滕月娥-HER2陽性晚期乳腺癌治療策略20151131

1、 HER2陽性乳腺癌復發(fā)后的處理及臨床實踐 滕月娥中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院P-HER-2015.03-120 Valid Until 2017.03僅供醫(yī)學、藥學專業(yè)人士參考 曲妥珠單抗應用時機 曲妥珠單抗治療耐藥后治療 HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療 HER2陽性乳腺癌復發(fā)后的相關(guān)問題時間時間 ( (月月) )曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉類延長患者生存Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392H0648gM77001生存概率生存概率赫賽汀赫賽汀 + + 多西紫杉醇多西紫杉醇( (n=92)n=92)多西紫杉醇交叉赫賽汀多西紫杉醇交叉赫賽汀(n=45)(n=

2、45)多西紫杉醇多西紫杉醇( (n=49)n=49)1111個月個月Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. M77001亞組分析：更早聯(lián)合赫賽汀 獲益更多時間時間 ( (月月) )曲妥珠單抗一線治療生存獲益最大TTP（月）OS（月）總體人群 中位時間（95%CI）8.6（7.6-9.3）25.9（23.4-28.9）亞組人群 一線治療10.330.3 二線治療9.027.1 三線治療6.323.2Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809

3、HERMINE：中位隨訪13.3個月的TTP和OS的有效性分析：晚期HER2陽性乳腺癌：ABC1共識Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252.所有HER2陽性患者應盡早開始抗HER2治療HER2+MBC盡早應用靶向藥物的價值 早用生存獲益最大 早用疾病控制率更高 早用可選擇化療藥物更多 早用獲益/成本比更高 曲妥珠單抗應用時機 曲妥珠單抗治療耐藥后治療 HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療 HER2陽性乳腺癌復發(fā)后的相關(guān)問題曲妥珠單抗耐藥定義 EMILIA: 赫賽汀輔助治療期間或停藥6月內(nèi)復發(fā)， 晚期乳腺癌赫賽汀治療過程中進展 BOLOERO3： 赫賽汀

4、輔助治療期間或停藥12月內(nèi)復發(fā)，晚期乳腺癌赫賽汀治療4月進展曲妥珠單抗耐藥后治療策略 繼續(xù)曲妥珠單抗治療 換用其他機制抗HER2靶向藥物 以曲妥珠單抗為基礎雙靶向治療HERMINE：赫賽汀持續(xù)治療關(guān)鍵研究Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809研究設計HER2+ MBCHER2+ MBC患者入組患者入組（n=623)n=623)H H一線治療一線治療（n=221)n=221)H H二線治療二線治療（n=138)n=138)H H三線治療三線治療（n=243)n=243)未知既往治療未知既往治療（n=21)n=21)第第1 1次進展后繼續(xù)次進展

5、后繼續(xù)H H治療治療3030天天（n=107)n=107)進展前或疾病進進展前或疾病進展展3030天以內(nèi)停止天以內(nèi)停止H H治療（治療（n=70)n=70)未知進展時間未知進展時間（n=8)n=8)研究期間無進展研究期間無進展（n=36)n=36)一線治療患者 2年總生存率估計： 58%主要目的：描述和更新HER2陽性MBC患者的OS7年隨訪觀察曲妥珠單抗一線治療HER2陽性MBC患者的長期生存H, 曲妥珠單抗 MBC, 復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌 OS, 總生存總生存: 從疾病進展開始觀察出現(xiàn)疾病進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗組出現(xiàn)疾病進展后未使用曲妥珠單抗組概率月中位OS,月p 值21.34.60.0019

