糜谥委煾鞣N敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮膚、軟組織、骨、關(guān)節(jié)、五官等部位感染，可用于治療敗血癥和腦膜炎。對于能水解青霉素的b-內(nèi)酰胺

8、酶敏感，但是對能水解某些頭孢菌素的b-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定。硫酸頭孢匹羅：為C-3位甲基上引入含有正電荷季銨基團(tuán)的半合成頭孢菌素類藥物。能迅速穿過細(xì)胞壁，并與細(xì)菌細(xì)胞1個或多個青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合（PBPs），發(fā)揮作用?？诜缀醪晃?，肌內(nèi)注射生物利用度大于90%。半衰期1.8-2.2h，每天給藥2次。對甲氧西林敏感的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌及產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌有較好的活性，臨床用于嚴(yán)重的呼吸道、尿路及皮膚和軟組織的感染。3. b-內(nèi)酰胺酶抑制劑b-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些b-內(nèi)酰胺類抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。氧青霉烷類：典型

9、藥物是克拉維酸，克拉維酸是從鏈霉菌得到的非經(jīng)典b-內(nèi)酰胺抗生素，也是第一個用于臨床b-內(nèi)酰胺酶抑制劑?？死S酸環(huán)的張力比青霉素大的多，容易接受b-內(nèi)酰胺中親核基團(tuán)的進(jìn)攻。在堿性條件下，其降解速度比青霉素快5唄。不穩(wěn)定，與其他藥物混合，以提高其穩(wěn)定性。是b-內(nèi)酰胺酶不可逆抑制劑，是一種自殺機(jī)制的酶抑制劑。對革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌產(chǎn)生的b-內(nèi)酰胺酶均有效，單獨(dú)使用無效，常與b-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合用藥，以提高療效。青霉烷砜類：不可逆競爭性b-內(nèi)酰胺酶抑制劑。舒巴坦鈉：光譜的、不可逆競爭性b-內(nèi)酰胺酶抑制劑?；钚员瓤死S酸低，但穩(wěn)定性強(qiáng)的多。與氨芐西林合用，用于治療對氨芐西林耐藥的金黃色葡萄球菌、脆

10、弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染。舒巴坦口服吸收差，與氨芐西林以1:2混合，形成易溶于水的粉末供注射使用，但該混合物不穩(wěn)定，極易破壞失效。氨芐西林與舒巴坦以1:1的形式以次甲基相連，形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物舒他西林。舒他西林口服后迅速吸收，在體內(nèi)非特定酯酶的作用下水解，給出高血清濃度的氨芐西林和舒巴坦。他唑巴坦：不可逆b-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶譜的廣度和活性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦。4. 非經(jīng)典的b-內(nèi)酰胺類抗生素：碳青霉烯類 沙納霉素：又稱硫霉素，從鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到亞胺培南：性質(zhì)比沙納霉素穩(wěn)定，其抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng)，尤其對脆弱桿菌、銅綠假單細(xì)胞菌高校。單獨(dú)使用，受腎

11、肽酶代謝二分解失活，臨床上通常與西司他丁鈉合并使用，西司他丁鈉是腎肽酶抑制劑，保護(hù)亞胺培南在腎臟中不被腎肽酶破壞，同時也阻止亞胺培南進(jìn)入腎小管上皮組織，從而減少亞胺培南排泄，減輕藥物的腎毒性。美羅培南：對淋球菌的活性比亞胺培南高15倍。單環(huán)b-內(nèi)酰胺類：單環(huán)菌素氨曲南：N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)，更有利于b-內(nèi)酰胺環(huán)打開。二：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體等有較強(qiáng)作用，與臨床常用其他抗生素之間無交叉耐藥性，但細(xì)菌對同類藥物仍產(chǎn)生耐藥性，毒性較低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。紅霉素：由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，包

12、括紅霉素A，紅霉素B和紅霉素C。對各種革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌也有效，為耐藥性金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起感染的首選藥物。琥乙紅霉素：在水中幾乎不溶，但到體內(nèi)水解后釋放出紅霉素。在胃酸中穩(wěn)定?？死顾兀喊咨蝾惏咨Y(jié)晶粉末，有引濕性，耐酸，血藥濃度高二持久。對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效?？诜蘸芎?，口服生物利用度在50-55%。羅紅霉素：是紅霉素C-9肟的衍生物，口服給藥體內(nèi)抗菌活性較好，毒性較低，化學(xué)穩(wěn)定性好。阿奇霉素：紅霉素經(jīng)貝克曼重排后得到的擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N-甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得的第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)

13、酯抗生素，由于其堿性增大，對許多革蘭氏陰性菌有較大活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長。三：氨基糖苷類抗生素 是由氨基糖（單糖或雙糖）與氨基醇形成的苷，呈堿性，臨床被制成結(jié)晶性硫酸鹽或鹽酸鹽。水溶性較高，脂溶性較低，須注射給藥，在pH2-11范圍內(nèi)很穩(wěn)定，與血清蛋白結(jié)合律低，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，對腎臟產(chǎn)生毒性。對第八顱腦神經(jīng)有損害作用，可引起不可逆耳聾，尤其對小兒毒性更大。細(xì)菌容易產(chǎn)生對這類抗生素的鈍化酶（磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶），容易致耐藥性。硫酸卡那霉素：廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和結(jié)核桿菌都有效。阿米卡星：卡那霉素分子的鏈霉胺部分引入氨基羥丁基側(cè)鏈而得

