漿-細-胞-疾-病

1、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 常見表現(xiàn)常見表現(xiàn) 骨痛和病理性骨折骨痛和病理性骨折 貧血和骨髓造血衰竭貧血和骨髓造血衰竭 免疫缺陷和中性粒細胞減少引起感染免疫缺陷和中性粒細胞減少引起感染 腎功能損傷腎功能損傷 少見表現(xiàn)少見表現(xiàn) 急性高鈣血癥急性高鈣血癥 全身性高粘滯性綜合征全身性高粘滯性綜合征 神經(jīng)系統(tǒng)病變神經(jīng)系統(tǒng)病變 淀粉樣變淀粉樣變 凝血改變凝血改變臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 骨痛骨痛: 70%由于活動引起骨痛由于活動引起骨痛 病理性骨折病理性骨折 由骨髓瘤細胞產(chǎn)生由骨髓瘤細胞產(chǎn)生OAF激活破骨細胞引起激活破骨細胞引起 易感染因素易感染因素: 低球蛋白血癥低球蛋白血癥. 如不包括如不包括M 蛋白蛋白 抗原抗

2、體反應(yīng)差抗原抗體反應(yīng)差 , 中性粒細胞功能異常中性粒細胞功能異常 Pneumococcus, S.aureus, GN aerobes-Pneumonia, Pyelonephrits臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 腎功能衰竭腎功能衰竭: 25% 多種因素導(dǎo)致多種因素導(dǎo)致 高鈣血癥高鈣血癥, 高尿酸血癥高尿酸血癥, 反復(fù)反復(fù) 感染感染 輕鏈產(chǎn)生的腎小管損傷輕鏈產(chǎn)生的腎小管損傷 2 型遠曲小管受損型遠曲小管受損, 非選擇性蛋白尿非選擇性蛋白尿 貧血貧血: 80% 正細胞正色素性貧血正細胞正色素性貧血 骨髓病性骨髓病性; 由骨髓瘤細胞分泌細胞因子的抑制作用由骨髓瘤細胞分泌細胞因子的抑制作用. 僅在晚期病例

3、中白細胞僅在晚期病例中白細胞/血小板減少血小板減少.Lytic lesions(Punched out lesions) on X Ray.Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fractureProtein Electropheresis (PEP):Apply serum or urineStainScanproteins separated according to charge and size正常血清蛋白電泳12白蛋白Tracing of serum protein electrophoresis - ab

4、normalAlbumin12M spikeStained gelimagePatient #1 stain#1 scan2例多發(fā)性骨髓瘤患者血清蛋白電泳例多發(fā)性骨髓瘤患者血清蛋白電泳Patient #2 stain#2 scan1.正常血清正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高癥多克隆免疫球蛋白增高癥 3.單克隆峰單克隆峰 4. 尿中尿中Bence Jones 蛋白蛋白產(chǎn)生產(chǎn)生 M 蛋白的疾病蛋白的疾病 穩(wěn)定產(chǎn)物穩(wěn)定產(chǎn)物 冒煙型多發(fā)性骨髓瘤冒煙型多發(fā)性骨髓瘤 進展性產(chǎn)物進展性產(chǎn)物 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 (IgG, IgA,輕鏈型輕鏈型, IgD, IgE) 漿細胞白血病漿細胞白血病 骨孤立性

5、漿細胞瘤骨孤立性漿細胞瘤 髓外漿細胞瘤髓外漿細胞瘤 Waldenstrms 巨球蛋白血癥巨球蛋白血癥 (IgM) 慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病; 惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤 原發(fā)性淀粉樣變原發(fā)性淀粉樣變 ; 輕鏈病輕鏈病 非腫瘤性疾病非腫瘤性疾病 肝硬化肝硬化, Sarcoid, 克隆氏病克隆氏病M 蛋白蛋白 M 蛋白量蛋白量 - 腫瘤負荷指標腫瘤負荷指標可能是蛋白分子整個部分或一部分可能是蛋白分子整個部分或一部分 IgA IgDPlasma cell myeloma - lytic lesions in the skullPlasma cell myeloma - collapse of

