“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則”解讀ppt課件

1、l概述概述l相容性研討的根本思緒相容性研討的根本思緒l相容性研討的主要內(nèi)容相容性研討的主要內(nèi)容l相容性實驗內(nèi)容與分析方法相容性實驗內(nèi)容與分析方法l實驗結果分析與平安性評價實驗結果分析與平安性評價概述l包裝系統(tǒng)：包容和維護活性物質(zhì)或制劑的一切包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外維護。l直接接觸藥品的包裝系一致方面為藥品提供維護，以滿足其預期的平安有效性用途；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)平安性風險的浸出物，或其浸出物程度符合平安性的要求。l本指點原那么主要針對直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進展論述，主要論述內(nèi)容為注射劑與塑料包裝資料的相容性研討。概述l

2、本指點原那么基于局令第13號l自創(chuàng)國外相關的指點原那么及有關專著l根據(jù)我國藥物研發(fā)的實踐情況制定的相容性研討的根本思緒l容性研討是為了證明包裝資料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改動，或者產(chǎn)生平安性風險的過程。l包括包裝資料對藥品的影響，及藥品對包裝資料的影響。l藥品與包裝資料的相容性研討，應在藥品研發(fā)初期或是包裝資料的選擇時就開場進展，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程，包括影響要素實驗、加速實驗及長期穩(wěn)定性實驗。經(jīng)過相容性研討證明藥品與包裝資料之間的相互作用缺乏以呵斥不可接受的藥質(zhì)量量或包裝資料功能性的變化。 l除藥品對包裝資料的影響呵斥資料功能性改動需求改換包材的情

3、況外，相容性研討主要是針對包裝資料對藥品的影響進展；經(jīng)過相容性研討，選擇并確認包裝用于其研制藥品的平安性，其研討過程主要分為如下六個步驟：1確定直接接觸藥品的包裝組件；2了解或分析包裝組件資料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、消費工藝過程；3分別針對包裝組件所采用的不同包裝資料進展提取研討；4進展制劑與包裝資料的相互作用研討，包括遷移實驗和吸附實驗；5對可提取物或制劑中的浸出物進展平安性評價；6對藥品與所用包裝資料的相容性進展總結，得出包裝系統(tǒng)能否適用于藥品的結論。 相容性研討的主要內(nèi)容l藥品與包裝資料相容性研討的內(nèi)容主要包括三個方面：提取研討，相互作用研討包括遷移實驗和吸附實驗，平

4、安性研討。l相容性研討的實驗資料能夠是塑料資料，或者塑料部件，也能夠是塑料包裝容器。 l1. 提取研討l提取研討是指采用適宜的溶劑，在較猛烈的條件下，對包裝組件資料進展的提取實驗；目的是經(jīng)過提取實驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝資料中能夠溶出的添加物、單體及其降解物信息。l分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，普通根據(jù)平安性評價結果分析評價閾值AET選擇可到達其能靈敏檢出的分析方法，并應進展方法學驗證，以證明所用方法可靈敏、準確地檢出相應的可提取物。l2. 相互作用研討l相互作用研討由遷移實驗和吸附實驗組成。遷移實驗用于監(jiān)測從包裝資

5、料中遷移并進入至制劑中的物質(zhì)；吸附實驗那么用于評價由于吸附或吸附作用能夠引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。l有些相互作用可在包裝適用性研討階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用那么在穩(wěn)定性研討中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研討中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝資料發(fā)生相互作用并對藥品的質(zhì)量或平安性產(chǎn)生影響時，那么應查找緣由并采取相應的措施；如變卦包裝，或是變卦貯藏條件等。l經(jīng)過加速或長期留樣的穩(wěn)定性實驗添加相應的檢測目的化合物源于對包裝組件資料組成的了解或是由提取研討獲得的可提取物信息，獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝資料對藥物的吸附數(shù)據(jù)需扣除降解的含量降低部分。l2.1 遷移實驗l當提取研討結果顯示含有一個或多個可提取物時，