6、5% CI17.9, 29.42.8, 10.5Extra et al 2006Extra et al 2006GBG26 III期隨機研究:曲妥珠單抗失敗后繼續(xù)曲妥珠單抗換化療方案，患者無進展生存獲益 HER2+ MBCHER2+ MBC 一線曲妥珠單抗一線曲妥珠單抗 + + 化療化療 ( (紫杉類為主紫杉類為主) ) 治療后出現(xiàn)疾病進展治療后出現(xiàn)疾病進展卡培他濱卡培他濱 2.5g/m2.5g/m2 2 d1-14 q21 n=78 d1-14 q21 n=78卡培他濱卡培他濱 2.5g/m2.5g/m2 2 d1-14 q21 d1-14 q21 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 6mg/kg q3w

7、 n=78 6mg/kg q3w n=78 Von Minckwitz G,et al SABCS 2007, Abstract 4056Von Minckwitz G,et al SABCS 2007, Abstract 4056p-value 2-sidedORR = 0.011CBR = 0.0068PFSORRu 一項全球性、開放標簽、非隨機化、期隊列研究。RHEA研究：曲妥珠單抗輔助治療后進展患者曲妥珠單抗一線治療的療效與安全性u中位隨訪時間：中位隨訪時間：40個月個月u主要終點：總緩解率（主要終點：總緩解率（ORR）；）；u次要終點：次要終點：PFS；緩解持續(xù)時間、臨床獲益率、總生

8、存期及安全性（包括心臟安全性）；緩解持續(xù)時間、臨床獲益率、總生存期及安全性（包括心臟安全性）HER2陽性晚期乳腺癌患者既往接受輔助曲妥珠單抗治療10個月；曲妥珠單抗治療結(jié)束后，無復發(fā)間隔6個月曲妥珠單抗單藥曲妥珠單抗單藥曲妥珠單抗曲妥珠單抗+紫杉類藥物紫杉類藥物疾病進展曲妥珠單抗劑量：4mg/kg首劑2mg/kg維持，qw；或8mg/kg首劑6mg/kg維持，q3wA組組*B組組(n=41）*A組因僅3例患者入組而過早關(guān)閉。Lng I,et al. Clinical Oncology, 2014, 26(2): 81-89.曲妥珠單抗輔助治療后進展繼續(xù)曲妥珠單抗治療仍然有效Lng I,et a

9、l. Clinical Oncology, 2014, 26(2): 81-89.既往曲妥珠單抗輔助治療不影響后續(xù)曲妥珠單抗再治療的療效u 對療效終點影響因素進行單因素分析顯示：既往曲妥珠單抗輔助治療時長、無曲妥珠單抗治療間隔、無復對療效終點影響因素進行單因素分析顯示：既往曲妥珠單抗輔助治療時長、無曲妥珠單抗治療間隔、無復發(fā)間隔（自曲妥珠單抗治療起始、自曲妥珠單抗單抗治療末）均不影響一線中曲妥珠單抗的療效。發(fā)間隔（自曲妥珠單抗治療起始、自曲妥珠單抗單抗治療末）均不影響一線中曲妥珠單抗的療效。療效終點影響因素的單因素分析療效終點影響因素的單因素分析Lng I,et al. Clinical On

10、cology, 2014, 26(2): 81-89.曲妥珠單抗耐藥后治療策略 繼續(xù)曲妥珠單抗治療 換用其他機制抗HER2靶向藥物 以曲妥珠單抗為基礎雙靶向治療 晚期或轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌 既往治療無效 6周 曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療卡培他濱卡培他濱 2500mg/m2500mg/m2 2 d1-14 q21 n=201 d1-14 q21 n=201卡培他濱卡培他濱 2500mg/m2500mg/m2 2 d1-14 q21 d1-14 q21 拉帕替尼拉帕替尼 1250 mg 1250 mg 每天每天1 1次次 n=198n=198EGF100151：HER2陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗

11、失敗后拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長TTP主要終點：主要終點：TTPTTPTDM1TDM1對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療曲妥珠單抗治療失敗的晚期HER2+HER2+乳腺癌的期臨床研究（EMILIAEMILIA） Kimberly L. Blackwell,et al. 2012 ASCO Abs No:LBA1 HER2+(中心檢測）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受過曲妥珠單抗和紫衫類治療進展的轉(zhuǎn)移性腫瘤或輔助治療后六月內(nèi)進展 R TDM1TDM13.6mg/kg q3w IV3.6mg/kg q3w IV 卡培他濱1000mg/m2 ,日2次 Lapatinib1250mg/d 日1次PDPD11n=98