14、到的半合成抗生素，又稱丁胺卡那霉素。對卡那霉素菌、銅綠假單細(xì)胞菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有顯著作用。對上述細(xì)菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，血中濃度高，毒性較小，注射給藥。阿米卡星結(jié)構(gòu)中所引人a-羥基酰胺結(jié)構(gòu)含有手性碳，為L-(-)型，若為D(+)型，抗菌活性大為降低，如為DL(±)型，抗菌活性降低一半。硫酸奈替米星：半合成糖苷類抗生素，耳毒性和腎毒性發(fā)生率較低，程度也較輕。硫酸依替米星：半合成糖苷類抗生素，是我國自主研發(fā)的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥。光譜抗生素，對多數(shù)耐藥菌有良好作用，耳毒性和腎毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度與奈替米星相似。硫酸慶大霉素：是小單孢菌Micromonosp

15、ora puspusa產(chǎn)生的氨基糖苷類抗生素。廣譜抗生素，細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶（磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶）是這類抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因。四：四環(huán)素類抗生素 氫化并四苯為基本骨架的一類抗生素,遇日光可變色，在酸性及堿性條件都均不穩(wěn)定。近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，與鈣或鎂離子形成不溶性該驗(yàn)貨鎂鹽，與鐵離子形成紅色螯合物，與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。孕婦富哦那個后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色，骨骼生長抑制，因此小兒和孕婦慎用或禁用。廣譜抗菌素，但細(xì)菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，毒副作用比較多，臨床應(yīng)用受到限制。四環(huán)素類藥物的脫水產(chǎn)物、差向異構(gòu)體、內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。

16、鹽酸四環(huán)素：廣譜抑菌劑，腸球菌對其耐藥。鹽酸土霉素：廣譜抑菌劑，腸球菌對其耐藥。鹽酸多西環(huán)素： 鹽酸脫氧土霉素或鹽酸強(qiáng)力霉素，其藥效為四環(huán)素的10倍。鹽酸美他環(huán)素：鹽酸甲烯土霉素，穩(wěn)定性較好。鹽酸米諾環(huán)素：對酸很穩(wěn)定。第二章：合成抗菌藥一 喹諾酮類抗菌藥 一類以原核生物DNA回旋酶為作用靶點(diǎn)的合成抗菌藥。根據(jù)其母核的結(jié)構(gòu)特征分為三類萘啶羧酸類：萘啶酸及托舒服沙星吡啶并嘧啶羧酸類：吡咯酸及吡哌酸；喹啉羧酸類：司帕沙星及帕珠沙星喹諾酮類藥物極易與金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低藥物的抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童引起缺鈣、缺鋅等副作用。室溫下相對穩(wěn)定，光

17、照可分解，分解產(chǎn)物有毒性，在酸性條件下回流可脫羧，生成的脫羧產(chǎn)物活性消失?？诜昭杆?，體內(nèi)分布較廣，多數(shù)藥物在尿中能保持高于對病原微生物的最小抑制濃度。鹽酸諾氟沙星，又名氟哌酸，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有較好的抑制作用，對銅綠假單胞菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所致泌尿道、腸道、耳道感染，不易產(chǎn)生耐藥性，使用較安全。鹽酸環(huán)丙沙星：穩(wěn)定性好，室溫保存5年未見異常?？诜?，生物利用度為38-60%，血藥濃度較低，靜脈注滴課彌補(bǔ)此缺點(diǎn)，半衰期3.3-5.8h，藥物吸收后體內(nèi)分布廣泛。鹽酸左氧氟沙星：抗菌作用大于其右旋體8-128倍，這歸因于它們對DNA回旋酶的活性

18、不同。司帕沙星：口服吸收較好，消除半衰期18h，一天給藥一次。在體液和組織中分布較廣，特別適用于皮膚和然組織感染，下呼吸道感染，加替沙星：口服吸收良好，不受飲食因素影響，絕對生物利用度為96%。藥物濃度在服用1-2h后達(dá)峰。二 磺胺類藥物及抗菌增效劑 磺胺類藥物：對氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用強(qiáng)度有密切關(guān)系，當(dāng)pKa6.5-7.0時，抑菌作用最強(qiáng)?；前芳讎f唑：又名新諾明，磺胺甲基異惡唑。作用特點(diǎn)是吸收或排泄緩慢，一次給藥后有效藥物濃度可維持10-24h，多結(jié)合抗菌增效劑甲氧芐啶合用?；前粪奏ぃ嚎诜孜?，可吸收給藥量70%以上，但吸收較緩慢，給藥3-6h后血藥濃度達(dá)

19、峰值，清除半衰期8-13h，24h后30-40%以原形，15-30%以乙?；问阶阅蛑信懦?。臨床用于腦膜炎雙球菌、肺炎球菌、淋球菌感染的治療，是治療流行性腦膜炎的首選藥?？咕鲂菏侵概c抗菌藥配伍使用后，能增強(qiáng)抗菌療效的藥物。丙磺舒：作用機(jī)制是抑制有機(jī)酸的排泄，與青霉素合用克拉維酸：抑制b-內(nèi)酰胺酶的作用，與b-內(nèi)酰胺抗生素合用甲氧芐啶：具有廣譜抗菌作用，抗菌譜與磺胺藥類似，通過抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮抗菌作用，但細(xì)菌較易產(chǎn)生耐藥性，通常與磺胺類藥物合用。第三章：抗結(jié)核藥結(jié)核病是由有特殊細(xì)胞壁的耐酸結(jié)核桿菌引起的慢性細(xì)菌感染性疾病，因其細(xì)胞上存在高度親水性的類脂，因而對醇、酸、堿和某些消毒劑具

