第三章苯丙素類(天然藥物化學(xué))

1、第三章第三章 苯丙素苯丙素Phenylpropanoids 第一節(jié) 苯丙酸類 第二節(jié) 香豆素類 第三節(jié) 木脂素類苯丙素的定義n苯丙素是一類含有一個或幾個C6-C3單位的天然成分。有單獨存在的，也有多個單位聚合的。n包括苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其縮酯、香豆素、木脂素、黃酮和木質(zhì)素等。n合成途徑：由莽草酸開始，通過苯丙氨酸和酪氨酸，經(jīng)脫氨、羥基化、偶合等。n香豆素類：香豆素類： C6-C3n木脂素類：木脂素類： (C6-C3)2n木質(zhì)素類木質(zhì)素類： (C6-C3)nn 黃酮類：黃酮類： C6-C3 -C6COOHOHOCOOHOHOHHONH2COOHHOCOOHHOCOOHHOCOOHHOOHO

2、CH3CH2OHHOOCH3COOHOglcHOCH2OglcHOCH2OHHOHOHOOOHOCOOHHH2NCOOH苯丙素類生物合成途徑示意圖苯丙素類生物合成途徑示意圖莽草酸香豆素苯丙醇類苯丙烯類酪氨酸對羥基桂皮酸阿魏酸松柏酸咖啡酸苯丙氨酸桂皮酸第一節(jié) 苯丙酸類一.苯丙素類化合物n酚酸類成分在植物中廣泛分布，其中主要是苯丙酸類。n基本結(jié)構(gòu)是由酚羥基取代的芳環(huán)與丙烯酸構(gòu)成。n常見的苯丙素類：R1HOR2COOHR1 = R2 = HR1 =H, R2 = OHR1 =H, R2 = OCH3R1 = R2 = OCH3對羥基桂皮酸咖啡酸阿魏酸芥子酸n苯丙酸常與不同的醇、氨基酸、糖、有機(jī)酸等結(jié)

3、合成酯的形式。n咖啡酸的衍生物在自然界分別廣泛，并多有抗菌利膽的作用。n大多具有一定的水溶性。降壓 抗菌消炎HOHOCH2CHCOOHOHHOHOCH2CHCOOHOCOCHOHH2COHOHOOOHHOOHHOHOOOOHOHOCOOHHOOC丹參素甲丹參素丙丹參素乙抗動脈硬化抗動脈硬化增加冠脈流量增加冠脈流量治療冠心病治療冠心病二.苯丙素的提取n水溶性化合物分離難度較大n柱層析分離，常用大孔樹脂、聚酰胺、硅膠、葡聚糖凝膠。苯丙酸類鑒別n12FeCl3nPauly試劑：重氮化的磺胺酸nGepfner試劑：1亞硝酸鈉-10醋酸(1:1)噴霧后空氣中干燥，再用0.5mol/L苛性堿甲醇液處理.n

4、Millon試劑：在紫外線下，苯丙酸類化合物為無色或具有藍(lán)色熒光，用氨水處理后呈藍(lán)或綠色熒光。三.苯丙素的波譜特征n有強(qiáng)紫外吸收，在中性溶液中，其紫外吸收與其酯或苷相似；加入醋酸鈉，紫移；加入乙醇鈉，紅移。n酚羥基在紅外33003500cm-1處有強(qiáng)吸收 苯環(huán)在14401650cm-1處有強(qiáng)吸收第二節(jié) 香豆素n香豆素的結(jié)構(gòu)類型n香豆素的理化性質(zhì)n香豆素的提取分離n香豆素的波譜學(xué)特征n香豆素的生物活性香豆素（coumarin)n定義：具有-吡喃酮母核基本骨架的苯丙素類化合物。鄰羥基桂皮酸的內(nèi)酯類化合物的總稱。n90具有7-OH或醚基n具芳香氣味。n自然界分離得到近1200種。n廣泛分布于高等植物

