重組人促紅細胞生成素治療腫瘤相關(guān)性貧血

1、定義定義 是指外周血中單位容積內(nèi)是指外周血中單位容積內(nèi)紅細胞數(shù)減少紅細胞數(shù)減少或或 血紅蛋白血紅蛋白濃度減低濃度減低, ,致使機體不能對周圍組織細胞充致使機體不能對周圍組織細胞充分供氧的疾病。分供氧的疾病。 (cancer related anemia, CRA)(cancer related anemia, CRA)主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血。程中發(fā)生的貧血。 多中心的流行病學(xué)調(diào)查，多中心的流行病學(xué)調(diào)查，回顧分析了自回顧分析了自19951995年至年至20062006年在國內(nèi)年在國內(nèi)1515家醫(yī)院確診的腫家醫(yī)院確

2、診的腫瘤患者的貧血情況。瘤患者的貧血情況。基線期基線期收集了人口學(xué)資料、疾病狀收集了人口學(xué)資料、疾病狀態(tài)、既往抗腫瘤治療措施、態(tài)、既往抗腫瘤治療措施、1個月內(nèi)糾正貧血的治療方個月內(nèi)糾正貧血的治療方式等資料。隨訪期間收集了式等資料。隨訪期間收集了抗腫瘤治療情況、糾正貧血抗腫瘤治療情況、糾正貧血治療方式治療方式,在這些資料的基礎(chǔ)在這些資料的基礎(chǔ)上進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析上進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。 調(diào)查初步結(jié)果顯示調(diào)查初步結(jié)果顯示, ,貧血患者比例為貧血患者比例為37.3%,37.3%,其中輕度貧其中輕度貧血為血為21.3%,21.3%,平均平均HbHb為為11g/dL,11g/dL,中度貧血中度貧血9.3%,9

3、.3%,平均平均HbHb 9g/dL, 9g/dL,重度貧血重度貧血6.6%,6.6%,平均平均Hb6g/LHb6g/L11。1CSCO腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會.腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南(2012-2013 版).2012,9:9-12.n腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn) 腫瘤相關(guān)性貧血的患病率為腫瘤相關(guān)性貧血的患病率為 1040，臨床表現(xiàn)有區(qū)于其他類型的貧血。臨床表現(xiàn)有區(qū)于其他類型的貧血。 （1）任何程度的貧血，腫瘤相關(guān)性貧血患者）任何程度的貧血，腫瘤相關(guān)性貧血患者較缺鐵性貧血患者的較缺鐵性貧血患者的 EPO 水平低。水平低。 （2）腫瘤患者）腫瘤患者 Hb 和和 EPO

4、之間的反饋調(diào)節(jié)減之間的反饋調(diào)節(jié)減弱，在接受化療的患者中這種關(guān)系更明顯。弱，在接受化療的患者中這種關(guān)系更明顯。 （3）腫瘤患者可能更容易出現(xiàn)貧血癥狀，即）腫瘤患者可能更容易出現(xiàn)貧血癥狀，即腫瘤患者在較高腫瘤患者在較高 Hb 值時就會表現(xiàn)出癥狀，而非值時就會表現(xiàn)出癥狀，而非腫瘤患者在低腫瘤患者在低 Hb 值才表現(xiàn)出癥狀。值才表現(xiàn)出癥狀。腫瘤細胞腫瘤細胞骨髓抑制骨髓抑制紅系細胞凋亡紅系細胞凋亡 腎臟損害腎臟損害 內(nèi)源性內(nèi)源性EPOEPO減減少而引起貧血少而引起貧血 放化療影響放化療影響 腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生機制腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生機制 貧血貧血細胞因子細胞因子(TNF, IL-1a a/b b, IFN

5、-g g) 減少減少 減少減少 抑制抑制 EPOEPO生成生成 鐵利用鐵利用 BFU-E（紅系爆式集落形成單位）（紅系爆式集落形成單位） CFU-E（紅系集落形成單位）（紅系集落形成單位） TNF吞噬紅細胞作用吞噬紅細胞作用異常紅細胞生成異常紅細胞生成腫瘤放化療引起骨髓抑制腫瘤放化療引起骨髓抑制及腎毒性造成及腎毒性造成紅細胞系損傷紅細胞系損傷 腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生機制腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生機制 腫瘤貧血嚴重程度分級腫瘤貧血嚴重程度分級 腫瘤相關(guān)性貧血的治療腫瘤相關(guān)性貧血的治療輸血輸血(傳統(tǒng)方法傳統(tǒng)方法) Hb 8.0 g/dLrhEPO Hb 10.0 g/dL減少輸血減少輸血維持維持Hb水平在水平