20、有高度穩(wěn)定性。一 抗生素類抗結(jié)核藥 硫酸鏈霉素：是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素，其結(jié)構(gòu)由鏈霉胍、鏈酶糖和N-甲基葡萄糖三部分組成。其分子結(jié)構(gòu)中有三個堿性中心，臨床用其硫酸鹽，對結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效。與青霉素聯(lián)合用藥有協(xié)同性，除具有氨基糖苷類抗生素的毒性外，對腎臟也有毒性。利福平：甲哌利福霉素，鮮紅色或暗紅色結(jié)晶，其作用靶點(diǎn)是抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶（DDRP）。體內(nèi)主要代謝為C-25的酯鍵水解，生成去乙?；Ｆ剑m然仍有抗菌活性，但僅為利福平的1/8-1/10。在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收，因此使用該藥時，應(yīng)空腹用藥。利福平是酶的誘導(dǎo)劑，會增強(qiáng)代

21、謝酶活性，促進(jìn)水解。因此，最初2周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時間后，血藥濃度即能相對穩(wěn)定。其代謝物有有色基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。利福噴?。河置h(huán)戊哌利福霉素，抗結(jié)核桿菌作用比利福平強(qiáng)2-10倍。在胃、腸道的吸收緩慢且不完全，口服消除半衰期為14-20h，主要以原型及代謝物形式自糞便排泄。對人體組織穿透力強(qiáng)，廣泛分布于全身組織及體液，以肝臟中濃度最高，腎、肺等組織中含量較高，但不易透過血-腦脊液屏障。利福布?。菏且环N半合成利福霉素類藥物?？诜?，在胃腸道吸收迅速，3h后血漿濃度達(dá)到峰值，絕對生物利用度為20%，53%以上通過胃腸道吸

22、收。利福布丁脂溶性高，能廣泛的分布于組織細(xì)胞中，組織細(xì)胞濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿濃度，口服12h后肺組織濃度達(dá)血漿濃度的6.5倍；清除緩慢，平均半衰期為45h。53%以代謝物的形式從尿液排出，30%通過糞便排泄。利福布汀與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于分枝干菌感染所致疾病，如結(jié)核及鳥分枝干菌復(fù)合體（MAC）感染。二：合成抗結(jié)核藥1946年發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸鈉對結(jié)核桿菌有選擇抑制作用。異煙肼：又名雷米封，在酸或堿存在下生成異煙酸和游離肼，游離肼的毒性較大，變質(zhì)后不可再供藥用。異煙肼的肼基具有較強(qiáng)還原性，可與銅離子或其他重金屬離子結(jié)合，形成有色螯合物。其大部分代謝物為失活物質(zhì)，主要代謝物為N-乙酰異煙肼，占服用量50

23、-90%，有尿排出；其他代謝物為異煙酸和肼。異煙腙：是異煙肼與香草醛縮合生成的腙。其抗結(jié)核桿菌作用低于異煙肼，但可解決異煙肼的耐藥性問題?？诜章蕿?0%，服后，1-2h血清藥物濃度可達(dá)到峰值；異煙腙在體內(nèi)主要通過乙?；安糠炙舛x。鹽酸乙胺丁醇：含兩個構(gòu)型相同的手性碳，有三個旋光異構(gòu)體右旋體的活性是左旋體的200-500倍，內(nèi)消旋體的12倍。鹽酸乙胺丁醇的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)生成藍(lán)色絡(luò)合物。抗菌機(jī)制是可能與二價金屬離子如：Mg2+ 結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸，晝夜內(nèi)口服量一半以上以原型由尿排出，僅10-15%以代謝物形式排出，其代謝物

24、均失去抗結(jié)核活性。鹽酸乙胺丁醇主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。對氨基水楊酸鈉：對結(jié)核桿菌的對氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生長。多與異煙肼、鏈霉素合用，以增加療效和避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。吡嗪酰胺：是煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺的抗代謝物，干擾DNA的合成。其代謝反應(yīng)發(fā)生在肝臟，在肝臟微粒體中吡嗪酰胺酶水解為吡嗪羧酸，再經(jīng)黃嘌呤氧化酶氧化為5-羥基吡嗪羧酸。第四章：抗真菌藥 臨床使用的抗真菌藥物可分為抗真菌抗生素、左肋抗真菌藥物和其他抗真菌藥物一 唑類抗真菌藥物 第一個有良好抗真菌火星的藥物為克霉唑。唑類抗真菌藥物

25、主要有米唑類和三氮唑。米唑類代表物有噻康唑、益康唑、酮康唑等，臨床使用多數(shù)為消旋體。三氮唑類代表藥物有特康唑、氟康唑和伊曲康唑。該類藥物存在一定肝和腎毒性，氮唑類抗真菌藥對立體化學(xué)要求嚴(yán)格。硝酸咪康唑：具有弱堿性，pKa為6.65.血清蛋白結(jié)合律為90%，主要經(jīng)肝臟代謝滅活為無活性的代謝物，臨床上靜脈注射或外用，主要用于治療深部真菌感染。酮康唑：是第一個可口服的米唑類抗真菌藥物，既可以用于淺表真菌感染，有可用于深部真菌感染，即可口服又可外用，長期服用未見有耐藥菌株，對免疫功能底下的患者，酮康唑還可預(yù)防真菌性疾病。氟康唑：具有一定的水溶解度，空腹服藥，1-2h血藥濃度達(dá)到峰值，血清除半衰期為27

26、-34h，在所有體液、組織中、尿液及皮膚中的藥物濃度為血漿中濃度的10倍，在唾液、痰、指甲中與血漿濃度相近，腦脊液中濃度低于血漿濃度。伊曲康唑：是一種高效、廣譜、口服的三唑類抗真菌藥物。其體內(nèi)外抗真菌作用比酮康唑強(qiáng)5-100倍。臨床主要用于深部真菌所引起的系統(tǒng)感染。伏立康唑：是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，成人口服給藥，首次給藥時第一天均應(yīng)給與負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天接近于穩(wěn)態(tài)濃度，口服利用度很高96%。二 其他抗真菌藥物兩性霉素B、制霉菌素：多烯類抗真菌抗生素，親脂性強(qiáng)，對熱和光不穩(wěn)定。主要用于深部真菌感染，通過與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷

