MRSA流行現(xiàn)狀與治療對策

1、 MRSA 流行現(xiàn)狀和治療對策 Alexander Fleming (1881-1955)A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war. 金葡菌耐藥的變遷金葡菌金葡菌青霉素青霉素1942青霉素耐藥青霉素耐藥金葡菌金葡菌1950s甲氧西林甲氧西林1959甲氧西林耐藥甲氧西

2、林耐藥金葡菌金葡菌(MRSA)1960s，1970s萬古霉素萬古霉素200620021990s萬古霉素萬古霉素耐藥耐藥腸球菌腸球菌(VRE)1997萬古霉素萬古霉素耐藥耐藥金葡菌金葡菌(VRSA)萬古霉素萬古霉素creep (MBC/MIC)萬古霉素萬古霉素中介中介金葡菌金葡菌(VISA) 金葡菌主要耐藥類型（1） （1 1）青霉素耐藥金葡菌）青霉素耐藥金葡菌u出現(xiàn)：于1954年，僅在青霉素使用后數(shù)年。u耐藥機(jī)制：產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，水解青霉 素中有效基團(tuán)-內(nèi)酰胺環(huán)。（2 2）甲氧西林耐藥金葡菌（）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA)MRSA)u 出現(xiàn)：1959年研制出甲氧西林應(yīng)用后2年（英國）u 定義

3、：指對惡唑類青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金葡菌。MRSA對現(xiàn)在批準(zhǔn)上市的所有-類內(nèi)酰胺類抗生素交叉耐藥。 金葡菌主要耐藥類型（2） 金葡菌主要耐藥類型（2）u 耐藥機(jī)理耐藥機(jī)理：獲得mecA基團(tuán)，編碼產(chǎn)生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能執(zhí)行PBPs的生理功能，但與-內(nèi)酰胺類親和力低，使細(xì)菌能正常生長而產(chǎn)生耐藥性。 mecA基因是一個(gè)外來的大小約21-67kb DNA片段，該片段被命名為SCCmec,是MRSA多重耐藥性產(chǎn)生的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。 在金葡菌中已鑒定出有5種SCCmec基因盒,所含基因大小、組成及抗菌藥物耐藥性的表達(dá)均不相同。 SCC mec type Size (

4、kb) Features 34. 3 Lacks antibiotic resistance genes 53. 0 Associated with multiple drug resistance 66. 9 Associated with multiple drug resistance 20. 9 -24. 3 Resistant to-lactam antibiotics 28. 0 Lacks antibiotic resistance genes other than mecA5 種 mec 基因復(fù)合體 金葡菌主要耐藥類型（3）（3 3）萬古霉素耐藥的金葡菌）萬古霉素耐藥的金葡菌

5、種類種類u VRSA：萬古霉素耐藥金葡菌，MIC32mg/l，2001年4月美國首次報(bào)道（密西根居民,40歲，糖尿病，足潰瘍）。目前全世界僅3例。u VISA：萬古霉素中度耐藥金葡菌，MIC為816mg/l，1997年日本發(fā)現(xiàn)(MIC=8mg/l)。u hVISA：萬古霉素異質(zhì)性耐藥金葡菌，指在萬古霉素培養(yǎng)基上生長出的對萬古MIC8mg/l的細(xì)胞亞群，其原代菌株對萬古敏感（MIC為14mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分對較高濃度萬古霉素耐藥的細(xì)菌亞群，這些耐藥亞群可以通過一定方法從原代菌株中選擇出來，對選擇出的耐藥亞群做MIC，濃度可以增加28倍。1996日本首次報(bào)道（MIC=3mg/l