6、vertebral bodyPlasma cell myeloma - pathologic fracture of acromial process of the scapula外外 周周 血血 涂涂 片片多發(fā)多發(fā)性骨髓瘤性骨髓瘤 骨骨髓活檢髓活檢多發(fā)多發(fā)性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 低低倍鏡倍鏡多發(fā)多發(fā)性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 高高倍鏡倍鏡細胞漿免疫球蛋白染色細胞漿免疫球蛋白染色Kappalambda多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準Kyle RA et al Brit J haematol 2003; 血清和血清和/或尿中有副蛋白或尿中有副蛋白 骨髓中克隆性漿細胞骨

7、髓中克隆性漿細胞 骨髓瘤骨髓瘤 相關(guān)器官或組織損傷相關(guān)器官或組織損傷多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 相關(guān)的器官損傷相關(guān)的器官損傷 血清鈣升高血清鈣升高 ( 2.7 mmol/l) 腎功能不全腎功能不全 (血清肌酐血清肌酐 180m mmol/l) 貧血貧血 (Hb 低于正常水平低于正常水平2 g/dl 或或 10% 漿細胞漿細胞 骨髓瘤的臨床表現(xiàn)骨髓瘤的臨床表現(xiàn) 加上以下至少一項加上以下至少一項: 血清血清 M 帶帶 (IgG 30 g/l; IgA 20 g/l) 尿尿 M 帶帶 (Bence Jones 蛋白尿蛋白尿) 骨骼上有溶骨性病灶骨骼上有溶骨性病灶 多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后不

8、良預(yù)后因素不良預(yù)后因素 細胞遺傳學(xué)細胞遺傳學(xué):染色體染色體11號和號和13號異常號異常 beta-2 微球蛋白微球蛋白 2,5 ug/ml多發(fā)性骨髓瘤的標準治療多發(fā)性骨髓瘤的標準治療 是否需要治療是否需要治療? 對于某個個體對于某個個體, 什么是最佳治療什么是最佳治療? 了解常規(guī)化療的作用了解常規(guī)化療的作用 了解大劑量化療的作用了解大劑量化療的作用 維持治療的策略維持治療的策略 復(fù)發(fā)時挽救治療復(fù)發(fā)時挽救治療是否需要治療是否需要治療? 意義未明的單株峰丙種球蛋白病意義未明的單株峰丙種球蛋白病 no 無癥狀無癥狀 (冒煙型冒煙型) 骨髓瘤骨髓瘤 no 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 - yes治治 療療

9、 目目 標標 止痛止痛 水化水化 高鈣血癥高鈣血癥 腎功能損傷腎功能損傷 感染感染 局部放射治療局部放射治療 化學(xué)治療化學(xué)治療 預(yù)防將來骨折預(yù)防將來骨折多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤: 初期化療的選擇初期化療的選擇 馬爾法蘭和強的松馬爾法蘭和強的松 C-weekly VAD 或或 VAD-樣方案樣方案 聯(lián)合化療聯(lián)合化療馬爾法蘭馬爾法蘭 1960年來首選治療年來首選治療 一般與強的松聯(lián)合一般與強的松聯(lián)合, 每每4-6 周口服周口服4天天 對對65 歲的患者治療保持指標在正常歲的患者治療保持指標在正常水平水平多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤: 有效的化療藥物有效的化療藥物 烷化劑烷化劑 馬爾法蘭馬爾法蘭 環(huán)磷酰