27、酸和氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。特比萘芬：高親脂性游離堿，臨床使用鹽酸特比萘芬。主要經(jīng)尿排出，終末清除半衰期是17h，體內(nèi)無蓄積。與血漿結(jié)合緊密（99%）也能經(jīng)皮脂腺排泄，這樣在毛囊、毛發(fā)和富含皮脂的皮膚達(dá)到高濃度。氟胞嘧啶：其結(jié)構(gòu)與抗腫瘤藥物氟尿嘧啶相似，而且在酸、堿性條件下可以水解脫氨生成氟尿嘧啶。單獨(dú)使用真菌會產(chǎn)生耐藥性，一般與兩性霉素B合用第五章：抗病毒藥 病毒寄生在宿主活細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等進(jìn)行自身繁殖，病毒在寄生細(xì)胞內(nèi)的增殖稱為復(fù)制。一 核苷類抗病毒藥物 核苷由堿基和糖兩部分組成，作用機(jī)制是在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式發(fā)揮作用。非開環(huán)核苷類抗病毒藥物：齊多

28、夫定：在15-25以下避光保管，可對能引起艾滋病HIV和Tci包白血病的RNA腫瘤病毒有抑制作用，為抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。齊多夫定進(jìn)入HIV感染的細(xì)胞內(nèi)，先由宿主細(xì)胞內(nèi)的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5-三磷酸化齊多夫定二發(fā)揮作用。主要毒性為骨髓抑制，表現(xiàn)為貧血。司他夫定：不飽和胸苷衍生物，作用機(jī)制類似于齊多夫定，但其骨髓毒性是齊多夫定的1/10以上。對HIV-1及HIV-2有等同抑制作用。較強(qiáng)的抗HIV-1的作用拉米夫定：雙脫氧硫代胞苷化合物。扎西他濱：作用機(jī)制類似于齊多夫定，與齊多夫定聯(lián)用，有加和協(xié)同的抗病毒作用，可有效抑制病毒的復(fù)制和疾病的發(fā)展。開環(huán)核苷類抗病毒藥物：阿昔

29、洛韋：開環(huán)的鳥苷類似物，白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，5%溶液的pH置為11.作用機(jī)制獨(dú)特，只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶專一性地在相應(yīng)于C-5羥基的位置上磷酸化成單磷酸或二磷酸核苷，而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式，摻入病毒的DNA中，才能發(fā)揮其感染病毒DNA合成的作用。由于該化合物不含有相當(dāng)?shù)腃-3羥基，從而使并對的DNA合成中斷。廣泛用于皰疹性角膜炎、生殖皰疹、全身性帶皰疹和皰疹性腦炎及病毒性乙型肝炎。使用不當(dāng)，可引起急性腎功能衰竭。鹽酸伐昔洛韋：是阿昔洛韋與結(jié)氨酸形成的酯類前體藥物，口服后吸收迅速并在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其抗病毒作用為阿昔洛韋所發(fā)揮，抗病毒的機(jī)制和過程與阿昔洛韋一樣。

30、本品進(jìn)入體內(nèi)后廣泛分布，可分布至多種組織中，其中胃、小腸、腎、肝、淋巴結(jié)核皮膚組織中濃度最高，腦組織中的濃度最低。鹽酸伐昔洛韋在體內(nèi)全部轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。對水痘-帶狀皰疹病毒也有很高的療效。更昔洛韋：其側(cè)鏈比阿昔洛韋多一個羥甲基。對巨細(xì)胞病毒的作用比阿昔洛韋強(qiáng)，對奶阿昔洛韋的單純皰疹病毒仍然有效臨床上更昔洛韋主要用于預(yù)防及治療免疫功能缺陷患者的巨細(xì)胞病毒感染。噴昔洛韋：是更昔洛韋的生物電子等排衍生物，與阿昔洛韋有相同的抗病毒譜，但生物利用度較低。泛昔洛韋：是噴昔洛韋的前體藥物，口服后在腸壁吸收后迅速去乙?；脱趸癁橛谢钚缘膰娢袈屙f。臨床用于治療帶狀皰疹和原發(fā)性生殖器皰疹。阿德福韋酯：是阿德福韋的

31、前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋后發(fā)揮抗病毒作用。對嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有明顯的抑制作用。臨床上用于治療慢性乙型肝炎，對晚期愛滋病患者能延長器存貨時間，且無致畸、誘變、致癌劑胚胎毒性。阿德福韋酯已經(jīng)獲得我國SFDA批準(zhǔn)，用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)癥為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。二 非核苷類抗病毒藥物 作用機(jī)制是直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。一般與核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。奈韋拉平：是專一性HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，進(jìn)入細(xì)胞后，不需要通過磷酸化來激活。和

32、核苷類抑制劑合用是有相加作用，對齊多夫定耐藥HIV病毒株也有效，但奈韋拉平在使用中最大問題是快速誘導(dǎo)抗藥性。臨床試驗(yàn)證明，奈韋拉平在用藥1-2周內(nèi)即失去抗病毒作用。只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。依法韋侖：是HiIV-1的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可非競爭性的抑制HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶。具有強(qiáng)效的抗病毒活性，對耐藥病毒也有效。臨床上，與其他抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用，用于HIV-1感染的艾滋病成人、青少年和兒童的抗病毒聯(lián)合治療。三 蛋白酶抑制劑 有兩種HIV蛋白產(chǎn)物是裂解成熟蛋白的前體，裂解過程受HIV蛋白酶的催化，所釋放出的蛋白質(zhì)對病毒的復(fù)制起決定性作用，這些蛋白質(zhì)包括蛋白酶本身及逆

