天然產(chǎn)物化學(xué)一：瘧疾和青蒿素

1、天然產(chǎn)物化學(xué)學(xué)習(xí)課件一 瘧疾和青蒿素1.1.瘧疾瘧疾1.1 1.1 瘧疾的傳播途徑瘧疾的傳播途徑1.2 瘧疾的危害脾腫大獨(dú)特癥狀為間歇性發(fā)冷發(fā)熱，俗稱“打擺子” 世界范圍內(nèi)，呈現(xiàn)臨床癥狀的病例每年就在3億到5億之間，每年因患瘧疾死亡的人數(shù)在一到三百萬(wàn)之間，其中大部分為兒童。兒童、孕婦、旅游者和各地的新移民對(duì)本地流行的瘧原蟲免疫力較差，故是易患瘧疾的高危人群。瘧疾主要的流行地區(qū)是非洲中部、南亞、東南亞及南美北部的熱帶地區(qū)，這其中又以非洲的疫情最甚。就中國(guó)而言，瘧疾主要的流行地帶為華中華南的叢林多山地區(qū)，但疫情遠(yuǎn)較非洲為輕。 如果沒有得到有效的治療，死亡率非常高。 在近代、現(xiàn)代戰(zhàn)爭(zhēng)中，由于瘧疾在軍

2、隊(duì)中流行，造成嚴(yán)重減員的實(shí)例更是不勝枚舉。第一次世界大戰(zhàn)期間（19141918），歐洲戰(zhàn)場(chǎng)交戰(zhàn)的各國(guó)軍隊(duì)，由于瘧疾而造成大量減員有數(shù)十萬(wàn)人之多。第二次世界大戰(zhàn)（19421945年），雙方軍隊(duì)都為瘧疾所苦。尤其是在太平洋戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)之后，美、日兩國(guó)軍隊(duì)在熱帶地區(qū)作戰(zhàn)，都因瘧疾流行造成大量減員。其中著名的是1944年，日軍出兵印緬邊境，在因帕爾戰(zhàn)役尚未全面展開時(shí)，10萬(wàn)軍隊(duì)就有6 萬(wàn)余人患瘧疾，不戰(zhàn)自潰。據(jù)當(dāng)年有關(guān)資料記載，美軍因瘧疾而造成的非戰(zhàn)斗減員比戰(zhàn)傷減員高出45倍。1965年，駐越美軍的瘧疾年發(fā)病率高達(dá)50%。在越南波來(lái)古到柬埔寨邊境地區(qū)的一次作戰(zhàn)行動(dòng)中，瘧疾發(fā)病率為20%，在不到兩個(gè)月里，有

3、的部隊(duì)瘧疾的感染率達(dá)到100%。據(jù)報(bào)道，19671970年4年間，侵越美軍因瘧疾減員80萬(wàn)人，但實(shí)際上大大超過(guò)了這個(gè)數(shù)字。美陸軍司令部預(yù)防醫(yī)學(xué)部主任就說(shuō)過(guò)，在駐越美軍中，瘧疾的發(fā)病遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)官方發(fā)表的數(shù)字。因此，美軍衛(wèi)生署負(fù)責(zé)人稱，“瘧疾是令駐越美軍最感頭痛的頭號(hào)軍事醫(yī)學(xué)問題”。 同樣，越南北方進(jìn)入南方的部隊(duì)，也遭受了瘧疾的嚴(yán)重影響。據(jù)當(dāng)時(shí)的信息，在美軍轟炸與嚴(yán)密封鎖下，有的北方部隊(duì)進(jìn)入南方戰(zhàn)場(chǎng)，經(jīng)過(guò)一個(gè)多月的長(zhǎng)途行軍，一個(gè)團(tuán)的兵力到達(dá)南方戰(zhàn)場(chǎng)后，真正能投入戰(zhàn)斗的只有兩個(gè)連的兵力。其余指戰(zhàn)員因感染瘧疾送被送往后方治療。1.3 5.23項(xiàng)目 越南戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期，越南領(lǐng)導(dǎo)人為此向中國(guó)方面求援，希望能夠得到