12、0分層因素;地域、轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晚期、既往化療方案數(shù)、是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移主要終點：PFS(獨立評審）、OS及安全性次要終點： PFS(研究者評估）ORR、DOR、癥狀惡化時間曲妥珠單抗治療進展后改用TDM1是目前二線治療的標準Kimberly L. Blackwell,et al. 2012 ASCO Abs No:LBA1 OS獨立評審中期分析晚期乳腺癌共識抗HER2靶向治療進展后治療 在接受曲妥珠單抗+細胞毒性藥物一線治療之后出現(xiàn)疾病進展的患者中，目前尚不明確患者最佳治療選擇是繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合應用另一種細胞毒性藥物，還是變更為拉帕替尼聯(lián)合應用卡倍他濱。因此，兩種均可作為二線治療選擇(LoE

13、 : 1A) 已有研究表明 TDM1（曲妥珠單抗與細胞毒藥物耦聯(lián)物） 對耐藥后患者可使其生存獲益，可作為二線治療藥物選擇(LoE : 1B)曲妥珠單抗耐藥后治療策略 繼續(xù)曲妥珠單抗治療 換用其他機制抗HER2靶向藥物 以曲妥珠單抗為基礎雙靶向治療EFG104900:HER2+EFG104900:HER2+晚期乳腺癌曲妥珠單抗失敗晚期乳腺癌曲妥珠單抗失敗曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向治療生存獲益曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向治療生存獲益Kimberly L,et al. Journal of Clinical Oncology 2012;30:2585EGF104383:曲妥珠單抗曲妥珠單抗+拉帕替

14、尼聯(lián)合拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期乳腺癌安全性研究紫杉醇一線治療晚期乳腺癌安全性研究Francisco J,et al. The Oncologist 2013,18:661主要終點：安全性，耐受性,拉帕替尼限制性劑量N=63L+T+P劑量限制性毒性：腹瀉，三藥聯(lián)合拉帕替尼最適合劑量750mg/dFrancisco J,et al. The Oncologist 2013,18:661l主要終點：PFSBOLERO-3：依維莫司逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥Jerusalem G, et al. 2013 ESMO LBA 16. 局部晚期或轉(zhuǎn)移性局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2+HER2+乳腺癌乳腺癌 既往紫

15、杉類治療既往紫杉類治療 輔助：曲妥珠單抗治療期間或輔助：曲妥珠單抗治療期間或1212個內(nèi)進展個內(nèi)進展 轉(zhuǎn)移性：曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性：曲妥珠單抗治療4 4個月內(nèi)進展個月內(nèi)進展依維莫司依維莫司 (5mg po. qd)(5mg po. qd)長春瑞濱長春瑞濱 (25 mg/m2 qw)(25 mg/m2 qw)+ +曲妥珠單抗曲妥珠單抗 (2mg/kg qw(2mg/kg qw) )(n=284(n=284)安慰劑安慰劑 (po. qd)(po. qd)長春瑞濱長春瑞濱 (25 mg/m2 qw)(25 mg/m2 qw)+ +曲妥珠單抗曲妥珠單抗 (2mg/kg qw(2mg/kg qw) )(

16、n=285(n=285)R小結(jié) 曲妥珠單抗治療進展后國際標準二線是換用TDM1治療 符合中國國情的臨床實踐曲妥珠單抗繼發(fā)耐藥：繼續(xù)曲妥珠單抗治療或改用拉帕替尼曲妥珠單抗原發(fā)耐藥：改用拉帕替尼或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療 曲妥珠單抗應用時機 曲妥珠單抗治療耐藥后治療 HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療 HER2陽性乳腺癌復發(fā)后的相關(guān)問題2014 ASCO 晚期HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移指南有條件的患者盡可能進行局部治療Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014;32:2100-8.SRS：立體定向放射手術(shù)：立體定向放射手術(shù)WBRT：全腦放療：全腦放療FSRT：分次立體