33、轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和結(jié)構(gòu)蛋白。沙奎那韋：是一多肽衍生物，為高效、高選擇性的HIV蛋白酶抑制劑。是此類藥物第一個用于 治療HIV感染的藥物。作用與HIV繁殖后期，餐后2h內(nèi)服用。臨床上與其他藥物聯(lián)合用藥治療嚴(yán)重的HIV感染，能增加CD4計數(shù)，降低血中HIV總量。茚地那韋：通過破壞HIV病毒復(fù)制順序二抑制病毒的復(fù)制，抑制率約為99%，主要用于成人的HIV-1感染。不得與特非那丁、阿司咪唑、三唑侖、咪達(dá)唑侖及利福平等藥物合用。奈非那韋：為非肽類蛋白酶的抑制劑，通過與HIV蛋白酶的活性位點(diǎn)可逆性鍵合而起作用。不能同時應(yīng)用的藥物是特非那丁、阿司咪唑、三唑侖、咪達(dá)唑侖、利福平和西沙比利四 其他抗病毒藥利巴韋林

34、：廣譜抗病毒藥，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明對RNA和DNA病毒都有活性。在使用過程中有較強(qiáng)的致畸作用，故禁用于孕婦和預(yù)期要懷孕的婦女，大劑量使用時，可致心臟損害。鹽酸金剛烷胺：可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，約90%的藥物以原型排泄，主要從腎小管排泄?？共《咀V較窄，能有效預(yù)防和治療所有A型流感毒株尤其是亞洲流感病毒A2毒株。鹽酸金剛乙胺：抗A型流感病毒的活性比金剛烷胺強(qiáng)4-10倍，對中樞神經(jīng)的副作用也較低?？诜蛰^快而且完全。膦甲酸鈉：無機(jī)焦磷酸鹽的有機(jī)類似物，主要外用于皰疹病毒的皮膚、黏膜感染。磷酸奧司他韋：是全碳六元環(huán)類流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，是乙酯型前藥。為口服制劑，主要通過干擾病毒從被

35、感染宿主細(xì)胞表面釋放出來減少病毒傳播?？诜笕菀捉?jīng)胃腸道吸收，對禽流感病毒具有一定療效。第六章：其他抗感染藥鹽酸小檗堿：又名氯化小檗堿、鹽酸黃連素。以三種形式存在，即季銨堿式、醇式和醛式，以季銨堿式最穩(wěn)定。具有一般生物堿的性質(zhì)。臨床用于由痢疾桿菌、葡萄球菌和鏈球菌引起的細(xì)菌性痢疾及胃腸炎，也可用于眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等的外用治療。鹽酸林可霉素：又名潔霉素。由鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素，與青霉素、氯霉素、頭孢菌素類和四環(huán)素類之間無交叉耐藥。適用于敏感葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌及厭氧菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染，女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染。對青霉素過敏或不宜用青霉素者可用鹽酸林可

36、霉素作替代藥物。鹽酸克林霉素：又名氯潔霉素，空腹給藥的生物利用度為90%，進(jìn)食不影響其吸收。磷霉素：為結(jié)構(gòu)最小的抗生素，可以從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離得到，現(xiàn)已人工合成。臨床使用其鈉鹽供注射，鈣鹽共口服。臨床主要用于革蘭氏陰性菌引起的尿路、皮膚及軟組織、腸道等部位感染。對肺部、腦膜感染和敗血癥也可考慮使用。甲硝唑：硝基咪唑類化合物，作用機(jī)制可能為通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。為最常用的抗滴蟲病及抗阿米巴病藥物，對大多數(shù)厭氧菌有抑制作用。替硝唑：是甲硝唑的羥基為乙磺?；〈念愃莆?。對原蟲和厭氧菌有良好活性，臨床主要用于厭氧菌的系

37、統(tǒng)或局部感染以及敗血癥、腸道或泌尿生殖道毛滴蟲病、腸道和肝阿米巴病。奧硝唑：是第三代硝基咪唑類藥物，對原生動物和厭氧菌均具有活性。其左旋體在抗厭氧菌感染的臨床療效與奧硝唑相當(dāng)，右旋體是奧硝唑產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要根源。目前左奧硝唑在我國上市，用于治療各種桿菌引起的多種感染性疾病，以及手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療。利奈唑胺：是惡唑烷酮類合成抗菌藥物，通過選擇性結(jié)合細(xì)菌50S亞單位的23S核糖體核糖核酸上的位點(diǎn)，從而抑制細(xì)菌核糖體的翻譯過程，防止形成包含70S核糖體亞單位的起始復(fù)合物，干擾蛋白質(zhì)合成起始階段。臨床主要用于多重耐藥的革蘭氏陽性菌感染。第七章：抗寄生蟲藥一 驅(qū)腸蟲藥哌嗪類：枸櫞酸

38、哌嗪具有抗膽堿作用，能阻斷蛔蟲蟲體神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿受體，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，蟲體肌肉麻痹，不能附著腸壁而被排出體外。咪唑類：鹽酸左旋咪唑：為廣譜驅(qū)蟲藥，臨床主要用于驅(qū)蛔蟲，還是免疫調(diào)節(jié)劑，可使細(xì)胞免疫力較低者得到恢復(fù)?？诜笱杆傥眨?h內(nèi)，血藥濃度達(dá)峰值，消除半衰期為4h。在肝內(nèi)代謝，以原型及其代謝物自尿、糞和呼吸道排出，乳汁中亦可測得。阿苯達(dá)唑：口服吸收較差，廣譜高效驅(qū)蟲藥，對鉤蟲、鞭蟲、蛔蟲、絳蟲、蟯蟲、糞類圓線蟲的成蟲及蟲卵都有抑制作用。治療劑量的阿苯達(dá)唑有致畸作用和胚胎毒性，故對2歲以下兒童及孕婦禁用。甲苯咪唑:為廣譜驅(qū)蟲藥，可直接抑制線蟲對葡萄糖的攝入，導(dǎo)致糖原耗竭，使

