預混胰島素的新證據(jù)

1、以新為據(jù) 循證而立預混胰島素治療的新證據(jù) 北京中日友好醫(yī)院 楊文英2013 最新IDF糖尿病地圖：糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！online version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas中國已成為糖尿病世界大國與其他種族相比，亞裔人的胰島素分泌功能更脆弱Kodama K , et al. Diabetes Care. 2013;36(6):1789-96. IGR(糖調(diào)節(jié)受損糖調(diào)節(jié)受損 )共納入74個研究隊列進行薈萃分析n=3813中國人群細胞功能異常以早相分泌缺失為主JIA Wei-Ping, et al. C

2、hinese Medical Journal 2008; 121(21):2119-2123.空腹血糖 (mg/dl)亞組患者餐后2小時血糖 (mg/dl)穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.38早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面積早相胰島素分泌指數(shù)(I30/G30)180分鐘

3、胰島素曲線下面積AUC-I (U/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)Mitrakou A ,et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖2h血糖(mmol/L)6004803602401200567891011121330min胰島素反應(pmol/L)r=-0.75P0.00011000800600400200056789101112132h血糖(mmol/L)2h胰島素反應(pmol/L)r=0.52P0.01

4、糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常男性男性IFH20%IPH44%PH/FH36%女性女性IFH15%IPH50%PH/FH35%Yang et al. N Engl J Med 2010;362:1090101 PH/FH, 餐后高血糖/空腹高血糖 IFH, 單純空腹高血糖; IPH, 單純餐后高血糖80%以上的中國新診斷2型糖尿病患者存在餐后高血糖，平均餐后2小時血糖13.5mmol/LCDS 推薦餐后血糖控制目標胰島功能特性決定我國糖尿病患者餐后高血糖比例高預混胰島素 適合中國患者的胰島素治療方案全面改善胰島素分泌不足，尤其是早時相胰島素分泌缺陷中國T2DM患者特點 細胞功能衰竭明

5、顯應重視控制餐后高血糖預混胰島素同時改善餐時和基礎胰島素分泌不足預混胰島素有效控制 FPG，同時能夠更好降低 PPG中國T2DM患者特點餐后高血糖更為突出預混胰島素能夠同時作用兩個主要特點預混胰島素臨床治療中的疑慮和問題 預混胰島素和基礎胰島素均可作為胰島素起始治療的選擇，二者的療效和安全性有區(qū)別嗎？方案 預混胰島素包含著固定配比的基礎和餐時成分，其使用方法是否簡便，容易操作？使用BIAsp- 3756 研究BIAsp- 3984 研究導入門冬胰島素 30 QD + 二甲雙胍 + 格列美脲 (QD 晚餐時)甘精胰島素 QD +二甲雙胍 + 格列美脲(QD 睡前) 篩選主要入組條件 2型糖尿病，

6、OADs: 3 種, 6個月 二甲雙胍 1.5g/d (中國),0.5g/d(日本)持續(xù)2月； 促泌劑最大半量持續(xù)2月未使用過胰島素 HbA1c 7.0-10.0% ， FPG 6.1 mmol/L BMI 40 kg/m2隨機分組條件 導入期二甲雙胍劑量不變 隨機前2周格列美脲劑量不變 (至少4 mg/d) 最后3次早餐前SMPG 6.1 mmol/L 至少一次 PPG 8.0mmol/L 周* 電話聯(lián)系 -5/-3 -2* 0 2* 3* 5* 6* 7* 9* 10* 14* 18* 22* 24Yang WY, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3.

