第23章治療充血性心力衰竭藥物2013431ppt

1、定義定義: :充血性充血性心力衰竭（心力衰竭（CHF）指在靜脈回流正常情況）指在靜脈回流正常情況 下，由于原發(fā)心臟損傷引起心排血量相對或絕對下，由于原發(fā)心臟損傷引起心排血量相對或絕對 減少，不能滿足全身組織器官代謝需要綜合征減少，不能滿足全身組織器官代謝需要綜合征。特征特征: : 組織血液灌流不足，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血。組織血液灌流不足，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血。表現(xiàn)表現(xiàn): : 疲勞、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。疲勞、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。危害危害: : 病因廣、發(fā)病率高、預(yù)后差，是各種病因所致病因廣、發(fā)病率高、預(yù)后差，是各種病因所致 心臟病終末階段。心臟病終末階段。 CHF過程中，心臟長期處于

2、代償狀態(tài)，最終形成過程中，心臟長期處于代償狀態(tài)，最終形成代償過甚，心功能處于衰竭狀態(tài)（見圖）。代償過甚，心功能處于衰竭狀態(tài)（見圖）。心肌功能變化心肌功能變化( (縮舒功能及縮舒功能及血流血流動力學(xué)動力學(xué)障礙障礙見圖見圖) )心肌心肌結(jié)構(gòu)變化結(jié)構(gòu)變化( (細(xì)胞凋亡壞死細(xì)胞凋亡壞死ECMECM纖維化纖維化心肌肥厚心室重構(gòu)心肌肥厚心室重構(gòu)) )神經(jīng)神經(jīng)- -內(nèi)分泌內(nèi)分泌變化變化( (見圖見圖) )心肌心肌ADAD -R-R信信號轉(zhuǎn)導(dǎo)號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化變化( (見圖見圖) )強心強心擴血管擴血管受體阻斷藥受體阻斷藥抗抗RAASRAAS藥藥利尿利尿RAASIRAASI利尿藥利尿藥 - -R R阻斷藥阻斷藥強心苷

3、類藥強心苷類藥擴血管藥擴血管藥非苷類正性肌力藥物非苷類正性肌力藥物鈣通道拮抗藥鈣通道拮抗藥一、一、ACEIACEI卡托、依那卡托、依那西拉、貝那西拉、貝那培哚、雷米培哚、雷米福辛普利福辛普利二、二、ATAT1 1拮抗藥拮抗藥氯沙坦氯沙坦纈沙坦纈沙坦厄貝沙坦厄貝沙坦三、抗醛固酮藥三、抗醛固酮藥分類分類抑制抑制ACEACE抑制心肌抑制心肌血管重構(gòu)血管重構(gòu)改善血流改善血流動力學(xué)動力學(xué)交感活性交感活性副交感副交感BKBKNONOPGIPGI2 2擴血管擴血管, ,負(fù)荷負(fù)荷醛固酮醛固酮消除或緩解消除或緩解CHFCHF與利尿藥、地高辛合用與利尿藥、地高辛合用iDAGPLC PKC1AT1ETGqPIP2P

4、KC促生長促生長激活原癌基因激活原癌基因c-fos,c-myc肌肌漿漿網(wǎng)網(wǎng)Ca2+IP圖：心肌圖：心肌PLC的信號系統(tǒng)的信號系統(tǒng)AngAng促生長，心肌肥厚促生長，心肌肥厚血管重構(gòu)血管重構(gòu)氯沙坦氯沙坦纈沙坦纈沙坦厄貝沙坦厄貝沙坦抗醛固酮抗醛固酮抑制生長抑制生長心肌肥厚心肌肥厚血管重構(gòu)血管重構(gòu)保鉀排鈉保鉀排鈉促促NENE攝取攝取緩解冠脈緩解冠脈心律失常心律失常 CHF 發(fā)病率和死亡率發(fā)病率和死亡率單用效差單用效差合用合用ACEICHF伴伴V充血和外周水腫充血和外周水腫 排鈉利尿排鈉利尿 心臟前、后負(fù)荷心臟前、后負(fù)荷注意注意：不良反應(yīng)不良反應(yīng)用小劑量用小劑量必要時用必要時用聯(lián)用（聯(lián)用（小量）小量）

