藥物化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、1第三章第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Peripheral Nervous System Drugs2第五節(jié)第五節(jié) 局部麻醉藥局部麻醉藥Local Anesthetics3局部麻醉藥局部麻醉藥 Local Anesthetics n定義定義: :n局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時能局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物。遞的藥物。4局部麻醉藥局部麻醉藥 Local Anesthetics n分類分類: :n酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因 n酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因n其他類局部

2、麻醉藥：鹽酸達(dá)克羅寧其他類局部麻醉藥：鹽酸達(dá)克羅寧1.發(fā)展過程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分發(fā)展過程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)簡化、作用優(yōu)化、子結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)簡化、作用優(yōu)化、類型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路類型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路51. 酯類局部麻醉藥酯類局部麻醉藥n酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的兩部分酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的兩部分分別是芳香酸和胺基醇。以鹽酸普魯卡因分別是芳香酸和胺基醇。以鹽酸普魯卡因（ Procaine Hydrochloride）為其代表藥物。）為其代表藥物。nProcaine是對天然生物堿可卡因（是對天然生物堿可卡因（Cocai

3、ne）進(jìn)行結(jié)構(gòu)）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的改造獲得的H2NOONCocaineNOOOOHProcaine6Procaine的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)n從從Cocaine到到Procainen苯甲酸酯占有重要地位苯甲酸酯占有重要地位n甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)n莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的n氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用n氨代烷基側(cè)鏈的重要性氨代烷基側(cè)鏈的重要性7Procaine的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) 苯甲酸酯占有重要地位苯甲酸酯占有重要地位NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO+CH3OH8Procaine的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)

4、甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)NOOHTropacocaine9Procaine的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) 莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的HNOONOOOO -優(yōu)卡因 -Eucaine -優(yōu)卡因 -Eucaine10Procaine的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)n氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用n氨代烷基側(cè)鏈的重要性氨代烷基側(cè)鏈的重要性A (Cocaine)NH2OOBenzocaineNOOHOOOrthoform newOrthocaineOOHOH2NOOH2NHO11鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因Procaine Hydrochloride n4-氨基

5、苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽（2-（Diethylamino）ethyl p- aminobenzoate monohydrochloride），又名鹽酸奴佛卡因），又名鹽酸奴佛卡因（Novocaine hydrochloride） .HClH2NOON12鹽酸普魯卡因的合成：鹽酸普魯卡因的合成： H2NOONH2NOON.HCl2.HCl1.Fe,HClO2NO2NOHONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)213鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因Procaine HydrochloridenProcaine含芳伯氨基，顯芳香

6、第一胺類反應(yīng)含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)n在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。nProcaine芳伯氨基的氧化是其變色的原因。芳伯氨基的氧化是其變色的原因。n其氧化受其氧化受pH和溫度的影響。和溫度的影響。n酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。n溫度高，氧化增多。溫度高，氧化增多。n紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。氧化變色。14鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因Procaine Hydrochloride

7、nProcaine化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯基，水解后化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯基，水解后麻醉作用消失。麻醉作用消失。nProcaine在體內(nèi)的代謝過程也主要為水在體內(nèi)的代謝過程也主要為水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇n酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。15鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因Procaine Hydrochloriden對對Procaine的易水解、易氧化性加以改善，的易水解、易氧化性加以改善，增強(qiáng)并延長其局麻作用增強(qiáng)并延長其局麻作用n苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜苯

8、環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)合效應(yīng)n酯鍵變化：換以對水解作用較穩(wěn)定的功能基，酯鍵變化：換以對水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了產(chǎn)生了酰胺類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥酸酯類，脒類等多種結(jié)構(gòu)類型的局麻藥n氨烷基側(cè)鏈變化氨烷基側(cè)鏈變化 ：主要為空間效應(yīng)：主要為空間效應(yīng)162. 酰胺類局部麻醉藥酰胺類局部麻醉藥n在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵連結(jié)一個含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代酯鍵連結(jié)一個含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子

9、連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。本結(jié)構(gòu)。nLidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對生物堿蘆竹的發(fā)現(xiàn)源于人們對生物堿蘆竹堿（堿（gramine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究）的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究 。17鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因Lidocaine HydrochloridenN-（2，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物（水合物（2- (Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohyd

10、rate） n用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動過速用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。 HNNOHClH2O18Lidocaine的代謝途徑的代謝途徑 HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OC

11、H3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO結(jié)合物結(jié)合物結(jié)合物結(jié)合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化19Lidocaine的合成的合成 HNO3,H2SO4HNNO HCl H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2203. 氨基酮類局部麻醉藥氨基酮類局部麻醉藥 ONOHClONO鹽酸達(dá)克羅寧鹽酸達(dá)克羅寧Dyclonine Hydrochloride法立卡因法立卡因 Falicaine 21氨基醚類局部麻醉藥氨基醚類局部麻醉藥 p119 表表3-17OOON普莫卡因普莫卡因 Pramocaine

12、 奎尼卡因奎尼卡因Quinisocaine NON22氨基甲酸酯類局部麻醉藥氨基甲酸酯類局部麻醉藥 NNHOOOOHN地哌冬地哌冬Diperodon 卡比佐卡因卡比佐卡因Carbizocaine NNHOOO23脒類局部麻醉藥脒類局部麻醉藥 非那卡因非那卡因Phenacaine NONHO24局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用n局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個部分：局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個部分：親脂性芳香環(huán)；親脂性芳香環(huán)；中間連接功能基；中間連接功能基；親水親水性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通

13、常為叔胺結(jié)構(gòu)當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na+通道受點通道受點部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。n局部麻醉藥通過穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子通道，局部麻醉藥通過穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。 25局麻藥的解離與其作用局麻藥的解離與其作用 細(xì)胞外液細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)液非離子型游離堿穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞離子型共軛酸不能進(jìn)入通道與受體結(jié)合離子型共軛酸與受體結(jié)合阻斷鈉離子通道RN(R

14、)2 + H+RN+H(R)2RN(R)2 + H+RN+H(R)2RN+H(R)226局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響 C OOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德華力永久偶極-偶極吸引電性吸引范德華力范德華力受體表面ROC OO.給電子取代基使羰基極化加強(qiáng)吸電子取代基使羰基極化減弱O2NC OO27丁卡因和酰胺類可形成兩性離子丁卡因和酰胺類可形成兩性離子 .ONCH3ONHH3CCH3HNCH3CH3NCH3OCH3HNCH3CH3NCH3OCH3NHH3CONCH3OCH3非離子化型兩性離子型非離子化型兩性離子型.28局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 此部分決定藥物穩(wěn)定性，影響局麻藥作用時間次序如下：親水部分中間部分親脂部分目前常用的局麻藥親水部分為仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。pKa一般在7.57.9，生