39、它無法生存，具有顯著的殺滅幼蟲、抑制蟲卵發(fā)育的作用，但不影響人體內(nèi)血糖作用。與左旋咪唑合用有協(xié)同作用。甲苯咪唑晶體有A、B、C三種晶型，C型有效，而A型無效。嘧啶類：有噻嘧啶、奧克太爾。噻嘧啶能抑制膽堿酯酶，使寄生蟲的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，麻痹蟲體而排出體外。苯脒類：阿米太爾，三苯雙脒三萜類和酚類：川楝素，四環(huán)三萜類藥物；酚類有鶴草酚和氯硝柳胺。二 抗吸血蟲病藥和抗絲蟲病藥 血吸蟲分曼氏血吸蟲；埃及血吸蟲和日本血吸蟲。在我國流行的血吸蟲病是由日本血吸蟲引起?？菇z蟲病的藥物早期以胂劑為主，目前治療絲蟲病的首選藥物仍然是1947年發(fā)現(xiàn)的乙胺嗪，雖然其療效差而且副作用大。銻劑：酒石酸銻鉀為最早的品種，但其毒

40、性較大而且必須靜脈注射，現(xiàn)已少用。銻劑對心臟和肝臟顯示有一定毒性。吡喹酮：非銻劑藥物主要有吡喹酮、硝硫氰胺和其衍生物。是一新型的廣譜抗寄生蟲藥。對三種寄生蟲均有效，特別是對日本血吸蟲有殺滅作用，療效高、療程短、代謝快、毒性低。吡喹酮有兩個手性中心，目前臨床使用消旋化合物，但其左旋體療效高于消旋體。三 抗瘧藥 瘧疾是一種經(jīng)瘧原蟲感染的雌性蚊子傳染的嚴(yán)重危害人民健康的基本疾病。惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲。喹啉醇類：奎寧為歷史上少有的為人類解除痛苦的藥物之一，1820年從金雞納樹皮中提取得到奎寧，1945年Woodward和Doering全合成出奎寧，是現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中的一個重要里

41、程碑?？鼘幫ㄟ^與瘧原蟲的DNA結(jié)合，形成復(fù)合物，抑制DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制原蟲蛋白質(zhì)的合成。從植物中奎寧的異構(gòu)體有奎尼丁、辛可寧和辛可尼丁?？岫∈氢c通道阻滯劑?？鼘幦沼昧看笥?g時產(chǎn)生金雞納反應(yīng)，即頭痛、耳鳴、眼花、惡心、嘔吐、視力和聽力減退等。氨基喹啉類：具有氨基側(cè)鏈異喹啉化合物是抗瘧原的基本結(jié)構(gòu)磷酸氯喹：為4-氨基喹啉類藥物。其分子插入瘧原體蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而影響DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。磷酸伯氨喹：為8-氨基喹啉類藥物。伯氨喹的作用干擾輔酶II的還原過程，使輔酶II減少，嚴(yán)重破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。2,4-二氨基嘧啶類：2,4-二

42、氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶。乙胺嘧啶為二氫葉酸還原酶抑制劑。長期大量使用會出現(xiàn)葉酸缺乏癥，如定期檢查血常規(guī)，及早停藥，可自行恢復(fù)。給予葉酸鈣可改善骨髓造血功能。青蒿素類：是我國科學(xué)家在1971年首次從菊科植物黃花蒿中提取的新型結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物。青蒿素具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，為一高效、速效的抗瘧藥，包括對氯喹有耐藥性的惡性瘧原蟲感染也有效。內(nèi)過氧化物對活性存在是必需的。二氫青蒿素抗鼠瘧比青蒿素強(qiáng)1倍。蒿甲醚為半合成抗瘧藥物，有兩種構(gòu)型a型和b型，臨床使用混合物，但以b型為主。蒿乙醚對瘧原蟲紅內(nèi)期有強(qiáng)大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作及癥狀；青蒿琥酯為水溶性藥物可口服或靜脈注射

43、給藥。第八章：抗腫瘤藥一 烷化劑 是一類在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團(tuán)的化合物，它能與生物大分子如DNA，RNA或某些重要的酶類中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。：氮芥類: 是b-氯乙胺類化合物的總稱。b-氯乙胺是產(chǎn)生烷基化的關(guān)鍵基團(tuán)。結(jié)構(gòu)分為兩部分：烷基化部分和載體部分。美法侖：烷基化部分是b-氯乙胺，載體部分是L-苯丙氨酸部分。為細(xì)胞周期非特異性藥物。環(huán)磷酰胺：在體外對腫瘤細(xì)胞無效，只有進(jìn)入體內(nèi)，經(jīng)過活化才能發(fā)揮作用。在水中不穩(wěn)定。異環(huán)磷酰胺：有神經(jīng)毒性。主要毒性為骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿道出

44、血等，需和尿路保護(hù)劑美司納（巰乙磺酸鈉）一起使用，以降低毒性。：亞硝基脲類：b-氯乙基與亞硝基脲相連。在酸性和堿性溶液中相當(dāng)不穩(wěn)定，分解時可放出氮?dú)夂投趸??？苟。阂淄ㄟ^血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，因此適用于治療腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及惡性淋巴腫瘤治療，且與其他抗腫瘤藥物合用可增強(qiáng)療效。司莫司?。浩淇鼓[瘤療效優(yōu)于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性較低，臨床用于腦瘤、肺癌和胃腸道腫瘤。：乙撐亞胺類： 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙撐亞胺而發(fā)揮烷基化作用。典型藥物為塞替派和替派。：甲磺酸酯及多元醇類：由于甲磺酸酯基的存在，使C-O鍵之間變得活潑，成為應(yīng)用較廣的烷基化反應(yīng)試劑?；钚宰顝?qiáng)的是4個次甲基的化合物

