EUGMP附錄2：人用生物原料藥和藥品的生產(chǎn)-中文

1、范圍用于生產(chǎn)人用生物原料藥和生物制品的方法是建立適當(dāng)監(jiān)管控制的關(guān)鍵因素。因此，生物原料藥與生物制品可以很大程度上根據(jù)其生產(chǎn)方法來定義。本附錄為生物原料藥和生物制品提供全方位的指南，根據(jù)第1394/20071號(hào)法規(guī)第1(1)條定義的先進(jìn)治療藥品(ATMPs)除外。本指南不涉及ATMPs。ATMPs的生產(chǎn)商應(yīng)參考上述引用法規(guī)第5條中提到的先進(jìn)療法藥品的GMP指南。本附錄分為兩個(gè)部分：a) A部分包括生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)，從控制種子批次、細(xì)胞庫、到成品生產(chǎn)活動(dòng)及檢測(cè)的補(bǔ)充指南，b) B部分包括對(duì)選擇類型的生物原料藥與生物制劑的進(jìn)一步指南。本附錄與EudraLex第4卷歐盟GMP指南的其他附錄，作

2、為該指南的第1部分與第2部分補(bǔ)充。本附錄的范圍有兩個(gè)方面：a)生產(chǎn)階段：對(duì)于即將成為無菌物料之前的生物原料藥，主要的指南是歐盟GMP指南第2部分。對(duì)于生物產(chǎn)品的后續(xù)生產(chǎn)步驟的指南涵蓋在歐盟GMP指南第1部分。b)產(chǎn)品類型：本附錄為生物制劑提供全方位指南，ATMP除外。在表1中展示了上述兩方面，應(yīng)當(dāng)注意，該表僅為說明，并不意味著描述準(zhǔn)確范圍。還應(yīng)當(dāng)理解的是，為符合EudraLex第4卷歐盟GMP指南第2部分中相應(yīng)的表格，生物原料藥的GMP水平在細(xì)節(jié)上從早期步驟到后續(xù)步驟逐漸增強(qiáng)，但是應(yīng)當(dāng)始終遵循GMP的原則。本附錄范圍中所包含一些早期生產(chǎn)步驟的說明并不意味著監(jiān)管部門將會(huì)對(duì)這些步驟進(jìn)行日常檢查?？?/p>

3、生素雖然沒有定義為生物藥品，但是當(dāng)有生物生產(chǎn)階段時(shí)，可采用本附錄中的指南。在EudraLex第4卷附錄14中包含了來自于人血與血漿的藥品的指南，在附錄7中包含了非轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)品指南。在某些情況下，其他法規(guī)適用于下述起始物料：例如，a)對(duì)于作為生物藥品起始物料的組織與細(xì)胞：歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)于2004年3月31日發(fā)布的第2004/23/EC號(hào)法令以設(shè)立關(guān)于對(duì)人體組織與細(xì)胞的捐贈(zèng)、采購、測(cè)試、加工、保存、貯存流通的質(zhì)量與安全標(biāo)準(zhǔn)2,以及歐盟委員會(huì)2006年2月8日第2006/17/EC號(hào)法令以執(zhí)行歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)發(fā)布的，關(guān)于對(duì)人體組織和細(xì)胞的捐贈(zèng)、采購、檢驗(yàn)的某些技術(shù)要求3,僅僅包含了其捐贈(zèng)

4、、采購和檢驗(yàn)。此類組織和細(xì)胞可作為本附錄范圍內(nèi)的某些生物藥品的原料藥，并應(yīng)當(dāng)符合GMP以及其他藥品法規(guī)要求。b)對(duì)于作為生物藥品起始物料的血液和血液成分：歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)于2003年1月27日發(fā)布的、設(shè)定人血與血液成分采集、檢測(cè)、加工、貯存與流通的質(zhì)量與安全標(biāo)準(zhǔn)并修訂第2001/83/EC號(hào)法令以及歐盟委員會(huì)法令的第2002/98/EC號(hào)法令，規(guī)定捐贈(zèng)者選擇以及血液與血液成分采集與檢測(cè)的技術(shù)要求5。此外，轉(zhuǎn)基因生物體的生產(chǎn)與控制需要符合當(dāng)?shù)匾约皣乙?。根?jù)歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)于2009年5月6日發(fā)布的關(guān)于轉(zhuǎn)基因微生物密封使用的第2009/41/EC號(hào)法令6,在處理轉(zhuǎn)基因微生物設(shè)施上必須建

5、立并保持適當(dāng)?shù)拿荛]與其他保護(hù)性措施。應(yīng)當(dāng)根據(jù)國家法律獲得建議，以建立并保持適當(dāng)?shù)纳锇踩燃?jí)。這些不應(yīng)該與GMP的要求發(fā)生沖突。表1.在附錄2范圍內(nèi)的生產(chǎn)活動(dòng)的說明性指導(dǎo)物料類型與來源產(chǎn)品舉例本指南適用的生產(chǎn)步驟用陰影顯示1.動(dòng)物或植物來源：非轉(zhuǎn)基因肝素，胰島素，酶，蛋白質(zhì)，過敏原提取物，免疫血清植物、器官、動(dòng)物物料或液體采集7切割、混合和/或初加工分離和提純制劑、灌裝2.病毒或細(xì)菌/發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)病毒或細(xì)菌疫苗；酶、蛋白質(zhì)建立與維護(hù)主細(xì)胞庫（MCB）8,工作細(xì)胞庫（WCB）,主病毒種（MVS）,工作病毒種（WVS）細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵滅活（如適用），分離和提純制劑、灌裝3.生物技術(shù)-發(fā)酵/細(xì)胞

6、培養(yǎng)重組產(chǎn)品類，MAb,過敏原，疫苗建立與維護(hù)主細(xì)胞庫（MCB）,工作細(xì)胞庫（WCB）,主干細(xì)胞系（MSL）,工作干細(xì)胞系（WVS）細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離，提純，修飾制劑、灌裝4.動(dòng)物來源：轉(zhuǎn)基因重組蛋白主轉(zhuǎn)基因庫和工作轉(zhuǎn)基因庫采集、切割、混合和/或初加工分離、提純、修飾制劑、灌裝5.植物來源：轉(zhuǎn)基因重組蛋白質(zhì)，疫苗，過敏原主轉(zhuǎn)基因庫和工作轉(zhuǎn)基因庫生長、收獲9初提取、分離、提純、修飾制劑、灌裝6.人源尿衍生酶，激素體液采集10混合和/或初加工分離和提純制劑、灌裝7.人源來源于細(xì)胞組織的產(chǎn)品起始組織/細(xì)胞11的捐獻(xiàn)、采購和檢驗(yàn)初加工、分離和提純細(xì)胞分離、培養(yǎng)、提純與非細(xì)胞成分組合制劑、合并、灌裝

7、參見術(shù)語表中首字母縮寫解釋原則生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)涉及一些特殊要求，這與產(chǎn)品及工藝的特性有關(guān)。生物制品的生產(chǎn)、控制和管理方法需要特別關(guān)注。與傳統(tǒng)藥品不同的是，傳統(tǒng)藥品是使用化學(xué)和物理技術(shù)，能夠有高度的一致性，而生物原料藥與生物制劑涉及生物工藝以及生物物料，例如細(xì)胞培養(yǎng)或從活機(jī)體提取物料。這些生物工藝可能會(huì)顯示出其固有變異性，所以其副產(chǎn)品的范圍和性質(zhì)可能會(huì)變化。因此，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）原則對(duì)于這類物料是特別重要的，并且在生產(chǎn)的各個(gè)階段，以最大限度地減少變異和降低污染和交叉污染的機(jī)會(huì)。由于在培養(yǎng)過程中所用的物料和工藝條件的設(shè)計(jì)，以提供特定細(xì)胞和微生物的生長條件，所以這也為外來微生物污染物提