6、那么有必要在研發(fā)階段就進展遷移實驗，并證明所用包裝資料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物包括種類和含量不會改動制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生平安性風險。l通常，提取研討中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實踐處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實制劑與包裝資料的相互作用能夠不同，即提取研討獲得的可提取物與真實制劑遷移實驗獲得的浸出物能夠不一致。實踐上，提取研討的目的是盡能夠多的了解包裝組件資料能夠的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移實驗的目的那么是檢測制劑中真實的浸出物情況，并據(jù)此進展平安性評價。l另應

7、留意的是，塑料包裝資料中某些組分雖然可在提取研討中獲得，但在遷移實驗及穩(wěn)定性實驗中其并不會遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有能夠在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反響，而這些降解物或反響產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進展提取研討的根底上，仍應采用制劑進展遷移實驗。l遷移實驗所用的分析方法通常會采用提取研討過程中建立的分析測試方法，在進展浸出物測定時，普通無需反復進展全面的方法學驗證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應再次確認方法的靈敏度調(diào)查方法的檢測限，以證明其靈敏度可以到達有效檢出浸出物的要求。但當浸出物與可提取物種類不一致時，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢

8、測方法不適用時，那么應針對浸出物的情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進展充分的方法學驗證，以確保所建方法可靈敏、準確地檢出相關的浸出物。l假設包裝資料由不同的資料分層組成，那么不僅需求評價最內(nèi)層成分遷移至藥品中的能夠性，還應思索中層、外層成分遷移至藥品中的能夠性，同時必需證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中。l2.2 吸附實驗l吸附實驗是對活性成分或輔料能否會被吸附或浸入包裝資料，進而導致的制劑質(zhì)量改動所進展的研討。l通常，吸附實驗可經(jīng)過制劑的穩(wěn)定性實驗添加相應的檢測目的進展。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。l3. 平安性研討l根據(jù)提取研討獲得的可提取物信息及遷移實驗獲得的浸出物

9、信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進展構造鑒定，并根據(jù)構造歸屬其毒性風險級別，經(jīng)過文獻及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量Permitted Daily Exposure PDE，評價可提取物及浸出物能否存在平安性風險，即根據(jù)測定的可提取物及浸出物程度計算每日暴露量與毒理學評價中得到的PDE進展比較，作出包裝系統(tǒng)能否與藥品具有相容性的結論。l假設文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關可提取物及浸出物的毒性資料，那么可對相應的可提取物進展平安性研討，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評價可提取物及浸出物能否存在平安性風險，作出包裝系統(tǒng)能否與藥品具有相容性的結論。也

10、可按照引薦的平安性閾值Safety Concern Threshold，SCT0.15ug/日，評價浸出物能否存在平安性風險，作出包裝系統(tǒng)能否與藥品具有相容性的結論。相容性實驗內(nèi)容與分析方法相容性實驗內(nèi)容與分析方法 l本章節(jié)主要針對相容性研討涉及的提取研討、遷移研討和吸附研討實驗的設計，以及能夠用到的分析方法的適用范圍進展論述。如有其他適宜的方法并閱歷證可行，也可運用。值得留意的是，包裝資料在注冊上市前所進展的提取實驗，其目的與本指點原那么強調(diào)的制劑研討有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時應有所偏重。l1.1包裝樣品前處置l將包裝資料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm2cm條狀，作為供試品

11、，放入密閉容器內(nèi)，參與提取溶劑浸沒供試品進展浸提?？砂幢?所示選擇供試品與提取溶劑的參與量，建議優(yōu)先選擇供試品外表積與提取溶劑的比例，當樣品的外表積不能確定時，那么按供試質(zhì)量量與提取溶劑的比例進展實驗。l需求測定的數(shù)據(jù)包括：包裝樣品的尺寸長、寬、高、直徑；正常包裝情況下藥品與包裝資料直接接觸部分的面積以及提取實驗中包裝資料與提取溶劑直接接觸部分的外表積，假設包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，那么應計算兩面的總面積；假設采用多個包裝容器組件，那么應計算樣品的總面積。包裝資料與提取溶劑的接觸外表積應高于包裝資料與藥品的實踐接觸面積，以盡能夠添加可提取物的種類和數(shù)量，模擬消費、運輸、儲存和運用最差的條件