45、白消安。臨床上白消安主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。：金屬配合物：順鉑對動物腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的抑制作用，其作用機(jī)制是使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。通過靜脈給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉。奧沙利鉑是第一個對結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑。二 抗代謝藥物 通過抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制所必需的的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 嘧啶類抗代謝物尿嘧啶抗代謝藥：氟尿嘧啶又名5-FU，必須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷?；壬镛D(zhuǎn)化作用后，才具有細(xì)胞毒性。去氧氟尿苷，又名氟鐵龍，在腫瘤組織中被高活性的嘧啶核苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，發(fā)揮其抗腫瘤作用?？鷤?cè)鏈的酰胺鍵在體內(nèi)水解釋放出氟尿嘧啶，因此被認(rèn)為是氟

46、尿嘧啶的前提藥物，抗腫瘤譜較廣，化療指數(shù)高。胞嘧啶抗代謝藥：尿嘧啶4位的羥基倍氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物有較好的的抗腫瘤作用。鹽酸阿糖胞苷主要治療急性粒細(xì)胞白血病，是非急性淋巴細(xì)胞白血病治療的首選藥物。吉西他濱是雙氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，主要用于治療胰腺癌和非小細(xì)胞癌?？ㄅ嗨麨I是5-氟尿嘧啶的前提藥物。 嘌呤類抗代謝物： 巰嘌呤可用于治療各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎也有效嗎，但巰嘌呤水溶性差，我國科研人員從人工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使SS鍵斷裂形成水溶性RSSO3Na衍生物收到啟發(fā)，合成了巰嘌呤的前體藥物磺巰嘌呤鈉，增加了藥物的水溶性，也克服了巰嘌呤的其他缺點(diǎn)。氟達(dá)拉

47、濱是阿糖腺苷的2-氟代衍生物，對B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著，特別是對常規(guī)治療方案失效的患者有效。 葉酸類抗代謝物：葉酸是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用作抗貧血藥，但是葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，因此也算的拮抗劑可用于緩解急性白血病。甲氨蝶呤：為二氫葉酸還原酶抑制劑，幾乎是不可逆地與葉酸還原酶結(jié)合，使葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶的生成。在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。當(dāng)使用甲氨蝶呤劑量過大而引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣還是抗貧血藥，可用于巨幼紅細(xì)胞貧血及白細(xì)胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血，促進(jìn)骨

48、髓造血細(xì)胞的分化、成熟和釋放。雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑。主要用于晚期直腸、結(jié)腸癌的一線治療。培美曲塞是具有多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥。通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。主要用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。三 抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物 抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。這些抗生素直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。鹽酸多柔比星，又名阿霉素，蒽環(huán)糖苷抗生素。是廣譜抗腫瘤藥物。臨床上主要用于治療乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實(shí)體瘤。蒽醌類抗生素的毒性主要為骨髓抑制和心臟毒性。鹽酸柔紅霉素，

49、和多柔比星的結(jié)構(gòu)差異僅在C-9側(cè)鏈上為乙?；土u乙?；?，臨床上主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病。鹽酸表柔比星，又名表阿霉素，是多柔比星在柔紅酶糖4位羥基差向異構(gòu)體的化合物，骨髓抑制和心臟毒性比多柔比星低25%。鹽酸米托蒽醌，是細(xì)胞周期性非特異性藥物，心臟毒性較低。 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物喜樹堿類：喜樹堿含五個稠和環(huán)的內(nèi)酯生物堿，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，羥喜樹堿天然含量低于喜樹堿，但抗腫瘤活性更高，毒性較小，兩者不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑。鹽酸伊立替康，溶于水，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝生成SN-38而起作用，屬前體藥物。主要副作用是中性粒細(xì)胞減少和腹瀉。鹽酸拓?fù)涮婵凳橇硪粋€半合成

50、的水溶性喜樹堿衍生物。鬼臼毒類：鬼臼毒素由于毒性反應(yīng)嚴(yán)重，不能用于臨床，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，獲得依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，形成藥物酶DNA穩(wěn)定地可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)。但是使用時存在水溶性差的問題，實(shí)際使用中，都要加入增加水溶性的輔助藥物，但是這些增溶后的產(chǎn)品在使用中往往會引起低血壓和高過敏性。依托泊苷磷酸酯是在依托泊苷酯引入磷酸酯結(jié)構(gòu)后得到的衍生物，水溶性得到增加，實(shí)際為前藥。替尼泊苷作用機(jī)制及臨床用途類似與依托泊苷。長春堿類：對淋巴白血病有較好的治療作用。臨床采用硫酸鹽，稱為硫酸長春堿和硫酸長春新堿。硫酸長春堿極易被氧化，口服吸收差，

51、需靜脈給藥，主要用于實(shí)體瘤的治療。硫酸長春新堿又名醛基長春堿。硫酸長春地辛又名長春酰胺，酒石酸長春瑞濱是另一個半合成的長春堿衍生物。紫杉烷類：通過誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細(xì)胞分裂和增值，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。紫杉醇臨床上為廣譜抗腫瘤藥物。為注射劑，需貯存在避光2-8冰箱內(nèi)，由于其水溶性小，其注射劑通常加入表面活性劑，如聚環(huán)氧化蓖麻油等助溶，常會引起血管舒張、血壓降低及過敏反應(yīng)等副作用。多西他賽水溶性比紫杉醇好，毒性較小，但抗腫瘤譜更廣。多西他賽以多乙氧基醚助溶制成注射液，用于