8、供了生長機(jī)會(huì)。止匕外，一些產(chǎn)品不能經(jīng)受大量分離純化技術(shù)，尤其是對(duì)于外源病毒去除和滅活的分離純化技術(shù)。工藝、設(shè)備、設(shè)施、公共設(shè)施的設(shè)計(jì)、制各條件以及緩沖劑與試劑的添加、操作者的培訓(xùn)和取樣均為關(guān)鍵考慮因素，以盡量減低這類污染事件。與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【例如，在藥典各論、上市許可（MA）、臨床試驗(yàn)許可（CTA）中的質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)】將規(guī)定是否以及在什么階段物質(zhì)或物料可具有己規(guī)定的生物負(fù)載水平，或需要無菌。同樣，生產(chǎn)必須與上市許可或臨床試驗(yàn)許可指南中所設(shè)立的其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致【例如，在種批或細(xì)胞庫傳代數(shù)間的代數(shù)（擴(kuò)增次數(shù)、傳代次數(shù)）】。對(duì)于不能滅菌（例如，過濾）的生物物料，工藝必須在無菌條件下進(jìn)行，以盡量減少污

9、染物的引入。如果有這種物料的話，對(duì)特定生產(chǎn)方法的驗(yàn)證，例如病毒去除或滅活，應(yīng)當(dāng)考慮應(yīng)用人用藥委員會(huì)（CHMP）的指南。應(yīng)當(dāng)應(yīng)用適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制和監(jiān)控，如果可行，可將原位清洗和滅菌系統(tǒng)與密閉系統(tǒng)一同使用，能顯著減少意外污染及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)?？刂仆ǔ０ㄉ锓治黾夹g(shù)，這種技術(shù)通常比理化測(cè)定具有更大的可變性。因此，穩(wěn)定耐用的生產(chǎn)工藝至關(guān)重要，并且在生物原料藥與生物制劑的生產(chǎn)中采用的中間過程控制是特別重要的。整合人體組織或細(xì)胞的生物藥品必須符合第2004/23/EC號(hào)法令以及歐盟委員會(huì)第2006/17/EC號(hào)法令的要求。按照歐洲議會(huì)和歐盟委員會(huì)于2006年10月24日發(fā)布的第2006/86/EC號(hào)法令（

10、該法令是為了執(zhí)行歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)第2004/23/EC號(hào)法令）關(guān)于可追溯性要求、嚴(yán)重不良反應(yīng)與不良事件通知、以及關(guān)于人體組織以及細(xì)胞編碼、加工、保存、貯存以及流通的某些技術(shù)要求12,必須遵守一個(gè)適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量體系進(jìn)行采集與檢測(cè)，質(zhì)量體系的標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范在其附錄中已有規(guī)定。生物原料藥與生物制劑必須符合關(guān)于盡量降低人用藥和獸用藥傳播動(dòng)物海綿狀腦?。═SE）風(fēng)險(xiǎn)的最新版指南。A部分總體指南人員1 .從事生物原料藥與生物制劑生產(chǎn)、檢驗(yàn)的人員（包括清潔、維護(hù)保養(yǎng)和質(zhì)量控制人員）均應(yīng)當(dāng)接受培訓(xùn)和定期再培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容為針對(duì)具體生產(chǎn)產(chǎn)品的工作，包括保護(hù)產(chǎn)品、人員與環(huán)境的任何具體的安全措施。2 .為了產(chǎn)品安全，應(yīng)當(dāng)

11、考慮人員的健康狀況。如有需要，從事生產(chǎn)、維護(hù)保養(yǎng)、檢測(cè)和動(dòng)物護(hù)理（以及檢查）的人員應(yīng)當(dāng)接種相應(yīng)的疫苗，并定期進(jìn)行健康檢查。3 .任何對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的人員的健康狀況發(fā)生變化，則這些人員均不應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)工作，同時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄。只有定期仔細(xì)免疫狀態(tài)監(jiān)控或X線胸透檢查的員工能從事卡介苗疫苗與結(jié)核菌素產(chǎn)品的生產(chǎn)。員工的健康監(jiān)測(cè)水平應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)，涉及危險(xiǎn)生物體處理的員工應(yīng)尋求醫(yī)生意見。4 .當(dāng)要求使交叉污染的概率最小化時(shí)，應(yīng)當(dāng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，限制所有人員【包括質(zhì)量控制（QC）、維護(hù)保養(yǎng)和清潔工作人員】的活動(dòng)。一般情況下，人員不應(yīng)當(dāng)暴露活微生物、轉(zhuǎn)基因生物、毒素或動(dòng)物暴露的區(qū)域到其他產(chǎn)

12、品、已經(jīng)滅活產(chǎn)品或不同生物體處理區(qū)域。如果這種穿越不能避免，必須基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則采取污染控制措施。設(shè)備5 .作為控制策略的一部分，生產(chǎn)廠房的懸浮粒子與微生物污染環(huán)境控制的程度應(yīng)當(dāng)適合原料藥、中間體和成品及其生產(chǎn)步驟，牢記起始物料的潛在污染水平以及對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，環(huán)境監(jiān)測(cè)方案應(yīng)補(bǔ)充列入的方法檢測(cè)特定微生物的存在（即宿主生物體，酵母，霉菌，厭氧菌，等）。6 .應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)生產(chǎn)、儲(chǔ)存設(shè)施、工藝和環(huán)境級(jí)別，以預(yù)防產(chǎn)品遭受外來污染。雖然污染在工藝中可能是明顯的，例如在發(fā)酵和細(xì)胞培養(yǎng)期間，但是預(yù)防污染要比檢測(cè)并除去污染物更為適當(dāng)。當(dāng)生產(chǎn)過程不是密閉狀態(tài)時(shí)，并因此使產(chǎn)品直接暴露至室內(nèi)

13、環(huán)境時(shí)（例如，添加補(bǔ)充成分、培養(yǎng)基、緩沖液、氣體時(shí)），應(yīng)當(dāng)有控制措施，包括基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的工程或環(huán)境控制。當(dāng)選擇環(huán)境級(jí)別梯度與相關(guān)控制時(shí)，上述質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則應(yīng)當(dāng)考慮歐盟藥品管理法規(guī)第4卷附錄113中適當(dāng)章節(jié)中的原則與指南。7 .在生產(chǎn)環(huán)境中，有專門的生產(chǎn)區(qū)域，可用于生產(chǎn)生活細(xì)胞的處理。專用生產(chǎn)區(qū)應(yīng)用于病原微生物的生產(chǎn)（即生物安全等級(jí)3或4）。8 .當(dāng)一個(gè)有效控制策略涵蓋了下列或等同的（如涉及適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品類型）考慮和措施，以預(yù)防交叉污染，則可接受非專用生產(chǎn)區(qū)：（a）對(duì)相同生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的所有細(xì)胞、生物體、任何外來媒介的關(guān)鍵特征（例如，致病性、可檢測(cè)性、持久性、易失活）的了解。（b）如果生產(chǎn)的特點(diǎn)