7、Epub ahead of printBIAsp- 3756研究：門冬胰島素30 OD和甘精胰島素OD療效和安全性比較受試者基線特征門冬胰島素 30甘精胰島素受試者數(shù)量 261260男：女(%)56:4454:46年齡 (歲)56.6 (9.4) 56.1(9.9)體重, Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI (kg/m2)25.53 (3.39) 25.76(3.44)糖尿病病程 (年)9.23 (7.15) 9.47(6.61)合并并發(fā)癥, n(%)72(27.6)75(28.8)入組前OAD治療，n(%)二甲雙胍+1種促泌劑221 (84.7)218 (83.8) 二甲雙胍

8、+2種促泌劑40(15.3)42 (16.2)HbA1c (%)8.17(0.88) 8.14(0.86)FPG (mmol/L)9.60 (2.26) 9.61(2.30)Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of printN=521門冬胰島素30 和甘精胰島素相比，HbA1c下降幅度和達標率相當Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print HbA1c降幅(%) -0.12%，95%C.I.-0.25;0.02基線HbA1c 8.17

9、%8.14%05101520253035HbA1c 7.0%患者比例 %29.130.0P=NS門冬胰島素 30甘精胰島素24周HbA1c7.39%7.49%門冬胰島素30治療晚餐后、睡前血糖控制更平穩(wěn)* p0.05 門冬胰島素 30和甘精胰島素相比*0基線24周周Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print門冬胰島素 30，24周甘精胰島素，24周門冬胰島素 30基線甘精胰島素基線BB: 早餐前 B120: 早餐后2h BL: 午餐前 L120: 午餐后2h BD: 晚餐前 D120: 晚餐后2h BED:

10、睡前 02-04AM: 02-04點 BBF: 第二天早餐前 門冬胰島素30 和甘精胰島素相比，低血糖發(fā)生率相似Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of printBIAsp 30甘精胰島素BIAsp 30/甘精胰島素發(fā)生率事件/人/年 發(fā)生率事件/人/年 率比 95% C.I. P 值 總體低血糖6.455.281.010.78, 1.310.9447 嚴重低血糖00.01輕度低血糖1.331.09 1.140.74, 1.760.5597 夜間低血糖0.840.551.280.80, 2.05 0.3121日間低血

11、糖5.284.481.010.77, 1.34 0.9316兩個治療組24周后胰島素劑量和體重變化相似基線: 70.0 kg1.50 kg基線: 70.6 kg1.62 kg體重變化24周時的劑量:0.25 U/kg24周時的劑量: 0.25 U/kg胰島素劑量門冬胰島素30甘精胰島素Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print基礎胰島素和預混胰島素均可作為中國糖尿病患者胰島素起始治療的選擇口服藥治療血糖控制欠佳的患者，兩種胰島素起始治療療效和安全性相似可達到相似的HbA1c控制和達標率，門冬胰島素 30控制晚

12、餐后、睡前血糖更平穩(wěn)低血糖發(fā)生率無顯著差異，門冬胰島素 30治療24周無嚴重低血糖發(fā)生本研究不足：兩種胰島素治療20周HbA1c均未能12個月 預混或自行混合人胰島素BID+二甲雙胍 + AGI 治療大于3個月 HbA1c : 7.0-9.5% 研究者調(diào)整劑量組 門冬胰島素30 BID + 二甲雙胍 + AGI隨機化篩選患者自行調(diào)整劑量組 門冬胰島素30 BID + 二甲雙胍 + AGI 篩選期培訓期維持期-1 周 0周 4 周 20周20周治療期患者依據(jù)劑量調(diào)整法則自行調(diào)整BIAsp30劑量 培訓患者調(diào)整胰島素劑量始終研究者調(diào)整BIAsp30的劑量患者調(diào)整組 研究者調(diào)整組 Ye SD, et

13、 al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117基線特征患者自行調(diào)整組研究者調(diào)整組總體受試者數(shù)172172344年齡 (歲)54.8 53.4 54.1 女性:男性 (%)45.9:54.158.7:41.352.3:47.7體重(kg)70.3 69.5 69.9 BMI (kg/m2)25.825.5 25.6 糖尿病病程 (年) 10.5 10.6 10.6 HbA1c (%) 8.1 8.1 8.1 FPG (mmol/L) 8.8 9.1 9.0 *兩組組間比較無統(tǒng)計學差異Ye SD, et al. 2013 World Diab