10、胺環(huán)磷酰胺 Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺二氯甲基二乙胺) 卡氮芥卡氮芥 長春堿類長春堿類 長春新堿長春新堿 蒽環(huán)類蒽環(huán)類 阿霉素阿霉素 去甲氧柔紅霉素去甲氧柔紅霉素 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 強的松龍強的松龍 地塞米松地塞米松聯(lián)合化療方案聯(lián)合化療方案 VMCP/VBAP 長春新堿長春新堿, 馬爾法蘭馬爾法蘭, 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺, 卡氮芥卡氮芥, 阿霉素和強的松阿霉素和強的松 VBMCP (M-2) 長春新堿長春新堿,卡氮芥卡氮芥, 馬爾法蘭馬爾法蘭, 環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺和強的松強的松 ABCM 阿霉素阿霉素,卡氮芥卡氮芥,環(huán)磷酰胺和馬爾法蘭環(huán)磷酰胺和馬爾法蘭聯(lián)合化療聯(lián)合化療 總結(jié)

11、總結(jié) Meta-分析提示聯(lián)合化療并沒有優(yōu)勢分析提示聯(lián)合化療并沒有優(yōu)勢 大樣本臨床試驗提示聯(lián)合化療大樣本臨床試驗提示聯(lián)合化療: 在老年人中毒性更大在老年人中毒性更大 在年輕人中獲得更高有效率在年輕人中獲得更高有效率 在晚期疾病中可能獲得更高療效在晚期疾病中可能獲得更高療效C-weekly 單藥環(huán)磷酰胺單藥環(huán)磷酰胺 比馬爾法蘭較少骨髓抑制比馬爾法蘭較少骨髓抑制 每周劑量每周劑量200 - 500mg/m2 能夠達到長久的部分緩解能夠達到長久的部分緩解VAD 方案方案 長春新堿和阿霉素連續(xù)輸注長春新堿和阿霉素連續(xù)輸注 4 天天 地塞米松口服地塞米松口服 4 天天 60-80% 總有效率總有效率 10

12、-25% 完全緩解率完全緩解率 快速有效快速有效: 12 周周 對干細胞無毒性對干細胞無毒性大劑量化療和自體干細胞移植大劑量化療和自體干細胞移植 起始治療有效后動員和采集干細胞起始治療有效后動員和采集干細胞 大劑量馬爾法蘭大劑量馬爾法蘭 (200mg/m2) 回輸干細胞回輸干細胞 高完全緩解率高完全緩解率 (25-80%) 中數(shù)有效期中數(shù)有效期 2-3 年年大劑量馬爾法蘭治療的大劑量馬爾法蘭治療的隨機臨床試驗隨機臨床試驗 French British Italian大劑量化療與常規(guī)化療比較大劑量化療與常規(guī)化療比較AutoSCT has provided a better CR rate and

13、 a survival advantage than conventional chemotherapy. IFM90 trialCC (n=100)AutoSCT (n=100)pCR+VGPRPR7-yr EFS7-yr OS14 (5+9)438% (med, 18 m)25% (med, 44 m)38 (22+16)4316% (med, 28 m)43% (med, 57 m) 0.010.010.03nHowever, the majority of patients receiving autoSCT, especially in patients with 13 or hig

14、h presenting level of 2-MG, eventually experienced relapse or progression of their disease (median EFS 3 years, no plateau).大劑量化療與常規(guī)化療比較大劑量化療與常規(guī)化療比較大劑量化療和自體干細胞移植大劑量化療和自體干細胞移植: 總有效率和完全緩解率高總有效率和完全緩解率高 有效期延長有效期延長 (特別是完全緩解期特別是完全緩解期) 相對低毒性相對低毒性 若達到完全緩解若達到完全緩解, 生活質(zhì)量高生活質(zhì)量高 非治愈性非治愈性異基因干細胞移植異基因干細胞移植 適合年齡適合年齡