6、在120g/L左右左右目標目標促紅細胞生成素促紅細胞生成素(EPO)的作用的作用nEPOEPO是一個內(nèi)源性含是一個內(nèi)源性含165165氨基酸的糖蛋白激素，在機體中負責(zé)調(diào)氨基酸的糖蛋白激素，在機體中負責(zé)調(diào)節(jié)紅細胞生成。節(jié)紅細胞生成。nEPOEPO由腎臟的管周成纖維細胞產(chǎn)生，小部分也由肝臟產(chǎn)生，通由腎臟的管周成纖維細胞產(chǎn)生，小部分也由肝臟產(chǎn)生，通過血流運送至骨髓，在貧血或低氧狀態(tài)下，過血流運送至骨髓，在貧血或低氧狀態(tài)下，EPOEPO合成增加以代合成增加以代償循環(huán)中缺氧。償循環(huán)中缺氧。nEPO EPO 與紅系祖細胞表面特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致受體的二聚體形與紅系祖細胞表面特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致受體的二聚體

7、形成，為激活紅細胞生成的一個重要步驟。成，為激活紅細胞生成的一個重要步驟。nEPOEPO為骨髓和腎臟反饋環(huán)的一部分，在調(diào)節(jié)紅細胞產(chǎn)生速度上為骨髓和腎臟反饋環(huán)的一部分，在調(diào)節(jié)紅細胞產(chǎn)生速度上發(fā)揮重要作用，血液循環(huán)中氧的水平和發(fā)揮重要作用，血液循環(huán)中氧的水平和EPOEPO水平之間保持平衡水平之間保持平衡以此達到一個最佳紅細胞數(shù)量。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導(dǎo)因子以此達到一個最佳紅細胞數(shù)量。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導(dǎo)因子1(HIF21)1(HIF21)促發(fā)促發(fā)EPOEPO合成上調(diào)，加快紅細胞的生成。合成上調(diào)，加快紅細胞的生成。rhEPO的的臨床療效臨床療效n rhEPOrhEPO能有效改善能有效改善HbHb水

8、平和貧血癥狀。水平和貧血癥狀。nrhEPOrhEPO治療治療CRACRA療效確切，有效率為療效確切，有效率為40407979，療效與抗，療效與抗腫瘤療效、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、是否合并化腫瘤療效、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、是否合并化療、性別、年齡等無明顯相關(guān)性。療、性別、年齡等無明顯相關(guān)性。 rhEPO治療腫瘤相關(guān)性貧血的Meta分析結(jié)果，回顧了從1985年至2005年進行的用與不用EPO（或Darb-EPO）對比的57個隨機對照臨床研究，病例總數(shù)達到9353例。其中，對42個研究（n=6510）的結(jié)果顯示，EPO的使用明顯減少了輸血需（HR=0.64)；對Hb12g/dL的患者，

9、22個研究（n=4307）的結(jié)果顯示，Hb改善明顯（HR =3.43）；對生存影響的42個研究（n=8167）的結(jié)果顯示HR= 1.08。提示EPO明顯減少輸血的需求，對生存無影響2。2肖志華,于丁.腫瘤相關(guān)性貧血及其治療J.腫瘤防治研究,2008,35:56-58.nrhEPOrhEPO治療還可以解除患者的疲勞感，提高腫瘤貧血治療還可以解除患者的疲勞感，提高腫瘤貧血 患患 者的者的 生生 活質(zhì)量?；钯|(zhì)量。 Osterborg調(diào)查了rhEPO對輸血依賴血液系統(tǒng)腫瘤患者貧血 (10g/dl)的作用，有效性指標包括反應(yīng)率和Hb最低點，輸血需求， 生活質(zhì)量評價。采用 FACT-An scale(癌癥

10、治療相關(guān)貧血標準功能評價)對患者先做基礎(chǔ)評分，然后每4周再對生活質(zhì)量進行評分，在治療過程中，rhEPO治療組FACT-An評分呈穩(wěn)步增加,在12周和16周與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，回歸分析顯示第16周Hb濃度改變與 FACT -An評分相對于基礎(chǔ)值的改變呈明顯相關(guān)(r=0.317, P=0.001)在 rhEPO治療的1216周生活質(zhì)量評分有關(guān)社會與家庭、情感、運動等亞評分與對照組比較均有明顯改善3。3Osterborg A，Brandberg Y,Molostova V,et al.Randomized, double-blind , placebo-controlled trial o