6、)。 hVISA檢測的是耐藥亞群的MIC，而非原代菌的MIC。 金葡菌主要耐藥類型（3）萬古霉素的敏感性下降萬古霉素的敏感性下降hVISAhVISA我國也出現(xiàn)了我國也出現(xiàn)了 VISA?VISA?hVISA檢出率呈年增長趨勢檢出率呈年增長趨勢hVISA檢出率在總數(shù)中占檢出率在總數(shù)中占13% (3) (3) 萬古霉素耐藥的金葡菌萬古霉素耐藥的金葡菌 機(jī)理機(jī)理 耐藥質(zhì)粒傳遞：獲得腸球菌vanA基因 染色體突變：附屬基因調(diào)節(jié)子II族(agrII) 點(diǎn)突變，是在抗生素持續(xù)選擇壓力下發(fā)生。 細(xì)胞壁增厚: 糖肽鏈間交聯(lián)減少: 青霉素結(jié)合蛋白PBP2產(chǎn)生增多，可能與萬古競爭肽聚糖前體上的靶位，阻礙萬古與靶位結(jié)

7、合。 金葡菌主要耐藥類型（3）n 以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生。n 最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在世界各國越來越受到關(guān)注。MRSA流行病學(xué)特點(diǎn)正在發(fā)生變化社區(qū)獲得性MRSA o CA-MRSACA-MRSA（community-associated MRSA）：自患者在門診或入院48h以內(nèi)分離的菌株。 該患者1年內(nèi)無住院或與護(hù)理院、收容所等 機(jī)構(gòu)接觸史。 無留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置。 醫(yī)院獲得性MRSAo HA-MRSAHA-MRSA（healthcare-associated MRSA）： 指在接觸醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)人員之間傳播和循環(huán)的MRSA菌株。這些感染出現(xiàn)在醫(yī)院或醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)（醫(yī)院

8、發(fā)?。┗虺鲈汉蟮纳鐓^(qū)內(nèi)（社區(qū)發(fā)?。?。 o 帶有SCCmec型,部分?jǐn)y帶SCCmec。因SCCmecIV和分子較小,易通過質(zhì)粒等在人群中傳播和定植。o 均帶有PVL毒力基因，PVL是一種殺白細(xì)胞的外毒素,可致壞死性皮膚損害和壞死性肺炎等。o 藥敏試驗(yàn)：僅對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，甚至僅對青霉素類耐藥，對頭孢類也表現(xiàn)為敏感。由于不帶有其他耐藥基因,可對多種非內(nèi)酰胺類敏感。 CA-MRSA表型與基因特點(diǎn)受受PVL-MRSA感染死亡的英國士兵坎貝爾感染死亡的英國士兵坎貝爾 HA-MRSA表型與基因特點(diǎn)o 主要攜帶SCCmec 、型，少數(shù)攜帶SCCmec 型。該菌種中mecA 復(fù)合體的下游帶有多個(gè)質(zhì)粒及轉(zhuǎn)座

9、子。o 藥敏試驗(yàn)：顯示廣譜耐藥性，對多種內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并可對多種非內(nèi)酰胺類耐藥。 CA-MRSA與HA-MRSA差異o CA-MRSA缺乏典型的與缺乏典型的與MRSA定植或感染有關(guān)的高危因素。o CA-MRSA通常僅對-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。o CA-MRSA基因類型與HA-MRSA菌株不同MRSA在全球廣泛流行 MRSA感染主要涉及皮膚感染主要涉及皮膚/軟組織感染、骨感染、肺炎和血流感染軟組織感染、骨感染、肺炎和血流感染 MRSA比例（比例（CHINET數(shù)據(jù)）數(shù)據(jù)）呼吸科中呼吸科中 MRSA 的分離率高的分離率高M(jìn)RSA分離率(%)2006年國際、國內(nèi)十大醫(yī)學(xué)新聞 MRSA正在全世界快速

10、蔓延, 成為全球性公共衛(wèi)生問題 (Lancet 2006,368:874) 超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數(shù)超艾滋病 o 紙片擴(kuò)散法(K-B法)：抑菌圈: 苯唑西林（1g/片）10mm為MRSA 頭孢西?。–LSI 2004）19mm為MRSAo 瓊脂稀釋法：測定苯唑西林在4%的NaCl瓊脂培養(yǎng)基上對細(xì)菌的最低濃度，MIC值4ug/ml為MRSA。MRSA的耐藥表型檢測 MRSA的分子生物學(xué)檢測o PCR技術(shù)：檢測 SCC mec ，是目前最常用方法。o DNA探針雜交：用特異性的 mecA DNA片段經(jīng)地高辛標(biāo)記，與可疑菌株進(jìn)行雜交，DNA探針僅與MRSA DNA雜交，與MSSA