14、是來自不同起始物料的多個(gè)小批次，則在控制策略開發(fā)期間考慮并行操作的可接受性時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮的因素有：捐贈(zèng)者的健康狀況和產(chǎn)品全部損失的風(fēng)險(xiǎn)等。（c）通過解決所有交叉污染的可能路線，以及使用一次性組件和工程措施，比如密閉系統(tǒng)，以防止活性生物體和抱子進(jìn)入非相關(guān)的區(qū)域或設(shè)備。（d）在生產(chǎn)后續(xù)其他產(chǎn)品之前，應(yīng)采取控制措施以除去生物體和抱子，這些措施應(yīng)包括加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）。生物體和抱子的清潔和去污染方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。（e）當(dāng)微生物能夠殘存在生產(chǎn)環(huán)境中，如果有監(jiān)測(cè)方法，則應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過程中及清洗、去污染完成之后，對(duì)相鄰區(qū)域進(jìn)行特定的微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)。同時(shí)也應(yīng)當(dāng)注意，在處理活性生物體和/或抱子形成的生物

15、體的區(qū)域中，使用某些監(jiān)測(cè)設(shè)備（例如，懸浮粒子監(jiān)測(cè)）所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。（f）產(chǎn)品、設(shè)備、輔助設(shè)備（例如，用于校準(zhǔn)和驗(yàn)證的設(shè)備）及一次性物品僅可在這些區(qū)域內(nèi)移動(dòng)或移出，以防止其他區(qū)域、其他產(chǎn)品以及不同產(chǎn)品階段的污染（例如，防止非滅活產(chǎn)品或類毒素產(chǎn)品污染已經(jīng)滅活產(chǎn)品）。（g）階段式生產(chǎn)。9 .對(duì)于最終（二級(jí)）操作14,專用設(shè)施需求將取決于上述及其他考慮，例如生物藥品的特定要求，以及其他產(chǎn)品的特性，包括在相同設(shè)施的任何其他非生物產(chǎn)品的特性。用于最終操作的其他控制措施可能包括特定添加次序、混合速度、時(shí)間與溫度控制，光照和清潔規(guī)程中泄露物事件的限制。10 .密閉（即出于環(huán)境和操作者安全考慮）所采取的措施與規(guī)程

16、不應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品的質(zhì)量發(fā)生沖突。11 .空氣處理裝置應(yīng)當(dāng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、建造和維護(hù)，以盡量減少不同生產(chǎn)區(qū)之間的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，并可能需要專用于某一特定區(qū)域?；谫|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，應(yīng)當(dāng)考慮采用單通風(fēng)系統(tǒng)。12 .應(yīng)當(dāng)在正壓區(qū)域處理無菌產(chǎn)品，但是出于密閉原因，可接受病原體暴露點(diǎn)特定區(qū)域?yàn)樨?fù)壓。當(dāng)具有特定風(fēng)險(xiǎn)的物料（例如，病原體）在負(fù)壓區(qū)域或安全柜內(nèi)進(jìn)行無菌操作時(shí)，這些負(fù)壓區(qū)域或安全柜周圍應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)燃?jí)的正壓潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定壓力梯度，并應(yīng)有相應(yīng)的報(bào)警裝置進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。13 .處理活性有機(jī)體與細(xì)胞的設(shè)備，包括取樣設(shè)備，均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過適當(dāng)設(shè)計(jì)以防止工藝過程中的任何污染。14 .應(yīng)有初級(jí)密閉15的設(shè)計(jì)，并進(jìn)行

17、定期測(cè)試，以確保防止生物介質(zhì)擴(kuò)散至即時(shí)工作環(huán)境中。15 .應(yīng)盡可能使用在線清潔”和在線蒸汽”在線滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐上的閥門應(yīng)當(dāng)可以徹底蒸汽滅菌。16 .通風(fēng)過濾器應(yīng)當(dāng)為疏水性，并基于適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，驗(yàn)證其使用壽命，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔進(jìn)行完整性測(cè)試。17 .排水系統(tǒng)必須經(jīng)過適當(dāng)設(shè)計(jì)，以使所排放的污水能被有效地中和或去污，以減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)廢物的生物危害性質(zhì)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)符合當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)要求，以減少外部環(huán)境受到污染風(fēng)險(xiǎn)。18 .由于生物產(chǎn)品或工藝的可變性，在生產(chǎn)過程中，必須對(duì)相關(guān)的/關(guān)鍵的原料（比如，培養(yǎng)基以及緩沖物）進(jìn)行測(cè)量或稱量。在這些情況下，可在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)存放少量的這些原料，存放時(shí)

18、間可根據(jù)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)確定，例如，在批生產(chǎn)期間或階段式生產(chǎn)期間存放。動(dòng)物19 .大范圍的動(dòng)物種類是用于制造一些生物藥品。這些可分為兩大類來源：（a）活體種群、牛群、羊群：例如，脊髓灰質(zhì)炎疫苗（猴）、蛇毒以及破傷風(fēng)（馬、綿羊、山羊）免疫血清、過敏原（貓）、狂犬病疫苗（兔、小鼠和倉鼠）、轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品（牛、羊）。（b）來源于尸體以及屠宰場(chǎng)等場(chǎng)所的動(dòng)物材料：例如，來源于屠宰場(chǎng)的酶，抗凝劑和激素（綿羊和豬）。此外，動(dòng)物也可用于質(zhì)量控制的一般檢驗(yàn)方法，如熱原；或是用于特定的效價(jià)測(cè)定法，如百日咳疫苗（鼠）、熱原（兔）、卡介苗疫苗（豚鼠）。20 .另外，為了符合傳播性動(dòng)物海綿狀腦?。═SE）法規(guī)，應(yīng)當(dāng)通過持續(xù)健康程

19、序監(jiān)測(cè)其他有關(guān)的外來因素（動(dòng)物傳染病、動(dòng)物源疾?。⒂枰杂涗?。在建立此類程序時(shí)，應(yīng)當(dāng)接受專家建議。應(yīng)當(dāng)針對(duì)源動(dòng)物/供體動(dòng)物中出現(xiàn)的不健康事件，調(diào)查這些動(dòng)物的適用性，并調(diào)查其接觸過的動(dòng)物是否適合繼續(xù)使用（在生產(chǎn)中用作起始物料和原料來源，或用于質(zhì)量控制以及安全性測(cè)試），必須記錄調(diào)查后作的決定。應(yīng)當(dāng)有一個(gè)追溯規(guī)程，當(dāng)生物原料藥或藥品使用或整合了不健康的源動(dòng)物/供體動(dòng)物時(shí)，則通過此規(guī)程通知這些生物原料藥或藥品的持續(xù)適用性決策過程。此決策過程可包括相同供體動(dòng)物（如果適用）先前留樣的復(fù)測(cè)，以確定最近的陰性供體動(dòng)物。治療劑用于治療源動(dòng)物/供體動(dòng)物，必須記錄治療劑的休藥期，以用于確定在規(guī)定期限內(nèi)從程序中清除

20、這些動(dòng)物。21 .應(yīng)當(dāng)采取特別措施，以預(yù)防并監(jiān)測(cè)動(dòng)物源/供體動(dòng)物感染情況。這些措施應(yīng)當(dāng)包括來源、設(shè)施、畜牧業(yè)、生物安全程序、檢驗(yàn)制度、養(yǎng)殖房以及飼料物料控制。對(duì)于必須滿足歐洲藥典各論要求的無特定病原體的動(dòng)物，這點(diǎn)特別重要。對(duì)其他類別的動(dòng)物（例如，健康的羊群或牛群）的飼養(yǎng)場(chǎng)地以及健康監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)有規(guī)定。22 .用于從轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)保持可追溯性，以追溯到產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的源動(dòng)物23 .應(yīng)注意關(guān)于用于科學(xué)目的的動(dòng)物保護(hù)的2010/63/EU號(hào)法令16o用于生物原料藥和生物制劑生產(chǎn)以及質(zhì)量控制的動(dòng)物的飼養(yǎng)房應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)以及質(zhì)量控制區(qū)域分開。24 .對(duì)于不同動(dòng)物種群，應(yīng)當(dāng)規(guī)定關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，并實(shí)施監(jiān)測(cè)及記