15、 55 歲患者歲患者 33% 機會獲得長久的緩解并有可能治愈機會獲得長久的緩解并有可能治愈 33% 機會復(fù)發(fā)機會復(fù)發(fā) 33% 發(fā)生治療相關(guān)死亡發(fā)生治療相關(guān)死亡感染或感染或GvHD異基因干細胞移植異基因干細胞移植: 總有效率和完全緩解率高總有效率和完全緩解率高 有效期延長有效期延長 治療相關(guān)致病率和死亡率顯著增高治療相關(guān)致病率和死亡率顯著增高 有可能治愈有可能治愈異基因移植異基因移植 vs 自體移植自體移植Bjorkstrand et al Blood 1996;88:4711-18異基因移植自體移植患者數(shù)患者數(shù)189189中數(shù)年齡中數(shù)年齡4349P=0.0001總有效率總有效率72%86%P=

16、0.001完全緩解率完全緩解率48%40%ns疾病進展期疾病進展期56 mo23 moP=0.002中數(shù)生存期中數(shù)生存期18 mo34 moP=0.001治療相關(guān)死亡治療相關(guān)死亡41%13%P=0.0001沙利度胺 1950s 生產(chǎn)生產(chǎn), 批準作為鎮(zhèn)靜藥批準作為鎮(zhèn)靜藥, 無明顯毒性無明顯毒性. 治療妊娠婦女的妊娠性嘔吐和失眠治療妊娠婦女的妊娠性嘔吐和失眠. 新生兒發(fā)生短臂病例迅速增加新生兒發(fā)生短臂病例迅速增加. 1960s 發(fā)現(xiàn)沙利毒胺有致畸作用和抗血管生發(fā)現(xiàn)沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成成. 全世界禁止前全世界禁止前, 已有已有 12,000 新生兒畸形新生兒畸形, 短短臂臂, 面部畸形和器

17、官缺陷面部畸形和器官缺陷. 沙利度胺沙利度胺 1998 年沙利度胺再次批準為治療麻風(fēng)病年沙利度胺再次批準為治療麻風(fēng)病. 新的研究顯示沙例度胺在治療新的研究顯示沙例度胺在治療 AIDS, 不同不同類型癌癥和許多其他疾病中有作用類型癌癥和許多其他疾病中有作用. 在癌細胞理論中在癌細胞理論中, 這些癌細胞需要持續(xù)性這些癌細胞需要持續(xù)性血液供應(yīng)才能生長為腫塊血液供應(yīng)才能生長為腫塊. 沙利毒胺能夠沙利毒胺能夠中斷血管生長中斷血管生長, 使癌細胞缺乏營養(yǎng)死亡使癌細胞缺乏營養(yǎng)死亡. 病人和治療 多發(fā)性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加多發(fā)性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加. 癌細胞的播散到全身是通過血管來完成癌細胞的

18、播散到全身是通過血管來完成. 這些導(dǎo)致研究者使用抗血管形成藥物來這些導(dǎo)致研究者使用抗血管形成藥物來治療治療. 84 例先前使用過大劑量化療的晚期骨髓瘤例先前使用過大劑量化療的晚期骨髓瘤病人病人 口服沙利度胺單藥治療口服沙利度胺單藥治療. 200 mg. 起始劑量起始劑量. 以后每兩個星期增加以后每兩個星期增加 200 mg. 最終劑量為最終劑量為 800 mg. 評價包括全血細胞計數(shù)評價包括全血細胞計數(shù) 肝腎功能肝腎功能 M蛋白水平蛋白水平 活檢骨髓活檢骨髓 中漿細胞中漿細胞% 和血管數(shù)和血管數(shù). 這些檢查在頭兩個月中每周一次這些檢查在頭兩個月中每周一次, 以以后每月一次后每月一次.結(jié)果結(jié)果M

19、蛋白水平 27 例病人例病人 (32%) M蛋白水平下降至少蛋白水平下降至少 25%. M蛋白水平下降不足蛋白水平下降不足 25% 視為沙利度胺無效視為沙利度胺無效. 二例病人獲得完全緩解二例病人獲得完全緩解, 意味著意味著 90% M蛋白下蛋白下降降.結(jié)果結(jié)果骨髓療效 骨髓療效定義為骨髓中降細胞水平低于骨髓療效定義為骨髓中降細胞水平低于 5% . 81% 病人中病人中M蛋白水平與骨髓療效蛋白水平與骨髓療效一致一致. 結(jié)果結(jié)果 骨髓中微血管密度 經(jīng)過治療發(fā)現(xiàn)骨髓中微血管密度與骨經(jīng)過治療發(fā)現(xiàn)骨髓中微血管密度與骨髓中漿細胞比例有關(guān)髓中漿細胞比例有關(guān). 沙利度胺的不良反應(yīng)沙利度胺的不良反應(yīng) 大多數(shù)不