5、中，如傘形科、蕓香科、菊科、豆科、蘭科、茄科、瑞香科、虎耳科、木樨科植物及微生物代謝產(chǎn)物中。coumarinOO12345678一一. .香豆素的結(jié)構(gòu)類型香豆素的結(jié)構(gòu)類型n苯并-吡喃酮n分子中苯環(huán)或吡喃酮環(huán)上常有羥基、烷氧基、苯基、異戊烯基等取代。n根據(jù)取代基的的不同及連接方式的不同可將香豆素進(jìn)行分類。( (一）簡單香豆素類一）簡單香豆素類n僅在苯環(huán)上有取代基的香豆素類。n常見取代基有羥基、甲氧基、亞甲二氧基和異戊烯氧基等。OOROHOR=HR=glcOOH3COO七葉內(nèi)酯七葉內(nèi)酯苷當(dāng)歸內(nèi)酯（二）呋喃香豆素類（二）呋喃香豆素類n香豆素核上的異戊烯基與鄰位酚羥基環(huán)合成呋喃環(huán)，稱呋喃香豆素，成環(huán)后

6、常失去三個碳原子。n分為直線形和角形。補骨脂內(nèi)酯香柑內(nèi)酯花椒毒內(nèi)酯異香柑內(nèi)酯茴芹內(nèi)酯OOOOOR1R2R1=R2=HR1=OCH3 R2=HR1=H R2=OCH3OCH3OR=HR=OCH3R（三）吡喃香豆素類（三）吡喃香豆素類n香豆素的C6或C8異戊烯基與鄰酚羥基環(huán)合而成2,2-二甲基-吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)。n分直線型和角型。（四）異香豆素類（四）異香豆素類n-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類。nC3、C4上常有苯基、羥基、異戊烯基等。二二.香豆素的理化性質(zhì)香豆素的理化性質(zhì)（一）物理性質(zhì)（二）化學(xué)性質(zhì)n內(nèi)酯的性質(zhì)和堿水解反應(yīng)n酸的反應(yīng)n顯色反應(yīng) 異羥肟酸鐵反應(yīng) 與酚類試劑反應(yīng)（一）物理性質(zhì)性狀n結(jié)晶狀，

7、淡黃色或無色，具香味。n小分子化合物有揮發(fā)性，能升華。n成苷者，多無以上特性。溶解性溶解性n游離香豆素，不溶或難溶于冷水，可溶于沸水，易溶于苯、乙醚、氯仿和乙醇。n香豆素苷，能溶于水、甲醇、乙醇，難溶于乙醚、苯等溶劑。熒光n香豆素衍生物大多具有熒光。n堿液中熒光加強(qiáng)。n熒光強(qiáng)弱和有無與取代基的種類和位置有關(guān)。 具C7-OH，呈強(qiáng)藍(lán)色熒光。 C6,7-二OH，熒光減弱，C7,8-二OH香豆素?zé)o熒光。 羥基醚化后，熒光減弱。 呋喃香豆素的熒光較弱，一般呈藍(lán)或棕色熒光。n內(nèi)酯的性質(zhì)n酸條件下的反應(yīng)n顯色反應(yīng)（二）香豆素的化學(xué)性質(zhì)（二）香豆素的化學(xué)性質(zhì)n在稀堿中可水解開環(huán)，形成水溶性的順式鹽。在堿性醇

8、溶液中更容易開環(huán)，酸化，環(huán)合形成脂溶性香豆素而沉淀析出。若在堿溶液中放置或紫外照射，順式轉(zhuǎn)化為反式鹽，酸化不環(huán)合。1.內(nèi)酯性質(zhì)一般順式鄰羥桂皮酸不容易得到，但一些特殊結(jié)構(gòu)的香豆素，可形成順式結(jié)構(gòu)。OOH3COOCH3O1) OH2) HOCOOHOH3COOCH3HOOOCH3OOOH1)OH2) HOCOOHOOCH3OOH異當(dāng)歸內(nèi)酯 3-異戊烯酰基-4,6-二甲基-順鄰羥桂皮酸Byakanglicol Isobyakangelicolic acid香豆素側(cè)鏈上酯基如處于芐基碳上，極不穩(wěn)定，堿水解后易生成兩種異構(gòu)化的醇.OH3COOOORCOO1)OH2) HOH3COOOOHOOH3COO