11、f recombinant human erythropoietin epoetin beta in hematologic malignanciesJ.J Clin Oncol ,2002,20 ( 10):24862 2494 .rhEPO治療劑量治療劑量n美國食品藥物管理局和美國臨床腫瘤學(xué)會推薦的美國食品藥物管理局和美國臨床腫瘤學(xué)會推薦的RHEpoRHEpo每周應(yīng)用劑量為每周應(yīng)用劑量為40000U40000U。n有關(guān)國內(nèi)促紅素有關(guān)國內(nèi)促紅素(RHEpo(RHEpo) )治療惡性腫瘤化療相關(guān)性貧血的最佳劑量及療治療惡性腫瘤化療相關(guān)性貧血的最佳劑量及療效的研究效的研究44，認為國人在，認為國

12、人在20000U20000U60000U60000U范圍內(nèi)，范圍內(nèi)，RHEpoRHEpo治療化療相關(guān)治療化療相關(guān)性貧血是有效的。性貧血是有效的。n目前多使用重組人促紅細胞生成素目前多使用重組人促紅細胞生成素rhEPO)，每次，每次1萬萬IU，每周，每周3次或次或每次每次3萬萬1U每周每周1次，皮下注射。治療目標是維持次，皮下注射。治療目標是維持Hb水平在水平在120 g/L左左右。如治療右。如治療1個月無效個月無效(Hto上升低于上升低于10 g/L)，劑量可加倍。與輸血相，劑量可加倍。與輸血相比，比，EPO治療治療CRA起效緩慢，但作用持久起效緩慢，但作用持久5。4遲玉華,孫衍偉,陳慶森,促

13、紅素治療惡性腫瘤化療相關(guān)性貧血的最佳劑量及療效的探討J.中國臨床實用醫(yī)學(xué),2010,4(6):38-40.5張紅雨.腫瘤相關(guān)性貧血的研究現(xiàn)狀J.右江醫(yī)學(xué),2012,40(6):878-881.rhEPO使用注意事項使用注意事項n 因因rhEPOrhEPO在治療中的促紅細胞生成作用，會造成體內(nèi)鐵貯在治療中的促紅細胞生成作用，會造成體內(nèi)鐵貯存降低，故用藥期間應(yīng)常規(guī)補充鐵劑，可增強存降低，故用藥期間應(yīng)常規(guī)補充鐵劑，可增強rhEPOrhEPO的作用。的作用。常用檢測鐵儲存的指標為轉(zhuǎn)鐵常用檢測鐵儲存的指標為轉(zhuǎn)鐵 蛋白飽和度和血清鐵蛋白。當轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于蛋白飽和度和血清鐵蛋白。當轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于20

14、或血或血清鐵蛋白低于清鐵蛋白低于100 ngml時，則需補鐵時，則需補鐵推薦采用靜脈注射蔗推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。糖鐵。n 對對CRA患者應(yīng)注意觀察血常規(guī)中的紅細胞平均體積患者應(yīng)注意觀察血常規(guī)中的紅細胞平均體積(MCV)，如存在大細胞性貧血，應(yīng)注意補充葉酸和維生素，如存在大細胞性貧血，應(yīng)注意補充葉酸和維生素B12，必要時檢測葉酸和維生素，必要時檢測葉酸和維生素B12濃度。對于存在出血的濃度。對于存在出血的患者，給予適當?shù)闹寡幬镉兄诩m正貧血。患者，給予適當?shù)闹寡幬镉兄诩m正貧血。rhEPO治療的局限性治療的局限性n(1)(1)約約6060的患者對治療有效的患者對治療有效( (有反應(yīng)有反應(yīng))

15、 )，甚至更低，甚至更低， 有關(guān)實驗得出有關(guān)實驗得出rhEPOrhEPO的有效率僅的有效率僅31.831.855。n(2)(2)相對于輸血而言，相對于輸血而言，rhEPOrhEPO起效較為緩慢。起效較為緩慢。n(3)(3)費用昂貴。費用昂貴。n(4)(4)需頻繁注射，患者不易接受。需頻繁注射，患者不易接受。6陳 堅,高巍然,魏燕,等.重組人促紅細胞生成素治療腫瘤相關(guān)性貧血的療效影響因素J.臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(4):346-348.參考文獻參考文獻1CSCO腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會.腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南(2012-2013 版).2012,9:9-12.2肖志華,于丁.腫瘤相關(guān)性貧血及其治療J.腫瘤防治研究,2008,35:56-583Osterborg A，Brandberg Y,Molostova V,et al.Randomized, double-blind , placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin epoetin beta in hematologic malignancie