21、錄。關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)可包括動(dòng)物年齡、體重及健康狀態(tài)。25 .動(dòng)物、生物試劑以及進(jìn)行的試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過識(shí)別系統(tǒng)，以防止任何混淆風(fēng)險(xiǎn)，并控制所有已確定的危害。文件管理26 .對(duì)于起始物料和原料來源、原產(chǎn)地、流通鏈、生產(chǎn)方法以及應(yīng)用的控制，可能需要附加的文件，以確保有適當(dāng)水平的管理，包括起始物料和原料微生物質(zhì)量。27 .對(duì)于某些產(chǎn)品類型，可能需要具體規(guī)定哪些物料構(gòu)成一批，特別是細(xì)胞。對(duì)于自體同源以及捐贈(zèng)者匹配的情況下，應(yīng)當(dāng)將所生產(chǎn)的產(chǎn)品視為一批。28 .當(dāng)使用人類細(xì)胞或組織捐贈(zèng)者時(shí)，必須從其起始原料與原料開始保持全面可追溯性，包括與細(xì)胞或組織接觸的所有物質(zhì)，通過以確認(rèn)收到的產(chǎn)品在使用時(shí)同時(shí)保護(hù)個(gè)人隱私及并對(duì)健康

22、相關(guān)的信息保密?？勺匪菪杂涗洷仨毐４嬷了幤酚行诤?0年。應(yīng)當(dāng)特別注意保持藥品在特殊使用情況下的可追溯性，例如捐贈(zèng)者匹配細(xì)胞。當(dāng)血液成分作為藥品生產(chǎn)的起始物料或原料時(shí)，適用于歐/N議會(huì)第2002/98/EC號(hào)法令、2005年9月30日的歐盟委員會(huì)第2005/61/EC號(hào)法令（后者是對(duì)歐洲議會(huì)和歐盟委員會(huì)第2002/98/EC號(hào)法令的執(zhí)行），關(guān)于嚴(yán)重不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件17可追溯性的要求以及通知。生產(chǎn)29 .由于許多生物原料藥與藥品具有固有變異性，在產(chǎn)品生命周期不同階段采取措施以增強(qiáng)工藝穩(wěn)定性，從而減少工藝變異性并增強(qiáng)工藝重現(xiàn)性，在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中應(yīng)當(dāng)重新評(píng)估這些措施。30 .由于培養(yǎng)條件、

23、培養(yǎng)基與試劑旨在促進(jìn)細(xì)胞或微生物生長，通常在無菌狀態(tài)下，所以應(yīng)當(dāng)特別注意在控制策略時(shí)有穩(wěn)定措施，以防止或最大限度減少不必要的生物負(fù)載、相關(guān)代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素。對(duì)于源于細(xì)胞和組織的藥品，當(dāng)生產(chǎn)批量經(jīng)常小時(shí)，來自各種健康狀態(tài)的不同捐贈(zèng)者的細(xì)胞制備之間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的規(guī)程和要求進(jìn)行控制。起始物料31 .應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定生物起始物料與原料（例如，冷凍保護(hù)劑、飼養(yǎng)細(xì)胞、試劑、培養(yǎng)基、緩沖液、血清、酶、細(xì)胞因子、生長因子）的來源及適用性。當(dāng)檢測(cè)需要很長時(shí)間時(shí)，可允許在測(cè)試結(jié)果出來之前對(duì)起始物料加工，應(yīng)當(dāng)清楚了解使用一個(gè)潛在不合格的物料以及其對(duì)其他批次的潛在影響，并按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則進(jìn)行評(píng)估。在

24、此情況下，其后的檢測(cè)結(jié)果符合要求是成品放行的先決條件。所有起始物料的鑒別應(yīng)當(dāng)符合生產(chǎn)階段的適當(dāng)要求?？稍诘贗部分以及附錄8中查閱生物藥品的更多指南，而生物原料藥可在第II部分查閱。32 .起始物料與原料在供應(yīng)鏈上傳送時(shí)的污染風(fēng)險(xiǎn)必須進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)特別關(guān)注傳播性動(dòng)物海綿狀腦病。直接與生產(chǎn)設(shè)備接觸的物料或產(chǎn)品(如，在培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)中的培養(yǎng)基或可能接觸產(chǎn)品的潤滑劑)也必須被考慮在內(nèi)。33 .不論哪個(gè)生產(chǎn)階段，引入污染的風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)成品造成的影響都一樣，正因如此，應(yīng)當(dāng)以附錄1中適當(dāng)章節(jié)中的原則與指南為基礎(chǔ)，制定一個(gè)控制策略，用于保護(hù)產(chǎn)品及溶液、緩沖液以及其他添加物的制備。起始物料和原料的質(zhì)量以及無菌生產(chǎn)

25、工藝所要求的控制更為重要，特別是對(duì)于無法進(jìn)行最終滅菌的產(chǎn)品。當(dāng)上市許可及臨床試驗(yàn)許可規(guī)定了生物負(fù)載允許類型及水平時(shí)，例如在原料藥階段，控制策略應(yīng)當(dāng)包含使生物負(fù)載維持在指定限度內(nèi)的方法。34 .當(dāng)需要對(duì)起始物料和原料滅菌時(shí)，如有可能，應(yīng)當(dāng)使用熱力滅菌方式。如有需要，也可采用其他適宜的方法(例如輻射與過濾)用于生物物料的滅活。35 .減少與活性組織和細(xì)胞采購相關(guān)的生物負(fù)載可能需要采用其他措施，例如在早期生產(chǎn)階段使用抗生素。應(yīng)當(dāng)避免這種情況，但是如有必要使用抗生素，應(yīng)當(dāng)證明合理性，并且應(yīng)當(dāng)在上市許可或臨床試驗(yàn)許可規(guī)定的生產(chǎn)階段中去除所用抗生素。36 .用作起始物料或原料的人體組織和細(xì)胞的捐贈(zèng)、采購和

26、檢測(cè)應(yīng)符合2004/23/EC號(hào)法令。18用作生物藥品起始物料的人體組織和細(xì)胞應(yīng)從捐贈(zèng)者提供到成品批次完成的過程中都保持可追溯性。組織和細(xì)胞的生產(chǎn)商和供應(yīng)商之間應(yīng)就起始物料供應(yīng)后可得并可能對(duì)由此生產(chǎn)的藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響的健康供者信息的轉(zhuǎn)移簽訂適當(dāng)?shù)膮f(xié)議。(a)采購、捐贈(zèng)與檢測(cè)在歐盟第2004/23/EC號(hào)法令及其實(shí)施委員會(huì)法令中被規(guī)定。這類歐盟供應(yīng)場(chǎng)地必須持有由國家主管機(jī)構(gòu)根據(jù)該法令頒發(fā)的適當(dāng)許可證，這類許可證應(yīng)當(dāng)作為起始物料供應(yīng)商管理的一部分進(jìn)行確認(rèn)。(b)當(dāng)這類人體組織或細(xì)胞從第三國進(jìn)口時(shí)，進(jìn)口場(chǎng)地必須符合與歐盟質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等同的標(biāo)準(zhǔn)，并且其安全性符合與第2004/23/EC號(hào)法令等同