17、定向放療：分次立體定向放療生存預后較好且為孤立腦轉(zhuǎn)移灶生存預后較好且轉(zhuǎn)移范圍有限(2-4處腦轉(zhuǎn)移)彌漫但預后較好預后差手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療SRSWBRTSRSFSRT大病灶伴癥狀： 手術(shù)切除放療小病灶伴癥狀：手術(shù)+SRS大/小病灶無癥狀：WBRTSRSFSRTWBRT建議WBRTBSC姑息治療Naren Ramakrishna et al.J Clin Oncol 2014(32):2100-2108registHER：HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者分析Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.入組患者入組患者N1023納入分析患者納

18、入分析患者N1012CNS轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移N377無無CNS轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移N635診斷診斷MBC時時N75第一次進展第一次進展時時含含CNSN36第二次進展第二次進展時時含含CNSN70第三次進展第三次進展時時含含CNSN24后續(xù)進展后續(xù)進展時時含含CNSN66第一次進展第一次進展時時僅僅CNSN106registHER：HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者應用曲妥珠單抗顯著改善患者生存Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.registHE

19、R：多因素分析顯示曲妥珠單抗顯著降低67%的腦轉(zhuǎn)移后死亡風險 曲妥珠單抗治療對于腦轉(zhuǎn)移后死亡風險的降低程度遠超出其他治療手段Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.a. 對照組均為未接受特定治療人群，治療并非相互排斥b. 71例(27.5%)的患者在腦轉(zhuǎn)移確診后即接受了曲妥珠單抗治療，也接受了拉帕替尼治療(大部分在曲妥珠單抗治療后)，確診為腦轉(zhuǎn)移后沒有患者僅接受拉帕替尼的治療LANDSCAPE：對WBR前HER2+MBC腦轉(zhuǎn)移患者使用拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療的II期研究 HER2+MBC 新診斷的腦轉(zhuǎn)移 長徑 1cm 不適合

20、腦手術(shù) 既往未接受WBR/拉帕替尼/卡培他濱治療 ECOG PS 0-2拉帕替尼拉帕替尼1,250 mg/d +卡培他濱卡培他濱 2,000 mg/m2/d d1-14，q21d主要終點：CNS-OR*次要終點： TTP(CNS/Extra-CNS) 安全性 WBR前時間 CTCN=45Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471*主要終點：出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀反應的患者比例。中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀反應定義：沒有增加激素用量的基礎上腦內(nèi)病灶容積減少50%及以上，沒有神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外癥狀的加重LANDSCAPE：主要終點CNS-ORN

21、NS improvement: 14/24=58.3%(95% CI:36.6-77.9)Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471拉帕替尼延緩腦轉(zhuǎn)移放療，未改變總生存拉帕替尼延緩腦轉(zhuǎn)移放療時間曲妥珠單抗較拉帕替尼改善腦轉(zhuǎn)移患者生存和至進展時間研究匯總分析腦轉(zhuǎn)移診斷后接受曲妥珠單抗或拉帕替尼治療的患者 Larsen PB, et al. Cancer Treat Rev. 2013 Mar 4. pii: S0305-7372(13)00016-9Larsen PB, et al. Cancer Treat Rev. 2013 Mar 4. pii: S0305-7372(13)00016-9.曲妥珠單抗*拉帕替尼研究數(shù)量中位值研究數(shù)量中位值OS18825個月25.511.0個月TTP4814個月52.15.5個月*尚缺乏前瞻性證據(jù)2014 ASCOHER2陽性腦轉(zhuǎn)移乳腺癌的全身治療 (1)Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014;32:2100-8.腦轉(zhuǎn)移灶接受手術(shù)或放療為基礎的標準治療且正在接受抗HER2治