11、 DNA無雜交帶，但探針較貴，保存期較短。01020304050607080菌血癥菌血癥社區(qū)獲得性社區(qū)獲得性-菌血癥菌血癥金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥呼吸機(jī)相關(guān)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎肺炎病死率病死率(患者患者% )正確的抗菌治療正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委煵磺‘?dāng)?shù)目咕委烶 .001P .05P = .02P = .02不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療的影響不恰當(dāng)初始治療使死亡率上升研究顯示，不恰當(dāng)治療是病死率高的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素不恰當(dāng)初始治療定義為：分離到的病原菌對所使用的藥物不敏感1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Ire

12、gui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥菌血癥1 1 呼吸機(jī)相關(guān)肺炎呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2 2病死率病死率 ( (患者的患者的%)%)早期治療早期治療延誤治療延誤治療P = .05P 1 MIC 1 治療失敗率高治療失敗率高VISA VISA 和和 hVISA hVISA 毒性毒性殺菌相對較慢殺菌相對較慢僅為僅為0.36=萬古霉素：有效組織濃度與血谷濃度的關(guān)系萬古霉素：有效組織濃度與血谷濃度的關(guān)系 萬古霉素谷濃度 510mg/L：適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染 如皮膚軟組織感染、無并發(fā)癥的菌血癥 1015mg/L：適

13、用于依賴藥物的被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入的體內(nèi) 無血管部位的感染，如骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎 1520mg/L：適用于 HAP（在肺組織中的濃度為血 藥濃度的 2040）萬古霉素的目標(biāo) AUC/MIC對象對象劑量劑量AUC/MICMIC=1MIC=2對對70Kg70Kg的成的成年人靜脈滴年人靜脈滴注注 萬古霉素1g q12h，谷濃度5-10mg/L250250125125 萬古霉素萬古霉素2g q12h/ 1g q8h 2g q12h/ 1g q8h ，谷濃，谷濃度度15-20mg/L15-20mg/L400400MIC時(shí)間時(shí)間(h)濃度濃度(g/mL)AUC/MIC金葡菌暴露于萬古霉素谷濃度10mg/L時(shí)

14、，可產(chǎn)生具有萬古霉素中介金葡菌樣特點(diǎn)的菌株（hVISA）推薦其血藥谷濃度應(yīng)保持在10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。劑量與耐藥劑量與腎毒性 IDSA指南將萬古霉素的腎毒性定義為： 應(yīng)用萬古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少連續(xù) 2 次或以上）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高 0.5mg/dl 或 50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其他解釋原因，則可認(rèn)定為萬古霉素腎毒性。萬古霉素易導(dǎo)致腎毒副反應(yīng) 萬古霉素的MIC漂移現(xiàn)象CLSI：萬古霉素對金葡菌的折點(diǎn) 20054 8-16 3220062 4-8 16 修訂依據(jù)：n資料顯示當(dāng)病人感染資料顯示當(dāng)病人感染S.aureus vancomycin MICs 4 4

15、g/mlg/ml時(shí)用萬古時(shí)用萬古霉素治療失敗霉素治療失敗 nCDC CDC 建議臨床實(shí)驗(yàn)室把建議臨床實(shí)驗(yàn)室把vancomycin MICs 4 4 g/mlg/ml的金黃色葡萄球的金黃色葡萄球菌作為潛在的菌作為潛在的VISA orVRSAVISA orVRSA來研究來研究 利奈唑胺（斯沃）是一種全新類別 的噁唑烷酮類合成抗菌藥物 ONC3HFOHCNOONo 是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥o 被認(rèn)為是解決多重耐藥G+菌的新方向和新希望突破性的抗菌作用機(jī)制唯一阻止唯一阻止70S70S起始復(fù)合物形成的抗菌藥物，影響細(xì)菌蛋白合成起始階段起始復(fù)合物形成的抗菌藥物，影響細(xì)菌蛋白合成起始階