27、的標(biāo)準(zhǔn)。在第2006/86/EC號(hào)法令中規(guī)定了可追溯性、嚴(yán)重不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件通告的要求。(c)可能存在某些情況，在組織處理企業(yè)內(nèi)加工用于生物藥品起始物料的組織與細(xì)胞。在第2004/23/EC號(hào)法令范圍中包含了此類加工步驟(如冷凍)，并規(guī)定需要有負(fù)責(zé)人(RP)。(d)組織和細(xì)胞在運(yùn)輸至藥品生產(chǎn)企業(yè)之前，由人體組織處理企業(yè)負(fù)責(zé)人(RP)放行之后，適用常規(guī)藥品起始物料管理。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)獲得人體組織處理企業(yè)所供所有組織與細(xì)胞的檢測(cè)結(jié)果。必須利用這些檢測(cè)結(jié)果來做適當(dāng)?shù)奈锪细綦x以及貯存決定。如果在收到人體組織處理企業(yè)的檢測(cè)結(jié)果之前，必須啟動(dòng)藥品生產(chǎn)，在這種情況下，如果有措施防止與己經(jīng)由負(fù)責(zé)人放行

28、的組織和細(xì)胞產(chǎn)生交叉污染，則可以先運(yùn)輸這些組織與細(xì)胞至藥品生產(chǎn)企業(yè)。(e)人體組織處理企業(yè)相關(guān)責(zé)任方必須簽訂書面協(xié)議，來控制人體組織與細(xì)胞運(yùn)送至生產(chǎn)場(chǎng)地。生產(chǎn)場(chǎng)地應(yīng)當(dāng)有符合規(guī)定的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件的證明性文件。(f)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)的從人體組織處理企業(yè)到收件方的可追溯性，反之亦然，包括與組織和細(xì)胞接觸的物料。（g）有關(guān)責(zé)任方（例如，生產(chǎn)企業(yè)、人體組織處理企業(yè)、主辦企業(yè)、上市許可持有人）應(yīng)當(dāng)有技術(shù)協(xié)議，以規(guī)定各方的責(zé)任，包括人體組織處理企業(yè)負(fù)責(zé)人（RP）與質(zhì)量受權(quán)人（QP）38 .當(dāng)人體或動(dòng)物細(xì)胞在生產(chǎn)過程中作為飼養(yǎng)細(xì)胞時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)采購、檢測(cè)、運(yùn)輸以及貯存進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，包括進(jìn)行控制以符合等同于第2004

29、/23號(hào)法令規(guī)定的捐贈(zèng)、采購和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。種子批和細(xì)胞庫系統(tǒng)39 .為了防止因重復(fù)的擴(kuò)增或傳代培養(yǎng)而產(chǎn)生非預(yù)期的性質(zhì)漂移，通過微生物培養(yǎng)、胚胎與動(dòng)物組織培養(yǎng)的生物藥用物質(zhì)與藥品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)基于一個(gè)主病毒種和工作病毒種的系統(tǒng)和/或主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的系統(tǒng)。40 .種子批或細(xì)胞庫、生物原料藥和成品間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與上市許可或臨床試驗(yàn)許可中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。41 .作為產(chǎn)品生命周期管理的一部分，應(yīng)該在情況確實(shí)是適當(dāng)?shù)臈l件下建立種子批和細(xì)胞庫，包括主代和工作代。還應(yīng)該包括一個(gè)適當(dāng)受控的環(huán)境，以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫及處理人員。在建立種子批和細(xì)胞庫過程中，不可同時(shí)同地或同人員處理其他活性或

30、傳染性物料（例如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株）。對(duì)于主種子或細(xì)胞庫傳代之前的階段，只有GMP原則可以應(yīng)用，應(yīng)當(dāng)有記錄來支持可追溯性，包括潛在影響產(chǎn)品安全性的開發(fā)期間所使用的成分（例如生物試劑），從最初采購至基因開發(fā)，如適用的話。對(duì)于疫苗，需遵循歐洲藥典2005各論和153人用疫苗”的要求。42 .在建立主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫、主種子批和工作種子批后，應(yīng)當(dāng)遵守待驗(yàn)與放行規(guī)程。應(yīng)當(dāng)包括污染物適當(dāng)?shù)蔫b定與檢測(cè)。應(yīng)當(dāng)通過連續(xù)生產(chǎn)批次的質(zhì)量和特性的一致性，進(jìn)一步證明其持續(xù)適用性。種子批和細(xì)胞庫的穩(wěn)定性和復(fù)蘇相關(guān)證據(jù)，應(yīng)記錄在案，并保存記錄以便于趨勢(shì)分析。43 .種子批以及細(xì)胞庫應(yīng)適當(dāng)儲(chǔ)存和使用，以減少污染的風(fēng)險(xiǎn)（

31、例如，存儲(chǔ)在在密封容器內(nèi)的可氣化的液氮中）或變化。對(duì)于不同的種子和/或細(xì)胞在相同的區(qū)域中或相同設(shè)備中貯存，則應(yīng)當(dāng)防止混淆，并考慮物料的感染性質(zhì)，以防止交叉污染。45 .貯存容器應(yīng)當(dāng)密封、有清楚標(biāo)識(shí)，并在適當(dāng)?shù)臏囟认卤４妗１仨氂写尕浨鍐?。?yīng)當(dāng)連續(xù)記錄貯存溫度，并且應(yīng)當(dāng)在使用時(shí)監(jiān)控液氮水平。應(yīng)當(dāng)記錄與設(shè)定限度的偏差，以及所采取的糾正措施和預(yù)防措施。46 .最好是分開并在不同地點(diǎn)的分離庫中貯存，盡量減少總損失的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此類地點(diǎn)的控制應(yīng)當(dāng)確保符合上文所述要求。47 .應(yīng)當(dāng)根據(jù)相同的規(guī)程和參數(shù)對(duì)貯存和處理?xiàng)l件進(jìn)行管理。一旦將容器從種子批/細(xì)胞庫管理系統(tǒng)取出，則不應(yīng)當(dāng)將該容器返回庫存。操作原則48 .應(yīng)當(dāng)

32、定期考慮變更管理的影響，包括變更（例如，工藝）對(duì)成品質(zhì)量、安全性、有效性的累積影響。49 .需要對(duì)關(guān)鍵操作（工藝）參數(shù)，或影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他輸入?yún)?shù)進(jìn)行識(shí)別、驗(yàn)證、記錄，并且證明這些參數(shù)保持在規(guī)定范圍內(nèi)。50 .對(duì)物品和物料進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域的控制策略應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則。對(duì)于無菌工藝，對(duì)熱穩(wěn)定的物品和物料最好應(yīng)當(dāng)通過雙扉滅菌鍋或滅菌箱進(jìn)入潔凈區(qū)或潔凈/密閉區(qū)域。而對(duì)熱不穩(wěn)定的物品和物料則應(yīng)當(dāng)通過帶有互鎖門的氣閘進(jìn)入潔凈區(qū)，互鎖門應(yīng)當(dāng)由有效的表面衛(wèi)生規(guī)程的進(jìn)行管理。物品和物料在其他地方滅菌如果滿足下述條件，則可接受：物品和物料經(jīng)過多層包扎，包扎的次數(shù)與進(jìn)入潔凈區(qū)步驟的次數(shù)相適，通過氣鎖門進(jìn)入，并