9、OOHO2.酸條件下的反應(yīng)酸條件下的反應(yīng)n香豆素受酸的影響，可發(fā)生雙鍵開裂、異戊烯基環(huán)合、環(huán)氧和酯基的水解、雙鍵水合、羥基脫水等反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)環(huán)合反應(yīng)n異戊烯基易與鄰酚羥基環(huán)合。在實驗條件下，較溫和的酸幾乎可定量使異戊烯基側(cè)鏈形成一個含氧雜環(huán)。OHOOOCH3HCOOHOOOOCH3醚鍵開裂醚鍵開裂n烯醇醚遇酸易水解。OH3COOOHOH3COHOOOCH3東莨菪內(nèi)酯雙鍵加水反應(yīng)雙鍵加水反應(yīng)OOHOOOCH3OOOOOOCH3OH2OOH黃曲霉素B1（高毒） 黃曲霉素B2（低毒）3.顯色反應(yīng)顯色反應(yīng)n異羥肟酸鐵反應(yīng)：香豆素類在堿性條件下，內(nèi)酯開環(huán)與鹽酸羥胺縮合成異羥肟酸，在酸性條件下與三價鐵離

10、子絡(luò)合成鹽而顯紅色。OOOHOHCOOHONH2 HClOCHONHOHOCHONHOFe3Fe3HGibbs反應(yīng)nGibbs反應(yīng)是將香豆素樣品溶于乙醇中，在弱堿性條件下，2,6-二溴（氯）苯醌氯亞胺試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成藍(lán)色化合物。HOHNOpH910ONOBrBrBrBrONOBrBr+ClEmerson反應(yīng)反應(yīng)n將香豆素樣品溶于堿性溶液中，加入24-氨基安替比林和8鐵氰化鉀與酚羥基對位的活潑氫生成紅色縮合物。HOH +H2NCH3CH3OOK3Fe(CN)5NCH3CH3OO三.香豆素的提取分離方法藥材不同濃度的乙醇醇提取液回收溶劑，加水水溶液石油醚萃取苯萃取乙醚萃取乙酸乙酯萃取堿

11、溶酸沉法堿溶酸沉法內(nèi)酯內(nèi)酯加堿開環(huán)，加酸環(huán)合加堿開環(huán)，加酸環(huán)合n乙醚萃取液，用NaHCO3液除去酸性成分，n再用稀冷NaOH液除去酚性成分（包括酚性香豆素），剩余中性部分蒸去乙醚，n再用NaOH的水或醇液進(jìn)行水解，此時香豆素成鹽而溶于水中，以乙醚除去不水解的中性成分，n堿液用酸中和，再用乙醚萃取出香豆素內(nèi)酯成分。色譜分離法色譜分離法n吸附劑：硅膠、聚酰胺等n洗脫劑：石油醚、正己烷、乙酸乙酯香豆素的提取與分離實例香豆素的提取與分離實例：四四. .香豆素的波譜學(xué)特征香豆素的波譜學(xué)特征 UVn未取代香豆素： 275nm(苯環(huán)，4.03） 311nm（、-吡喃酮環(huán)，3.72）n有取代基： 一般紅移：-

12、OH-OCH3-CH3 呋喃或吡喃環(huán)，稍紫移。IR IR與-吡喃酮相似。n羰基，16951725cm-1，n苯環(huán)，15001600和700900cm-1n-OH，32003600cm-1n3,4-烯鍵，16251640cm-1nC1-O，12601280cm-11HNMRnC3、C6、C8-H處于較高場，nC4、C5、C7-H處于較低場，68nC3-H， 6.25； C4-H， 7.91，J=9.5Hzn苯環(huán)-H， 7.027.52，m13C NMRn母核上的碳：100160nOR取代： 相連碳：30 鄰位碳：13 對位碳：8MSn香豆素母核有較強(qiáng)的分子離子峰，基峰常是失去CO的苯并呋喃離子。