16、段強(qiáng)大的體液和組織穿透性，保證足量藥物到達(dá)感染部位組織組織/體液體液利奈唑胺給藥劑量利奈唑胺給藥劑量藥物濃度藥物濃度 (mg/L)血漿血漿/血清血清 組織組織/體液體液穿透率穿透率(%)上皮細(xì)胞襯液上皮細(xì)胞襯液600 mg q12h PO (6劑劑)13.425.1200炎性水泡液炎性水泡液600 mg q12h PO (5劑劑)18.316.4104骨骨600 mg q12h IV (2劑劑)15.88.660肌肉肌肉600 mg q12h IV (2劑劑)15.813.494腦脊液腦脊液10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5劑劑)10.37.571腹膜透析液腹膜透析液600

17、mg PO (1劑劑)11.26.961斯沃-特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)o老年患者無須調(diào)整劑量o兒童患者用藥后的療效和安全性已得到眾多研究證實(shí)n 1111歲患兒給藥劑量為歲患兒給藥劑量為10mg/kg q8h10mg/kg q8ho腎功能不全和中度肝功能不全患者無須調(diào)整劑量o有較良好安全性，有致血小板減少的報(bào)道。o患者，女，48歲，2009年8月1日入院o 主訴：外耳道及鼻流液1周余，頭痛發(fā)熱5天。o現(xiàn)病史：患者1周余前無明顯誘因下出現(xiàn)雙側(cè)外耳道流液，呈黃色膿液，量較多，伴有耳鳴耳痛，聽力較前未明顯下降，后又出現(xiàn)雙側(cè)鼻孔流水樣液體，量多，無法控制，當(dāng)時(shí)未測體溫，自服藥物后（具體不詳）流液停止。5

18、天前患者出現(xiàn)頭痛，以枕顳部為主，呈持續(xù)性脹痛，站立時(shí)較明顯，伴有發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.2C，伴有惡心，感乏力，無嘔吐，無意識(shí)不清，無頭暈及視物旋轉(zhuǎn)，無視物模糊，無肢體麻木無力，無四肢抽搐，無大小便失禁。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予以左克、頭孢呋辛等抗炎補(bǔ)液治療，癥狀未明顯好轉(zhuǎn)，反而有加重趨勢。為求進(jìn)一步診治收住入院。自病以來，神清精神稍軟，胃納較差，睡眠一般，二便無殊，體重?zé)o明顯減輕。o 既往史：鼻咽癌放療后31年，惡性淋巴瘤手術(shù)及化療后14年，左耳長期流液10余年，股骨頭置換術(shù)后8年，髖骨外傷骨折半年。o 查體：頸抵抗（+），克氏征及布氏征（-），余無明顯異常。o 腰椎穿刺檢查（2009.8.1） ：

19、腦脊液壓力220mmH2O，白細(xì)胞1570/ul，N%62%， 蛋白1573.3mg/L，葡萄糖42mg/dl， 氯化物112.45mmol/l。o 頭顱CT(2009.8.1)： 顱腦CT平掃顱內(nèi)未見異常。o 診斷：化膿性腦膜炎治療過程入院第一周頭孢曲松 2g q12h美洛培南 2g q8h入院第二周萬古霉素 1.0g q12h 莫西沙星0.4g qd入院第三周氫化可的松 100mg qd1301300入院第四周利奈唑胺 0.6g q12h入院第六周腦脊液腦脊液WBCN%潘氏試驗(yàn)潘氏試驗(yàn)蛋白蛋白 mg/l葡萄糖葡萄糖mg/dl氯化物氯化物 mmol/l抗生素抗生素8.1157062%+157342112頭孢曲松頭孢曲松 8-18.688065+113948113美羅培南美羅培南 8-78.10430075+1