52、治療乳腺癌，特別當(dāng)化療失敗后再用它治療。四 基于腫瘤生物學(xué)機(jī)制的藥物 蛋白激酶抑制劑 蛋白激酶是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，通過催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到地位蛋白的受體氨基酸上。甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制“費(fèi)城染色體”的Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增值和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體，干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。吉非替尼為第一個選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-T

53、K）抑制劑，能選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)的EGFR-TK催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制表皮生長因子受體（EGFR）磷酸化，阻斷去信號傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長及存活。厄洛替尼是一種高效、口服高特異性、可逆表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR），同過抑制EGFR（HER1）自身磷酸化，從而抑制了下游信號傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖。索拉菲尼是一種口服的新型的作用于多個激酶靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。 蛋白酶抑制劑 泛素蛋白酶體是細(xì)胞中重要的非溶酶體蛋白酶講解途徑，通過調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的活性，激活或抑制原癌基因及抑癌基因的表達(dá)，從而直接或間接影響各種惡性腫瘤的發(fā)生。硼替佐米 是

54、第一個用于臨床的蛋白酶體抑制劑，通過可逆性的抑制蛋白酶體的活性，阻斷NF-kB等多條通路，從而抑制多種重要調(diào)節(jié)蛋白的講解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時影響腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞在微環(huán)境中的生長和生存，對多種腫瘤的治療均有活性。五 激素類藥物 雌激素拮抗劑是指拮抗雌激素對雌激素受體作用的藥物?？煞譃榭勾萍に厮幬锖头枷忝敢种苿╄蹤此崴舴?，為三苯乙烯類抗雌激素藥物，藥用結(jié)構(gòu)為順式異構(gòu)體。枸櫞酸托瑞米芬與他莫昔芬在結(jié)構(gòu)上的差別是乙基側(cè)鏈的氯代，這使它具有更強(qiáng)的抗雌激素活性。芳香酶抑制劑 可以降低乳腺癌組織內(nèi)雌激素水平，對乳腺癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療和復(fù)發(fā)后的解救治療都有十分重要的作用。來曲唑主

55、要用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治療失敗后的二線治療。阿那曲唑是一種強(qiáng)效、選擇性非甾體類芳香酶抑制劑，對腎上腺皮脂類固醇或醛固酮的生成沒有明顯影響。 雄激素拮抗劑，氟他胺為非甾體類抗雄激素藥物，除具有抗雄激素作用外，無任何激素樣的作用。第二篇：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第九章：鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥苯二氮卓類苯并二氮卓鎮(zhèn)靜催眠藥物是一類作用于GABA（g-氨基丁酸，g-Amino Butyric Acid）受體的藥物，其分子中含有1,4-苯并二氮卓的化學(xué)結(jié)構(gòu)片段。3位引入羥基降低其毒性；7位有吸電子基團(tuán)可增加活性；5位上的苯環(huán)取代是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)之一，無苯環(huán)取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠活性；1位

56、和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性；4,5位拼入含氧的惡唑環(huán)可增加藥物的穩(wěn)定性。在酸性條件下，容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。代謝主要在肝臟進(jìn)行。被列為國家二類精神藥品，其銷售和使用收到一定限制。三唑侖臨床用于鎮(zhèn)靜催眠，由于致眠作用強(qiáng)，起效快，現(xiàn)已按一類麻醉藥品管理。艾司唑侖又名舒樂安定。非苯二氮卓類 特異性更好，安全性更高唑吡坦，為咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥。佐匹克隆屬于吡咯烷酮類化合物。為消旋異構(gòu)體，其鎮(zhèn)靜催眠作用來自于其5S（+）異構(gòu)體，艾司佐匹克?。⊿-Zopiclone）.扎來普隆結(jié)構(gòu)中含有吡唑并嘧啶環(huán)，副作用低，沒有精神依賴性。丁螺環(huán)酮缺乏抗精神病療效，但有出色的抗焦慮活性。丁螺環(huán)酮及其代謝物可從乳汁

57、泌出，故孕婦及哺乳期婦女慎用第十章：抗癲癇及抗驚厥藥巴比妥類 為丙二酰脲的衍生物，該類藥物長期使用易產(chǎn)生依賴性、耐受性和中樞抑制等毒副作用，目前主要用于抗癲癇藥物。巴比妥酸本身無治療作用，當(dāng)5位上的兩個氫原子被烴基取代才呈現(xiàn)活性。C-5上的兩個取代基碳原子總數(shù)必須子啊4-8之間，才有良好鎮(zhèn)靜催眠作用，大于9時作用下降，甚至出現(xiàn)驚厥。代謝方式主要經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化。巴比妥類同型物乙內(nèi)酰脲類本身無抗癲癇作用，當(dāng)5位兩個氫被苯基取代后，即產(chǎn)生抗驚厥作用。惡唑烷雙酮類中有三甲雙酮，丁二酰亞胺類藥物有苯琥胺、甲琥胺亞氨芪類 通常又稱二苯并氮雜卓類，卡馬西平是美國FDA1974年批準(zhǔn)的第一個該類藥物，主要用于苯妥英鈉等其他藥物難以控制的大發(fā)作、復(fù)雜的部分性發(fā)作或其他全身性發(fā)作。脂肪酸類 是一類具有脂肪酸結(jié)構(gòu)有的抗癲癇藥物，其作用機(jī)制為抑制GABA的講解或促其合成，由此增加腦中GABA的濃度，同時其代謝產(chǎn)物可明顯提高腦組織的興奮閾，而產(chǎn)生抗