33、有適當(dāng)?shù)谋砻嫦敬胧?1 .培養(yǎng)基促生長的性質(zhì)應(yīng)當(dāng)被證明適用于預(yù)期用途。如果可能，培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)在原位進(jìn)行滅菌。對(duì)于日常加到發(fā)酵罐中的氣體、培養(yǎng)基、酸或堿、消泡劑等，如有可能，應(yīng)當(dāng)使用在線滅菌過濾器。52 .在向發(fā)酵罐或其他容器中添加物料或培養(yǎng)物以及取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)在嚴(yán)格控制的環(huán)境下進(jìn)行以防止污染。在添加或取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意，確保罐已經(jīng)正確連接。53 .某些生產(chǎn)工藝（例如，發(fā)酵）可能需要進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，這些數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)作為批記錄的一部分。在使用連續(xù)培養(yǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別考慮此類生產(chǎn)方法所需的質(zhì)量控制要求。54 .產(chǎn)品的離心與混合可導(dǎo)致形成氣溶膠，因此需要在密閉容器中進(jìn)行此類活動(dòng)，以盡量減少交叉污染的可能性。55

34、.意外泄漏，尤其是活性生物體，必須迅速、安全地處理。針對(duì)每種生物體或相關(guān)生物群體，均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)過驗(yàn)證地去污染措施。當(dāng)涉及某一菌屬的不同菌種或極為相似的病毒時(shí)，則可選某個(gè)代表性的菌種進(jìn)行去污染工藝的驗(yàn)證，除非有理由相信其可能對(duì)涉及的試劑具有非常顯著的改變。56 .如果明顯地被污染，例如，泄漏、被氣溶膠或相關(guān)具有潛在危害的生物體污染，則生產(chǎn)和控制物料，包括文件，必須經(jīng)過充分消毒，或以其他方式傳送出信息。57 .在生產(chǎn)過程中，在進(jìn)行病毒滅活或去除過程中，應(yīng)采取措施，避免處理過的產(chǎn)品被未處理產(chǎn)品重新污染的風(fēng)險(xiǎn)。58 .對(duì)于那些通過添加試劑滅活（例如，在疫苗生產(chǎn)中的微生物）的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)確保這一過程活性微生

35、物完全失活。除了培養(yǎng)物和滅活劑的徹底混合以外，應(yīng)當(dāng)考慮所有與產(chǎn)品接觸的表面暴露至活性培養(yǎng)物的情況，并在需要時(shí)考慮轉(zhuǎn)移至第二容器。59 .可采用各種設(shè)備用于色譜分析法。當(dāng)在階段式生產(chǎn)以及多產(chǎn)品環(huán)境生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則制定填料、柱殼與相關(guān)設(shè)備的控制策略。不鼓勵(lì)在不同階段重復(fù)使用相同的填料。應(yīng)當(dāng)規(guī)定色譜柱的接受標(biāo)準(zhǔn)、操作條件、再生方法、使用壽命、消毒或滅菌方法。60 .當(dāng)使用輻照過的設(shè)備和物料時(shí)，進(jìn)一步的指南應(yīng)當(dāng)參考EudraLex第4卷附錄12。61 .當(dāng)最終產(chǎn)品或中間產(chǎn)品存在特殊風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有一個(gè)系統(tǒng)來保證灌裝后的容器完整性與密閉性，并且有相關(guān)規(guī)程來處理任何泄漏或溢出情況。灌裝和包裝

36、操作需要有操作規(guī)程，以使產(chǎn)品維持在所有規(guī)定的限度之內(nèi)，例如，時(shí)間和/或溫度。62 .必須以適當(dāng)方式處理包含活體生物制劑的小瓶，以防止其他產(chǎn)品污染或生物制劑外泄到工作環(huán)境或外部環(huán)境中。應(yīng)當(dāng)在這種風(fēng)險(xiǎn)管理中考慮此生物體的生存能力以及其生物類別。63 .應(yīng)當(dāng)注意標(biāo)簽的制備、印字、貯存和使用，包括患者特定產(chǎn)品內(nèi)包裝和外包裝上的任何特殊文字。對(duì)于自體使用的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)在外包裝上標(biāo)明患者唯一標(biāo)識(shí)以及僅供自體使用”的說明，如果沒有外包裝，則應(yīng)當(dāng)在內(nèi)包裝上標(biāo)識(shí)。64 .當(dāng)采用超低貯存溫度時(shí)，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)標(biāo)簽與貯存溫度的相容性。65 .如果在采購后獲知捐贈(zèng)者（人或動(dòng)物）的健康信息對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響，應(yīng)當(dāng)考慮啟動(dòng)召回程序

37、。質(zhì)量控制66 .相對(duì)于常規(guī)產(chǎn)品，中間過程控制對(duì)確保生物原料藥與藥品質(zhì)量的一致性更為重要。應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)通過中間過程檢測(cè)進(jìn)行控制這些條件，以便控制對(duì)影響成品質(zhì)量的各種條件。67 .中間體能貯存的最長時(shí)間（幾天、幾周或更長），應(yīng)當(dāng)在穩(wěn)定性考察計(jì)劃中增加用貯存了最長時(shí)間的中間體所得成品批次進(jìn)行的考察。68 .某些類型的細(xì)胞（例如，自體細(xì)胞）可能數(shù)量有限，并且當(dāng)上市許可允許時(shí)，可開發(fā)改進(jìn)的測(cè)試和樣品留樣策略并記錄。69 .對(duì)于細(xì)胞產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行細(xì)胞或細(xì)胞庫的無抗生素培養(yǎng)的無菌測(cè)試，以證明無細(xì)菌與真菌污染，并能在適當(dāng)情況下，對(duì)在合成培養(yǎng)基上不易生長的微生物有檢出能力。70 .對(duì)于保質(zhì)期較短，就本附錄

38、而言指保質(zhì)期為14天或更短期限的生物藥品，以及在完成所有最終產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測(cè)（例如，無菌檢驗(yàn)）前需要批次認(rèn)證的生物藥品產(chǎn)品。必須有一個(gè)適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕丝刂撇呗孕枰⒃趯?duì)產(chǎn)品和工藝性能的充分理解的基礎(chǔ)上，并考慮起始物料與原料的控制與屬性。對(duì)整個(gè)放行規(guī)程的詳細(xì)、準(zhǔn)確描述是必不可少的，這種描述應(yīng)當(dāng)包括評(píng)估生產(chǎn)與分析數(shù)據(jù)的不同人員各自的職責(zé)。必須對(duì)質(zhì)量保證體系的有效性進(jìn)行連續(xù)評(píng)估，包括以允許趨勢(shì)評(píng)價(jià)的方式來保存記錄。當(dāng)由于保質(zhì)期較短而無法完成最終產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮采用其他方法以獲得同等數(shù)據(jù)用以進(jìn)行最初批次認(rèn)證（例如快速微生物檢測(cè)法）?？稍趦蓚€(gè)或多個(gè)階段進(jìn)行批次認(rèn)證和放行規(guī)程：a）由指定人員評(píng)估批

39、生產(chǎn)記錄，包含生產(chǎn)條件的環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果（如果可用）、所有偏離正常規(guī)程的偏差，以及質(zhì)量受權(quán)人用于最初批次放行審核的分析結(jié)果。b）由質(zhì)量受權(quán)人評(píng)估最終分析檢測(cè)和其他可獲得的信息，用于最終批次放行。應(yīng)當(dāng)有規(guī)程描述在得到超標(biāo)檢測(cè)結(jié)果時(shí)所采取的措施（包括與臨床工作人員聯(lián)絡(luò)）。應(yīng)當(dāng)全面調(diào)查該并采取糾正措施和預(yù)防措施，以防止再次發(fā)生，并予以記錄。B部分所選產(chǎn)品類別的具體指南B1.動(dòng)物來源產(chǎn)品19本指南應(yīng)用于動(dòng)物物料，包括來自各個(gè)處理機(jī)構(gòu)如屠宰場(chǎng)的物料。由于供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù)雜性，需要基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的各種控制，同時(shí)參見歐洲藥典各論中的要求，包括在特定階段具體檢驗(yàn)項(xiàng)目的要求。應(yīng)當(dāng)有文件證明在供應(yīng)鏈中的可追溯