12、。l1.2選擇提取溶劑l在包裝資料注冊上市前，對其性質(zhì)進展全面評價時，應采用多種性質(zhì)各異的提取溶劑對其進展提取實驗，實際上，提取溶劑的性質(zhì)、種類和體積應包括實踐運用的一切情況。最理想的方法是將塑料包裝資料完全溶解，使可提取物最大化。l在對藥物制劑進展研討時，在結合對包裝資料進展全面評價的根底上，提取研討中所用的提取溶劑性質(zhì)應盡能夠與實踐包裝的制劑一樣或類似，重點思索pH、極性及離子強度等要素，建議在條件答應的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑如不含藥物的空白制劑作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝資料完全溶解的提取溶劑，雖然能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠遠超出消

13、費、運輸、儲存和運用的實踐最差條件，普通不引薦運用。l?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。l1.3確定提取條件l研討顯示物質(zhì)在高溫形狀下的遷移速度要高于常溫或低溫形狀下。在實驗時需求思索消費工藝中能夠的加熱要素，如滅菌溫度和時間。需求留意到，在高溫條件下，對塑料資料會產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會發(fā)生的破壞作用，因此需對提取溫度和時間進展分析和調(diào)查，以保證從包裝資料中提取出盡能夠多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾實驗。建議在選擇提取溫度時，思索滅菌溫度并適當添加，但

14、不應使包裝資料產(chǎn)生變形。l比如：某藥物制劑采用121，15min作為滅菌條件，在進展提取實驗時，提取條件的強度應高于該滅菌條件，可選擇121，1小時或適當提高溫度，并延伸提取時間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。l4在提取研討中應對獲得的相關可提取物進展鑒別、定量，并預測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留量、降解物質(zhì)、分子量低于1000D的物質(zhì)的添加劑或助劑等的檢查。 l2.相互作用研討l普通應選擇包裝資料或包裝容器本身進展相互作用研討，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點確定相互作用研討的詳細內(nèi)容以及實驗強度，相互作用研討調(diào)查工程可分為物理、化學、生物等幾個方面。應至少采用3批制

15、劑與1批包裝資料進展研討。l2.1.1 確定遷移實驗條件l確定遷移實驗條件時，應充分思索藥品在消費、儲存、運輸及運用過程中能夠面臨的最極端條件。普通建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性實驗以及長期穩(wěn)定性實驗的條件下進展實驗。在對不同濃度的產(chǎn)品進展研討時，可采用矩陣法進展實驗。l2.1.2調(diào)查時間點l調(diào)查時間點的設置應基于對藥品包裝資料性質(zhì)的認識，包裝資料與藥品相互影響的趨勢而設置。普通可參考影響要素實驗、加速穩(wěn)定性實驗以及長期穩(wěn)定性實驗的調(diào)查時間點進展設置，至少應包括起點和終點，中間點可適當調(diào)整。l2.1.3 調(diào)查工程l普通情況下，應根據(jù)資料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設置調(diào)查工程。遷移

16、研討的調(diào)查工程除質(zhì)量規(guī)范規(guī)定的工程外，還應關注提取實驗中的可提取物，以及在放置過程中，資料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。l2.1.4 調(diào)查樣品的放置l 調(diào)查過程中，藥品與包裝容器應充分接觸，并模擬藥品的實踐運用情況，設置放置位置時需充分思索密封件、標簽或油墨的接觸或影響。l2.1.5 在遷移研討中應對相關的浸出物進展鑒別、定量，并評價浸出物的平安性。l2.2 吸附研討l引薦選擇該藥品加速實驗以及長期留樣實驗條件溫度和時間進展吸附實驗，通常可選擇加速實驗以及長期留樣實驗的調(diào)查時間點，按照藥品規(guī)范進展檢驗，并根據(jù)調(diào)查對象如功能性輔料等適當添加檢驗工程，主要對藥品以及擬調(diào)查輔料的含量、pH等工程