13、n香豆素類化合物有連續(xù)脫去CO的碎片離子峰，含氧取代基越多，脫CO峰越多。n7-甲氧基香豆素的分子離子峰是基峰，可形成M-CO-CH3+峰。 OO-COO-COC7H6C7H6五五.香豆素的生物活性香豆素的生物活性n植物生長調(diào)節(jié)作用促進(jìn)或抑制植物的發(fā)芽和生長n光敏活性可引起色素沉著，治療白斑病n抗菌、抗病毒作用七葉內(nèi)酯和七葉苷治療痢疾，奧斯腦可抑制乙肝HBsAgn平滑肌松弛作用傘形科植物中許多香豆素有血管擴(kuò)張作用n抗凝血作用雙香豆素，抗凝血藥物n肝毒性黃曲霉素可引起肝損害和癌變n抗腫瘤作用7羥基香豆素抑制癌細(xì)胞的增值。第三節(jié)第三節(jié) 木脂素木脂素( (Lignans) )n木脂素的結(jié)構(gòu)類型n木脂

14、素的理化性質(zhì)n木脂素的提取分離n木脂素的結(jié)構(gòu)鑒定n木脂素的生物活性一一.木脂素的結(jié)構(gòu)類型木脂素的結(jié)構(gòu)類型n木脂素是一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物，通常指其二聚體。n二聚體多數(shù)是由側(cè)鏈-碳原子或8碳連接而成8-8 8-8,7-2 8-8,2-2 3-312345678998761234512345678998761234522881133n構(gòu)成木脂素的單體主要有：桂皮酸（偶有桂皮醛）、桂皮醇、丙烯酚、烯丙基酚。n木脂素一般用俗名。系統(tǒng)命名一般左邊的19，右邊的19。 一.木脂素的主要結(jié)構(gòu)類型木脂素類新木脂素降木脂素雜木脂素（一）木脂素類(lignans)n兩個桂皮酸或桂皮醇通過側(cè)鏈的-碳原子

15、88連接而成n分子中連氧的活性基團(tuán)往往形成四氫呋喃環(huán)或內(nèi)酯環(huán)n很多結(jié)構(gòu)通過側(cè)鏈與苯環(huán)相連1.二芐基丁烷二芐基丁烷2.二芐基丁內(nèi)酯二芐基丁內(nèi)酯3.芳基萘類芳基萘類芳基萘類例芳基萘類例OOOO123412341苯代萘內(nèi)酯結(jié)構(gòu)骨架 4苯代萘內(nèi)酯結(jié)構(gòu)骨架OOOOOOOH3CHOOHOOCH3OHH3COHOOOOOCH3OCH3H3COOH1鬼臼毒脂素鬼臼毒脂素 鬼臼乙叉苷鬼臼乙叉苷 賽菊芋脂素賽菊芋脂素OOOOOO4.四氫呋喃類四氫呋喃類四氫呋喃例四氫呋喃例5.駢雙四氫呋喃類駢雙四氫呋喃類OO789789雙四氫呋喃型木脂素結(jié)構(gòu)骨架雙四氫呋喃型木脂素結(jié)構(gòu)骨架雙四氫呋喃例雙四氫呋喃例6.聯(lián)苯環(huán)辛烯類聯(lián)苯

16、環(huán)辛烯類CH3OHCH3RR1H3COH3COH3COOCH3R=R1=OCH3RR1=OCH2OOOOOCOOCH3COOCH3OCH3OCH3五味子素戈米辛-聯(lián)苯雙酯抗肝炎新藥8-8，2-2（二）新木脂素(neolignans)n一個苯丙素的脂肪烴基與另一個分子苯環(huán)相連，或苯丙素的苯基相連1.尤普麥特苯駢呋喃型尤普麥特苯駢呋喃型OOOOCH378978934尤普麥特烯8-3 7-O-42.伯徹林苯駢呋喃類伯徹林苯駢呋喃類OOOO7891789OCH3伯徹林8-1 7-O-23.雙環(huán)辛烷類雙環(huán)辛烷類7OOOOOOCH38317894異奧克布烯酮8-3，7-14.風(fēng)藤酮型風(fēng)藤酮型呋胡椒脂酮8-