20、良反應(yīng)輕度大多數(shù)不良反應(yīng)輕度中毒中毒. 三分之一以上病人發(fā)生便秘三分之一以上病人發(fā)生便秘, 乏力乏力, 虛虛弱和疲乏弱和疲乏 . 10% 以下病人有嚴重不良反應(yīng)以下病人有嚴重不良反應(yīng). 9例病人不能耐受該藥物例病人不能耐受該藥物.對癌細胞的活性對癌細胞的活性 沙利度胺抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生沙利度胺抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生. 增加白細胞介素增加白細胞介素 10 的產(chǎn)生的產(chǎn)生. 加強刺激細胞毒加強刺激細胞毒T 細胞介導(dǎo)的細胞免細胞介導(dǎo)的細胞免疫疫. 沙利度胺和沙利度胺和T 細胞之間的作用如干擾細胞之間的作用如干擾素一樣增加細胞因子水平素一樣增加細胞因子水平. 沙利度胺增加淋巴細胞沙利度胺增加淋巴細胞

21、, CD8 和和 CD4 T 細胞計數(shù)細胞計數(shù).Novel Treatments結(jié)論結(jié)論 這研究顯示沙利度胺在骨髓瘤病人中這研究顯示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有顯著的抗腫瘤活性具有顯著的抗腫瘤活性. 10% 病人獲得完全緩解或接近完全緩病人獲得完全緩解或接近完全緩解解. 32% M 蛋白明顯下降伴隨骨髓中漿蛋白明顯下降伴隨骨髓中漿細胞比例下降和細胞比例下降和h血紅蛋白上升血紅蛋白上升. 沙利度胺現(xiàn)在被用來聯(lián)合化療治療許沙利度胺現(xiàn)在被用來聯(lián)合化療治療許多不同種癌癥多不同種癌癥.維持治療維持治療 化療化療 - - 干擾素干擾素 沙利度胺沙利度胺 (Thalidomide) - 干擾素 在多發(fā)性骨髓瘤

22、中有效藥物在多發(fā)性骨髓瘤中有效藥物 與起始治療聯(lián)用增加療效但毒性也增加與起始治療聯(lián)用增加療效但毒性也增加 用干擾素維持治療用干擾素維持治療6個月延長起始治療的個月延長起始治療的有效期有效期 (平臺期平臺期) 如其他維持治療一樣如其他維持治療一樣, 少量增加總生存率少量增加總生存率多發(fā)性骨髓瘤治療多發(fā)性骨髓瘤治療 支持治療支持治療雙磷酸鹽雙磷酸鹽, 降鈣素降鈣素人重組促紅細胞生成素人重組促紅細胞生成素免疫球蛋白免疫球蛋白血漿置換血漿置換放射治療放射治療雙磷酸鹽治療雙磷酸鹽治療 減少脊柱骨折減少脊柱骨折, 骨痛和高鈣血癥的發(fā)生率骨痛和高鈣血癥的發(fā)生率 在診斷時開始使用在診斷時開始使用 臨床應(yīng)用中未證實口服骨磷靜注帕米磷酸臨床應(yīng)用中未證實口服骨磷靜注帕米磷酸/唑來磷酸何者為優(yōu)唑來磷酸何者為優(yōu). 持續(xù)時間未確定持續(xù)時間未確定.MRC 骨膦臨床試驗McCloskey et al Brit J haematol 1996可評價患者數(shù)新發(fā)生