17、進展檢查。l調(diào)查樣品的放置要求與遷移研討一樣。l2.3 本底干擾研討l為排除供試品本底的干擾，在對塑料包裝容器進展提取實驗時，應選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作為隨行對照，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。l3. 分析方法l提取研討和相互作用研討應采用專屬性強、準確、精細、靈敏的分析方法，以保證相容性實驗結果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無機離子等組分。l在進展定性研討時，普通可選擇如下方法：液相/質(zhì)譜LC/MS、液相/核磁LC/NMR、氣相/質(zhì)譜GC/MS、氣相/紅外GC/IR

18、、離子色譜/質(zhì)譜IC/MS、離線分光光度法配置制備技術，特別的檢測方法，原子分光光度法掃描等。l在進展定量研討時，普通可選擇如下方法：總有機碳TOC、總無機碳TOA、氣相/紅外GC/IR、液相/紫外LC/UV、液相/質(zhì)譜LC/MS、液相/蒸發(fā)光散射檢測器(LC/ELSD、離子色譜IC、氣相GC、氣相/質(zhì)譜GC/MS、原子分光光度法特殊物質(zhì)分析等。l通常情況下，氣相/質(zhì)譜GC/MS可用于對可揮發(fā)或半揮發(fā)有機物進展分析；液相/質(zhì)譜LC/MS可用于對半揮發(fā)及不揮發(fā)有機物進展分析；離子色譜IC可用于對無機陽離子和陰離子進展分析；凝膠排阻色譜IEC可用于對有機酸、堿進展分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光

19、光度法ICP-AES、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法ICP-MS可用于測定無機提取物質(zhì)微量元素、包括重金屬和硅。l為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進展驗證，驗證內(nèi)容包括：準確度、精細度反復性、中間精細度和重現(xiàn)性、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。由于痕量分析的特殊性，應特別關注分析儀器、各驗證內(nèi)容的可接受性。實驗結果分析與平安性評價實驗結果分析與平安性評價 l根據(jù)提取研討及遷移實驗獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進展構造鑒定，經(jīng)過平安性研討分析其平安性風險程度，作出包裝系統(tǒng)能否與藥品具有相容性的結論。l1、提取實驗l1.1假設提取溶液中可提取物

20、為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應的限制要求時，可以為包裝資料與藥品具有相容性。l1.2假設提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻或?qū)嶒灚@得各可提取物的人每日允許最大暴露量permitted daily exposure, PDE。l1.3假設提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數(shù)據(jù)時，其引薦的平安性閾值Safety Concern Threshold，SCT為0.15ug/日。 l1.4根據(jù)可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況提取實驗中運用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的外表積；制劑消費、運輸、貯藏和運用過程中與藥液直接

21、接觸部分的外表積等計算每單個包裝容器中，各可提取物的最大允許的實踐濃度，并以此作為分析評價限制Analytical Evaluation Threshold，AET。l1.5假設提取溶液中可提取物的含量低于AET，那么普通可以為該可提取物的量不會改動藥品的有效性和穩(wěn)定性，平安性風險小，那么在后續(xù)的遷移實驗以及其他實驗中可簡化對該成分的研討，但是需求留意的是仍應該在后續(xù)的遷移研討中對該成分能夠產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關產(chǎn)物等進展調(diào)查。l假設提取溶液中可提取物的含量高于AET，可改換包裝資料或進展相關的平安性評價。l1.6在提交注冊申報資料時，應提供可提取物的PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計算過程。假設以為