4、有效的抗瘧藥物。為了援外、戰(zhàn)備緊急任務(wù)的需要，國(guó)家科委、中國(guó)人民解放軍總后勤部于1967年5月23日在北京飯店召開了“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì)議”（此后項(xiàng)目代號(hào)稱523任務(wù)），組織國(guó)家部委、軍隊(duì)直屬及10省、市、自治區(qū)和有關(guān)軍區(qū)的醫(yī)藥科研、醫(yī)療、教學(xué)、生產(chǎn)等單位，針對(duì)熱帶地區(qū)抗藥性惡性瘧疾嚴(yán)重影響部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力的問題，開展防治藥物的研究。從此拉開了新中國(guó)抗瘧新藥研究的序幕。2. 青蒿素 早在19世紀(jì)初，人們就已經(jīng)從金雞納樹皮中得到了藥物奎寧，它曾一度成為治療瘧疾的最有效藥物。二戰(zhàn)后，模仿奎寧的基本結(jié)構(gòu)合成的藥物如氯喹、伯喹等也曾在臨床上廣泛使用。但自1960年代開始，具有抗藥性的瘧原蟲讓曾經(jīng)的特

5、效藥全都失去了效果。問題：1.植物金雞納樹治療瘧疾的歷史和有效成份。2.喹寧的植物來(lái)源和它及其衍生物的人工合成合成方法。喹啉全國(guó)5.23辦公室”從兩方面篩選新藥，一是化學(xué)合成新的抗瘧藥，一是從調(diào)查傳統(tǒng)的中藥和民間草藥常用的抗瘧藥著手，并分別成立了兩個(gè)協(xié)作組，“中醫(yī)中藥專業(yè)組”就是其中之一，試圖通過(guò)傳統(tǒng)中藥或民間草藥尋找符合要求的抗瘧新藥。1969年屠呦呦被任命為“523”項(xiàng)目中醫(yī)研究院科研組長(zhǎng)。她首先從收集整理歷代醫(yī)籍、本草、地方藥志的單、驗(yàn)方入手，還走訪當(dāng)時(shí)中醫(yī)研究院內(nèi)老中醫(yī)專家，搜集建院以來(lái)的有關(guān)群眾來(lái)信，整理了一個(gè)從2000余方藥中選編的以640種藥物為主的抗瘧方藥集，并且在此基礎(chǔ)上，進(jìn)

6、行實(shí)驗(yàn)研究，組織鼠瘧篩選。但是效果斗不理想。后來(lái)采用乙醇冷浸法將溫度控制在60，所得青蒿提取物對(duì)鼠瘧效價(jià)有了顯著提高；接著，用低沸點(diǎn)溶劑提取，使鼠瘧效價(jià)更高，而且趨于穩(wěn)定。 當(dāng)時(shí)共篩選了兩百多種中藥，并終于在1971年10月從中藥青蒿中獲得具有100%瘧原蟲抑制率的提取物，取得中藥青蒿抗瘧的突破。后來(lái)又經(jīng)去粗取精，于1972年11月8日得到抗瘧單體青蒿素。 1973年，青蒿素的抗瘧功效在云南地區(qū)得到證實(shí)。后來(lái)，山東中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所等單位也從黃花蒿中獲得了青蒿素結(jié)晶。同年，中醫(yī)研究院中藥研究所和中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所等單位開始著手青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定工作。1975年底，中科院生物

7、物理研究所確定了青蒿素的確切結(jié)構(gòu)，后又在1978年確定了青蒿素的絕對(duì)構(gòu)型。1977年的科學(xué)通報(bào)介紹了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，1979年在化學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表的青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)又更詳細(xì)地介紹了青蒿素的相關(guān)化學(xué)反應(yīng)。 屠呦呦的關(guān)鍵作用表現(xiàn)在，她提出了用乙醚提取青蒿中有效成分的方法。之前研究人員所使用的水煮法和乙醇提取都效果低且不穩(wěn)定，而屠呦呦打破了提取青蒿中抗瘧有效成分的瓶頸，并在公開會(huì)議上報(bào)告。其后，其他研究組才展開了類似提取。最后，屠呦呦小組的鐘裕蓉分離提純得到了青蒿素的晶體，對(duì)確定分子式、晶體結(jié)構(gòu)起到重要作用。1.查找并閱讀文獻(xiàn)青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)。2.查閱并介紹青蒿素的提取方法。http:/ 目前一些對(duì)青蒿素產(chǎn)生了抗藥性的瘧原蟲已經(jīng)出現(xiàn)。屠呦呦對(duì)此深感憂慮，她說(shuō)，“像這一領(lǐng)域內(nèi)的其他研究人員一樣，對(duì)最近一些報(bào)告中提及到對(duì)青蒿素產(chǎn)生抗藥性瘧原蟲的出現(xiàn)，我深感憂慮。世衛(wèi)組織為此作出了正確的戰(zhàn)略決策，建議為了避免出現(xiàn)這種抗性，須停止