14、etes Congress. Poster No.P-1117n=344 T2DM試驗終點達標患者比例患者比例（%）預混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療：50.6%的患者實現(xiàn)血糖安全達標Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117（最后治療12周）基線及試驗終點8點自測血糖（SMPG）平行性檢驗P 值為0.4620（治療與時間的交互作用）。BB: 早餐前；B120: 早餐后2h；BL: 午餐前；L120: 午餐后2h；BD: 晚餐前；D120: 晚餐后2h；BED: 睡前 02-04AM: 02-04 a.m. 基線基

15、線試驗結(jié)束試驗結(jié)束患者自行調(diào)整組試驗結(jié)束時患者自行調(diào)整組試驗結(jié)束時患者自行調(diào)整組基線患者自行調(diào)整組基線研究者調(diào)整組試驗結(jié)束時研究者調(diào)整組試驗結(jié)束時研究者調(diào)整組基線研究者調(diào)整組基線預混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：無論研究者調(diào)整還是患者調(diào)整劑量，8點血糖均有明顯改善Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后：無論研究者調(diào)整還是患者調(diào)整劑量，低血糖發(fā)生率均低治療期低血糖事件：患者自行調(diào)整組患者自行調(diào)整組研究者調(diào)整組研究者調(diào)整組P值值發(fā)生率（事件/患者年）發(fā)生率（事件/患者年）總

16、低血糖10.0410.900.5937嚴重低血糖0.020.02-夜間低血糖1.101.320.7116輕度低血糖（PG3.1mmol/L） 1.701.660.9833Ye SD, et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117無論研究者調(diào)整還是患者調(diào)整劑量，20周治療后胰島素劑量和體重變化相似基線: 70.3 kg1.4kg基線: 69.5 kg1.4kg體重變化20周時的劑量:0.81 U/kg20周時的劑量: 0.82 U/kg胰島素劑量患者調(diào)整劑量研究者調(diào)整劑量Ye SD, et al. 2013 World Diabete

17、s Congress. Poster No.P-1117預混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后隨著劑量調(diào)整，患者HbA1c 顯著下降，低血糖發(fā)生率低Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117患者自行調(diào)整組發(fā)生率（事件/患者年）研究者調(diào)整組發(fā)生率（事件/患者年）P 值總低血糖10.0410.900.5937嚴重低血糖0.020.02-夜間低血糖1.101.320.7116門冬胰島素30 劑量變化（U/kg）整體HbA1c 下降（%）治療期間低血糖事件發(fā)生情況：0.820.548.1%6.8%研究小結(jié)：預混人胰

18、島素轉(zhuǎn)為接受門冬胰島素 30 BID治療后，患者自行調(diào)整胰島素劑量與研究者調(diào)整劑量相比，療效非劣且安全性良好。醫(yī)生給予充分指導后，患者自行調(diào)整胰島素劑量也能安全地實現(xiàn)良好血糖控制伴隨劑量充分優(yōu)化，門冬胰島素30 BID治療可顯著降低HbA1C水平且不增加低血糖風險 基礎胰島素+OAD治療具有簡單有效、低血糖風險相對小的優(yōu)點，但受患者細胞儲備功能限制，不能解決餐時胰島素不足缺陷，HbA1c達標效果有限 胰島素劑量調(diào)整至合理水平是HbA1c達標的影響因素之一 預混胰島素調(diào)整方案簡便易行，可被患者掌握，獲得滿意的治療效果 預混胰島素可通過充分調(diào)整劑量得到良好血糖控制，且不以低血糖和體重的顯著增加為代價新研究帶來的啟示Presentation titleDate25中國研究的發(fā)現(xiàn)：中國研究的發(fā)現(xiàn)：門冬胰島素門冬胰島素 30日劑量可調(diào)至日劑量可調(diào)至0.8u/kg并獲得良好血糖控制并獲得良好血糖控制研究研究終點胰島素劑量研究終點HbA1c水平BIAsp-39841患者調(diào)整： 0.81 u/kg研究者調(diào)整： 0.82 u/kg患者調(diào)整：6.78%研究者調(diào)整：6.82% BIAsp-17072BID：0.82 0.28IU/kgTID：0.86 0.34IU/kgBID：7.01%TID：6.68%BIAsp-196030.820.40 IU/kg6.840.891