22、無需對某提取物進展后續(xù)的遷移研討，需提供相應的支持性數(shù)據(jù)以及分析報告。l假設浸出物的含量高于SCT，建議改換包裝資料。在不改換包裝資料時，應進展相關的平安性評價，評價可提取物和/或浸出物的平安性風險。l假設浸出物含量高于PDE，那么以為包裝資料與藥品不具有相容性，建議改換包裝資料。l2、遷移實驗l遷移實驗結果可參考以上提取實驗的方法進展評價，假設浸出物含量小于PDE或SCT時，那么以為浸出物的量不會改動藥品的有效性和穩(wěn)定性，平安性風險小，以為包裝資料與藥品具有相容性。l3、假設吸附實驗結果顯示包裝資料對藥物或輔料存在較強吸附，并對藥質(zhì)量量產(chǎn)生了顯著影響，建議改換包裝資料。l取溶劑通常應具有與制

23、劑一樣或類似的理化性質(zhì)，重點思索pH、極性及離子強度等；提取條件普統(tǒng)統(tǒng)過提高加熱溫度和延伸加熱時間的方式盡量多地提取出包裝資料中的可提取物；同時還應留意提取資料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比，即資料的外表積或分量與溶劑的體積比。 歐盟相關規(guī)定直接接觸的塑料 包裝的指南直接接觸的塑料包裝資料的指南l指南目的：上市懇求所需提交的資料l指南范圍：直接接觸活性物質(zhì)藥品的塑料資料；不包含彈性體、天然橡膠、合成橡膠；不包括瓶蓋系統(tǒng)的功能特性。直接接觸的塑料包裝資料的指南l上市懇求需求提供的文件l需求遞交申報的數(shù)據(jù)l提取物研討l相互作用研討l毒理學資料藥品制劑用塑料包裝 口服給藥和非眼用的部分用藥吸入、注

24、射給藥和眼部用藥 固體制劑非固體制劑是不是概述規(guī)范概述規(guī)范相互作用研討概述規(guī)范提取物研討相互作用研討毒理學信息固體制劑非固體制劑概述規(guī)范如有需求相互作用研討歐洲藥典、成員國藥典收載的資料是不是概述規(guī)范相互作用研討歐洲藥典、成員國藥典收載的資料和/或者食品包裝法規(guī)相關資料概述規(guī)范提取物研討相互作用研討毒理學信息需求申報的數(shù)據(jù)規(guī)范3.2l參照歐洲藥典或成員國藥典的相關章節(jié)。l不被包含在藥典中的種類，應建立企標。l企標在建立時應思索藥典中的通用方法。企標應涵蓋的內(nèi)容l資料描畫l資料鑒別l特性，如機械性能、物理參數(shù)l假設該資料包裝非固體藥品，企標中應包含更多內(nèi)容。la.主要添加劑的鑒別，尤其是能夠遷移

25、的成分。lb. 著色劑的鑒別lc.提取物的成分和數(shù)量：提取物研討提取物研討l塑料資料盛裝活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品時，必需提供提取物或遷移物的毒理學數(shù)據(jù)。l假設塑料資料或添加劑在歐洲藥典或成員國藥典中有提及或被證明適用于食品包裝，那么不需求。l對于非常規(guī)塑料資料和添加劑，預期用途為吸入，非腸道或眼科用，即使被證明適用于食品包裝，也要提供毒理學信息。提取物研討l模擬劑浸泡實驗l加嚴條件以提高提取效率l選擇適宜的溶劑，與藥物性質(zhì)類似l提取物的種類和數(shù)量應在規(guī)范中列出美國的藥用容器及瓶蓋系統(tǒng)指南指南簡介lCMCCC化學消費控制結合委員會包裝技術分會，CDER藥品評價和研討中心，CBER生物制品評價和研討中心