40、性20和各個(gè)環(huán)節(jié)參與者的明確職貴，典型地包括一張足夠詳細(xì)的現(xiàn)行供應(yīng)鏈流程圖。1 .對(duì)于影響人類健康的動(dòng)物疾病，應(yīng)當(dāng)有監(jiān)測(cè)程序。編寫風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解因素的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)考慮來自可信來源的有關(guān)國家疾病流行的報(bào)告。這些機(jī)構(gòu)包括國際動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE,國際獸疫局21）應(yīng)當(dāng)通過國家或地方衛(wèi)生監(jiān)督和控制計(jì)劃對(duì)上述信息進(jìn)行補(bǔ)充，控制計(jì)劃包括該動(dòng)物來源（例如農(nóng)場(chǎng)或飼養(yǎng)場(chǎng)）以及在運(yùn)輸?shù)酵涝讏?chǎng)過程中的控制措施。2 .當(dāng)在屠宰場(chǎng)獲取動(dòng)物組織時(shí)，應(yīng)當(dāng)表明其運(yùn)作標(biāo)準(zhǔn)等同于歐盟標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)考慮相關(guān)組織機(jī)構(gòu)的報(bào)告，比如歐盟食品和獸醫(yī)辦公室22的報(bào)告，該機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)核實(shí)歐盟范圍內(nèi)以及從第三國進(jìn)口到歐盟的食品安全和質(zhì)量、獸用和植物衛(wèi)生是否

41、符合法規(guī)要求。3 .在處理機(jī)構(gòu)，如屠宰場(chǎng)的起始物料或原料的控制措施，應(yīng)當(dāng)包括質(zhì)量管理體系的適當(dāng)要素，以確保適當(dāng)?shù)牟僮髋嘤?xùn)、物料的可追溯性、控制與一致性達(dá)到一個(gè)令人滿意的水平。這些控制措施可來自于歐盟GMP以外，但應(yīng)表明提供同等控制水平。4 .在從生產(chǎn)到供應(yīng)鏈的過程中，應(yīng)當(dāng)有控制措施以防止可能會(huì)影響質(zhì)量的物料干預(yù)起始物料與原料，或至少提供此類活動(dòng)的證據(jù)。這包括物料在最初采集場(chǎng)地、部分和最后提純、貯存場(chǎng)地、集散中心、承運(yùn)人與經(jīng)紀(jì)人之間的移動(dòng)。這些安排的詳情應(yīng)當(dāng)在可追溯性系統(tǒng)內(nèi)記錄，并記錄、調(diào)查所有的違規(guī)事件，同時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)的措施。5 .應(yīng)當(dāng)定期審核起始物料或原料供應(yīng)商，以確認(rèn)在生產(chǎn)不同階段的物料控

42、制符合規(guī)定。必須對(duì)問題進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查程度應(yīng)適合其意義的深度，應(yīng)當(dāng)提供完整的文件。應(yīng)當(dāng)有系統(tǒng)保證所采取的糾正與預(yù)防措施的有效性。82 .過敏原類產(chǎn)品物料可通過自然來源提取物來生產(chǎn)，或通過重組脫氧核糖核酸技術(shù)來生產(chǎn)。1 .應(yīng)當(dāng)足夠詳細(xì)地描述物料的來源，以確保物料供應(yīng)的一致性，例如，通用名與學(xué)名、產(chǎn)地、性質(zhì)、污染物限度、采集方法。源于動(dòng)物的物料應(yīng)當(dāng)來自健康的動(dòng)物。對(duì)于用于提取過敏原的群體（例如,蛾蟲、動(dòng)物），應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)纳锇踩刂?。過敏原產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的條件下貯存，以最大限度地減少變壞。2 .應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述和驗(yàn)證生產(chǎn)工藝步驟，包括前處理、萃取、過濾、分離、濃縮或冷凍干燥的步驟。3 .應(yīng)當(dāng)描述用來工藝

43、生產(chǎn)修飾過的過敏原提取物的修飾過程（例如，類過敏原類、共扼物）。在生產(chǎn)過程中的中間體應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并受控。4 .過敏原提取混合物應(yīng)當(dāng)從單一來源物料中單獨(dú)提取。每個(gè)單獨(dú)提取物，均應(yīng)當(dāng)視為一個(gè)原料藥。83 .動(dòng)物免疫血清類產(chǎn)品1 .應(yīng)特別注意對(duì)生物來源應(yīng)當(dāng)實(shí)施嚴(yán)格的控制，以確保其質(zhì)量、一致性，并確保沒有外來物質(zhì)。應(yīng)按照書面規(guī)程制備用于源動(dòng)物免疫的物料（如抗原，半抗原載體，佐劑、穩(wěn)定劑）和進(jìn)行這類物料在免疫前的貯存。2 .應(yīng)當(dāng)確認(rèn)免疫、檢測(cè)血液和收獲血液的時(shí)間表與臨床試驗(yàn)許可或上市許可批準(zhǔn)的一致。3 .制備抗體亞片段（例如Fab或F（ab）2）的生產(chǎn)條件以及任何進(jìn)一步修飾必須依據(jù)經(jīng)過驗(yàn)證并批準(zhǔn)的參數(shù)。這

44、種酶由多個(gè)成分組成的，應(yīng)當(dāng)保證這些成分的一致性。B4.疫苗類1 .當(dāng)使用蛋類，應(yīng)當(dāng)保證生產(chǎn)蛋類的所有禽群的健康狀態(tài)（無論是無特定的病原體，還是健康的禽群）。2 .用于貯存中間產(chǎn)品的容器完整性以及存放時(shí)間必須經(jīng)過驗(yàn)證。3 .含有滅活的產(chǎn)品的容器不能在含有活性生物制劑的區(qū)域內(nèi)打開或取樣。4 .在制備中間體或成品過程中，活性成分、佐劑與賦形劑的添加順序必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5 .當(dāng)生物安全水平較高的生物體（例如，流行疫苗菌株）用于生產(chǎn)或檢測(cè)時(shí)，必須有適當(dāng)?shù)拿荛]措施。此類措施應(yīng)當(dāng)獲得有關(guān)國家主管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并有批準(zhǔn)文件用于確認(rèn)。B5.重組產(chǎn)品類1 .在細(xì)胞生長過程中，蛋自質(zhì)表達(dá)與純化的工藝條件必須保持在經(jīng)

45、過驗(yàn)證的參數(shù)范圍內(nèi)，以確保產(chǎn)品具有一致性，有規(guī)定雜質(zhì)分布且雜質(zhì)處于生產(chǎn)工藝能降至到可接受水平。用于生產(chǎn)的細(xì)胞種類可能需要額外的措施以保證無病毒。對(duì)于多個(gè)收獲生產(chǎn)，連續(xù)培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的限度之內(nèi)。2 .去除不需要的宿主細(xì)胞蛋白、核酸、碳水化合物、病毒和其他雜質(zhì)的純化工藝應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的且經(jīng)過驗(yàn)證的范圍內(nèi)。B6.單克隆抗體類產(chǎn)品1 .單克隆抗體可從小鼠雜交瘤細(xì)胞、人雜交瘤細(xì)胞生產(chǎn)，或通過脫氧核糖核酸重組技術(shù)生產(chǎn)。用于建立雜交瘤/細(xì)胞系的不同來源細(xì)胞（包括飼養(yǎng)細(xì)胞，如果使用）和物料應(yīng)有適用的控制措施，來保證產(chǎn)品質(zhì)量與安全性。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量與安全性在經(jīng)批準(zhǔn)的限度內(nèi)。應(yīng)當(dāng)特別注意無病毒。應(yīng)當(dāng)指出的是，通