17、1,7-9OOOOH3CO78917895.聯(lián)苯型聯(lián)苯型n兩分子苯丙素的兩個苯環(huán)3-3直接相連。OHOHOHOH厚樸酚 和厚樸酚（三）降木脂素(norlignans)n木脂素或新木脂素中一個苯丙素單元的烴基失去一個或兩個烴基碳形成的一類木脂素結(jié)構(gòu)骨架7OHHOO89734（四）雜木脂素（四）雜木脂素由3分子和4分子的苯丙素聚合而成。OHOOCH3OOH3COCH2OHOHOCH3OOCH3OOH3COCH2OHOHOCH3OH3COHOH3CO拉帕酚A 拉帕酚F二二.木脂素的理化性質(zhì)木脂素的理化性質(zhì)n木脂素多數(shù)為無色或白色結(jié)晶。僅少數(shù)能升華。n大多具旋光性。n游離木脂素，偏親脂性，難溶于水，能

18、溶于苯、氯仿、乙醚、乙醇等。n木脂素苷，水溶性增加。OOOOHHOOHCl/EtOHOOOOHHOO(+)-芝麻脂素芝麻脂素 (+)-表芝麻脂素表芝麻脂素OOOOHOCH3OCH3H3COONaOAc/EtOHOOOOHOCH3OCH3H3COO78787878OOOOHOCH3OCH3H3COONaOAc/EtOHOOOOHOCH3OCH3H3COO78787878HH(-)-鬼臼毒素 (-)-苦鬼臼毒素(-)-表鬼臼毒素 (-)-表苦鬼臼毒素OOOOOCH3COCH3hvOOOOOOOOOOOHOOO臺灣脂素臺灣脂素A 臺灣脂素臺灣脂素C 臺灣脂素臺灣脂素E顯色反應(yīng)顯色反應(yīng)nLabat反應(yīng)

19、：反應(yīng)：具有亞甲二氧基的木脂素加濃硫酸后，再加沒食子酸，可產(chǎn)生藍(lán)綠色。nEcgrine反應(yīng)：反應(yīng)：變色酸代替沒食子酸，并保持溫度70800C，產(chǎn)生藍(lán)紫色。n異羥肟酸鐵試劑可與有內(nèi)酯環(huán)木脂素發(fā)生反應(yīng)。OHOHSO3HHO3SCOOHOHOHHO沒食子酸沒食子酸 變色酸變色酸 三三. .木脂素的提取分離木脂素的提取分離n溶劑提取法n堿溶酸沉法（內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）n注：要防止具有旋光性的木脂素在提取過程中發(fā)生異構(gòu)化而失活。OOOOHH3COOCH3OCH3OOOOOHH3COOCH3OCH3O鬼臼毒脂素（抗癌活性） 苦鬼臼毒脂素（無活性）四四.木脂素的結(jié)構(gòu)鑒定木脂素的結(jié)構(gòu)鑒定n木脂素的化學(xué)降解（氧化法），可

20、得到保持苯環(huán)原來取代的降解衍生物，再通過合成或波譜性質(zhì)對照確定。n劇烈氧化用堿性高錳酸鉀或次溴酸鈉在水溶液中進(jìn)行。n緩和氧化以中性高錳酸鉀在丙酮中進(jìn)行。H3COH3COH3COOCH3H3CO48hOCH3OHKMnO4/2%KOHCOOHCOOHH3COH3COH3COOCH3H3COOCH3OOOOHOOCH3OCH3H3COH3COOOHOOOKMnO4/KOH1)KMnO4/Me2CO2)CH2N2OOCOOHH3COH3COOOCOOCH3O山荷素A式 山荷素B式H3COOCH3H3COH3COH3COOCH31) O3/AcOH2) 30%H2O2HOOCCH2CHCH3CHCH2COOHCH3五味子甲素 （dl）2,3-二甲基己二酸n費米鹽（亞硝酸亞硫酸鉀）能將對位有氫的酚羥基氧化成對醌。費米鹽H3COHOH3COOCH3OOOCOCH3H2O/Me2COH3COOH3COOCH3OOOCOCH3OUVn兩個取代芳