26、結合起草。 l此文件提供了關于人用藥和生物制品的密封包裝懇求的根本準那么 。l必需本著科學的原那么，根據(jù)藥品組成、劑型、給藥途徑來選用包裝。驗收準那么必需建立在詳細某個藥品及其包裝的實驗數(shù)據(jù)根底上，并須保證包裝消費的質(zhì)量穩(wěn)定。l包含對包裝過程的要求 相關法規(guī)l聯(lián)邦食品藥品化裝品法案：501/502/505l聯(lián)邦法規(guī)l21CFR.211CGMPl16CFR.1700-1702 Special Packagingl21CFR.174-186 Indirect Food Additive RegulationlUSP藥品申報需求提供的包裝資料 l描畫l適用性資料l質(zhì)量控制資料l穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包含包裝適用

27、性資料 維護性1.光照、活性氣體、透濕2.溶劑的損失或走漏3.微生物污染平安性1.一切塑料，粘合劑等的化學組成2.提取物 橡膠、玻璃、塑料：USP相關章節(jié)的化學分析 塑料和金屬涂層：USP生物平安評價實驗 必要時運用藥物作為提取介質(zhì) 有熱滅菌工藝塑料、橡膠容器分析121滅菌1小時后得到的提取物結果我國的相容性要求l我國：相容性Compatibilityl調(diào)查藥品包裝資料與藥物之間能否發(fā)生遷移或吸附等景象，進而影響藥物質(zhì)量而進展的一種實驗 。l可控環(huán)境l實驗模型l相互的或一方面的遷移、蛻變相容性相容性研討研討 提取物研討提取物研討 相互作用研討相互作用研討 遷移研討遷移研討 吸附研討吸附研討提取

28、物研討提取物研討l模擬劑浸泡實驗l確認提取物的種類，為進一步的遷移研討做預備l提取物的種類和數(shù)量應在規(guī)范中列出A原組成成分 Primary Constituent 配方成分基本成分、添加劑、穩(wěn)定劑等雜質(zhì)配方成分中的微量組分污染物生產(chǎn)過程引入的物質(zhì)B次級組成成分Secondary Constituent降解產(chǎn)物生產(chǎn)過程中由于物理化學作用而產(chǎn)生的物質(zhì)相互作用研討相互作用研討l相互作用的風險需求根據(jù)每個藥品進展廣泛和適宜的研討。l遷移研討:監(jiān)測塑料中的物質(zhì)遷移入藥品l吸附研討:評價吸附導致的藥品含量減少相容性實驗指點原那么lYBB00142002l加速實驗l長期實驗l特別要求l過程要求l必要時思索運

29、用過程的相容性遷移實驗遷移實驗l客戶提供產(chǎn)品根本配方，如主成分及添加劑成分l對樣品中的添加劑成分經(jīng)過提取物實驗進展確認l確定需進展遷移實驗的添加劑成分l進展遷移實驗資料的組成高分子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加劑酚類抗氧劑酚類抗氧劑非酚類抗氧劑非酚類抗氧劑除酸劑除酸劑常用酚類抗氧劑常用酚類抗氧劑l抗氧劑1010：歐洲藥典add09l 四-3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸季戊四醇酯，l C73H108O12，CAS號：6683-19-8 l抗氧劑168 ：歐洲藥典add12l 亞磷酸三2,4-二叔丁基苯基酯，l C42H63O3P，CAS號：

30、31570-04-4 l抗氧劑1076 ：歐洲藥典add11l -3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸十八碳醇酯，l C35H62O3，CAS：2082-79-3l抗氧劑330 ：歐洲藥典add10l 1,3,5-三甲基-2,4,6-三3,5-二叔丁基-4-羥基芐基苯，l C54H78O3，CAS號：1709-70-2常用酚類抗氧劑常用酚類抗氧劑l有單獨運用，也有區(qū)分主次混合運用l歐洲藥典3.1.6非腸道制劑及眼科制劑用容器用聚丙烯對酚類抗氧劑的限制規(guī)定：單個不得過0.3；總量不得過0.3常用酚類抗氧劑常用酚類抗氧劑l檢測技術：HPLCl樣品預處置l資料中酚類抗氧劑的測定參照歐洲藥典采用有機溶劑提取的方法，換用溶劑時思索溶解度、提取效果等