46、過相同生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)生產(chǎn)所獲產(chǎn)品的資料可用于證明適用性。2 .應(yīng)當(dāng)確認(rèn)生產(chǎn)周期結(jié)束和生產(chǎn)周期早期終止的監(jiān)測(cè)指標(biāo)在批準(zhǔn)的限度內(nèi)。3 .制備抗體亞片段（例如，F(xiàn)ab,F（ab）2,scFv）以及任何進(jìn)一步修飾（例如，放射性標(biāo)記、結(jié)合、化學(xué)連接）的生產(chǎn)條件必須與經(jīng)過驗(yàn)證的參數(shù)一致。B7.轉(zhuǎn)基因動(dòng)物產(chǎn)品類非轉(zhuǎn)基因生物技術(shù)來源的起始物料通常有良好的一致性，相比之下，保持轉(zhuǎn)基因來源的起始物料一致性似乎更成問題。因此，證明轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品各方面批與批一致性的要求與日俱增。1 .多種動(dòng)物可用于生產(chǎn)生物藥品，可能表示成體液（如，牛奶）收集或純化。應(yīng)當(dāng)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行明確且唯一的標(biāo)識(shí)，并且應(yīng)當(dāng)有備份以防原始標(biāo)記遺失。2 .應(yīng)當(dāng)

47、規(guī)定動(dòng)物飼養(yǎng)與護(hù)理情況，使動(dòng)物接觸致病性物質(zhì)與動(dòng)物源性病原體的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。應(yīng)當(dāng)建立適當(dāng)?shù)拇胧┮员Ｗo(hù)動(dòng)物飼養(yǎng)的外界環(huán)境。應(yīng)當(dāng)建立健康監(jiān)測(cè)程序，并記錄所有的監(jiān)測(cè)結(jié)果，應(yīng)當(dāng)調(diào)查任何意外事件，并確定意外事件對(duì)動(dòng)物繼續(xù)使用的影響，以及對(duì)先前批次的影響。應(yīng)當(dāng)注意，用于治療動(dòng)物的任何治療產(chǎn)品不污染所要生產(chǎn)的產(chǎn)品。3 .從始祖動(dòng)物到生產(chǎn)動(dòng)物的譜系必須記錄在案。由于轉(zhuǎn)基因系源于單基因創(chuàng)始動(dòng)物，來自于不同轉(zhuǎn)基因系的物料不應(yīng)該被混合。4 .產(chǎn)品收獲條件應(yīng)當(dāng)與上市許可或臨床試驗(yàn)許可條件一致。應(yīng)當(dāng)根據(jù)批準(zhǔn)的規(guī)程以及可接受的限度，來確定收獲時(shí)間表，以及確定動(dòng)物可從產(chǎn)品中除去的條件。B8.轉(zhuǎn)基因植物產(chǎn)品類非轉(zhuǎn)基因生物技術(shù)

48、來源的起始物料通常有良好的一致性，相比之下，保持轉(zhuǎn)基因來源的起始物料一致性似乎更成問題。因此，證明轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品各方面批與批一致性的要求與日俱增。1 .除在A部分給出的措施之外，可能需要附加的措施，以防止外來植物與相關(guān)的外來物質(zhì)污染主轉(zhuǎn)基因庫與工作轉(zhuǎn)基因庫。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)在規(guī)定傳代數(shù)內(nèi)的基因穩(wěn)定性。2 .應(yīng)當(dāng)對(duì)植物進(jìn)行明確的、唯一的標(biāo)識(shí)，在整個(gè)培育過程中，包括收獲期間，應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)關(guān)鍵植物特性，包括健康狀態(tài)的存在，以保證每次收獲的收率一致性。3 .只要可行，應(yīng)當(dāng)規(guī)定保護(hù)植物的安全措施，使植物暴露在微生物污染以及非相關(guān)植物的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。應(yīng)當(dāng)有措施來防止物料，如農(nóng)藥與化肥對(duì)產(chǎn)品造成污染。應(yīng)當(dāng)建立

49、監(jiān)測(cè)規(guī)程，并且記錄所有結(jié)果，應(yīng)當(dāng)調(diào)查任何意外事件，應(yīng)當(dāng)確定意外事件在生產(chǎn)過程中對(duì)植物的持續(xù)性影響。4 .應(yīng)當(dāng)規(guī)定植物可從生產(chǎn)中去除的條件。應(yīng)當(dāng)對(duì)可能影響純化工藝的物料（例如宿主蛋白）設(shè)置可接受限度。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)其在經(jīng)批準(zhǔn)的限度之內(nèi)。5 .從種植、培育到收獲以及已收獲物料臨時(shí)貯存的環(huán)境條件（溫度、雨）應(yīng)當(dāng)記錄，這些環(huán)境條件可能影響重組蛋白質(zhì)質(zhì)量屬性和產(chǎn)量。在起草環(huán)境條件的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮草本藥品委員會(huì)的植物源起始物料種植和采集質(zhì)量管理規(guī)范”23這類文件的原則。附錄2、術(shù)語本術(shù)語表僅收錄了附錄2中所使用的術(shù)語，及需要進(jìn)一步解釋的術(shù)語。交叉引用了在法律法規(guī)或其他來源中己有定義的術(shù)語。除非另有說明，除本術(shù)

50、語表外，歐盟藥品管理法規(guī)第4卷424的GMP術(shù)語適用于本指南。原料藥（活性物質(zhì)）：參見歐盟第2001/83/EC號(hào)法令第I（3a）條。佐劑：一種化學(xué)或生物物質(zhì)，可增強(qiáng)對(duì)抗原的免疫反應(yīng)。類過敏原類：經(jīng)過化學(xué)修飾的過敏原，以降低IgE反應(yīng)。抗原：一種可誘導(dǎo)特定免疫反應(yīng)的物質(zhì)（例如，毒素、異種蛋白、細(xì)菌、組織細(xì)胞）?？贵w：山與特定抗原相結(jié)合的B淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。根據(jù)其生產(chǎn)方法的關(guān)鍵不同點(diǎn)，抗體可分為兩個(gè)主要類型：?jiǎn)慰寺】贵w（MAb）:從單克隆淋巴細(xì)胞或通過重組技術(shù)得到的與單個(gè)表位結(jié)合的同源抗體群。多克隆抗體：由一系列淋巴細(xì)胞克隆而得，產(chǎn)生于人體和動(dòng)物之中，與多數(shù)外源”分子的表位響應(yīng)。區(qū)域：在一個(gè)建筑物內(nèi)，具有一個(gè)共用的空氣處理系統(tǒng)，且與任何一個(gè)產(chǎn)品或多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)相關(guān)的一組特定的房間。生物負(fù)載：在原料、培養(yǎng)基、生物物質(zhì)、中間體或產(chǎn)品中存在的微生物水平和類型（即有害類型與無害類型）。當(dāng)水平和/或類型超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則視為污染。生物藥品：參見歐盟第2001/83/EC號(hào)法令附錄I第I部分第3.2.1.1.b條第3段Fileicon-pdf.png。生物安全水平（BSL）:安全處理從BSL1（最低風(fēng)險(xiǎn)，不太可能導(dǎo)致人類疾?。┑紹SL4（最高風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致嚴(yán)重疾病、可能傳播且沒有有效預(yù)防或處理的方法）的