5、地高辛地高辛ACEIACEI I I輕：中效輕：中效中：中或強中：中或強重：重：iviv強效強效注意注意：大大劑劑量量血容量血容量 腎血流腎血流 CHF惡化惡化 抗交感和抗交感和RAASRAAS長期用：長期用：改善心功能改善心功能和血流動力學(xué)和血流動力學(xué)抗心律失?？剐穆墒С？剐募∪毖剐募∪毖档筒∷缆式档筒∷缆屎外?。和猝死。 心功能較穩(wěn)定心功能較穩(wěn)定級級擴張型心肌病伴缺血擴張型心肌病伴缺血CHF 小量強心苷小量強心苷受體阻斷藥受體阻斷藥防防CACA致致CaCa2+2+內(nèi)流心肌內(nèi)流心肌C C壞死壞死; ;改善改善心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)。上調(diào)心上調(diào)心 R R，恢復(fù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，恢復(fù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善改善 R

6、 R對對CACA敏感性。敏感性。抑制抑制RAASRAAS，減輕減輕心臟前后負(fù)荷心臟前后負(fù)荷; ;HRHR和心和心MVOMVO卡維洛爾卡維洛爾 阻斷阻斷 R R 抗生長抗生長 抗氧化抗氧化觀察時間較長觀察時間較長( (3 3月月) )心功能心功能可明顯改善；可明顯改善；開始小量用，逐步增量；開始小量用，逐步增量；聯(lián)合用藥利尿聯(lián)合用藥利尿+ACEI+ACEI+地高地高辛。辛。 Gi GS ACATPcAMPCa2+心肌收縮心肌收縮阻礙素阻礙素GRK密度和數(shù)目密度和數(shù)目 1 1R R與與GsGs脫脫偶聯(lián)偶聯(lián), ,減敏減敏 G蛋白偶聯(lián)受體激酶蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRK）活性活性 ,減敏減敏 1R 2R

7、Ca2+p PKA一、來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)一、來源和化學(xué)結(jié)構(gòu) 苷元苷元 甾核甾核強心苷強心苷不飽和酯環(huán)不飽和酯環(huán) 糖元糖元二、分類及藥動學(xué)二、分類及藥動學(xué)洋地黃毒苷洋地黃毒苷地高辛地高辛毛花苷丙毛花苷丙( (西地蘭）西地蘭） 毒毛花苷毒毛花苷K K（毒（毒K K）第五節(jié)第五節(jié) 強心苷類藥強心苷類藥 內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán) 糖元糖元強心苷的化構(gòu)強心苷的化構(gòu) 藥物分類藥物分類吸收率吸收率（）（）蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合率（）率（）肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)（）（）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（）（）腎排泄腎排泄（）（）半衰期半衰期（h）洋地黃毒洋地黃毒苷苷 90100 97 27 307010120 168地高辛地高辛608525 6.8 5

8、1060903336 毛化苷丙毛化苷丙毒毒 2040 5 少少 極少極少90 100232 5 5 少少 1001219藥理作用藥理作用一、心臟作用一、心臟作用 1 1. .正性肌力正性肌力 2 2. .負(fù)性頻率負(fù)性頻率 3 3. .心肌電生理的影響心肌電生理的影響 4 4. .對心電圖的影響對心電圖的影響二、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用二、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用三、利尿作用三、利尿作用四、對血管的作用四、對血管的作用1.1.正性肌力作用正性肌力作用( (positive isotropic actionpositive isotropic action ) 加強心肌收縮性特點加強心肌收縮性特點

9、: 加快心肌纖維縮短速度加快心肌纖維縮短速度 收縮敏捷收縮敏捷,舒張期相對舒張期相對 （圖圖26-3） 增加增加CHF心輸出量心輸出量壓力容積環(huán)左下移壓力容積環(huán)左下移 （圖（圖26-4） CHF耗氧量不變或耗氧量不變或藥理作用藥理作用毒毛花苷毒毛花苷-G 510-7TimeTime心肌纖維最大縮短速度心肌纖維最大縮短速度 ，收縮有力而敏捷收縮有力而敏捷 3Na+K+2K+Na+Na+Ca2+Ca2+Na-K ATPaseNa-Ca ExchangeMyofilaments強心苷強心苷ContractilityCa2+Ca2+肌漿肌漿網(wǎng)網(wǎng)Ca2+ + Na+-K+-ATP酶酶 （心肌膜強心苷受體

10、心肌膜強心苷受體） Na+-K+交換交換 Na+-Ca2+雙相交換雙相交換 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ 以鈣釋鈣以鈣釋鈣 心肌收縮力心肌收縮力促肌漿網(wǎng)釋放鈣促肌漿網(wǎng)釋放鈣抑制抑制 2.負(fù)性頻率負(fù)性頻率作用作用CHF: CHF: 反射性反射性交感交感 HR HR強心苷強心苷: : CO CO 反射性迷走反射性迷走N HRN HR 阿托品阿托品: : 抗迷走抗迷走N N HRHR、傳導(dǎo)、傳導(dǎo) 藥理作用藥理作用電生理特性電生理特性 竇房結(jié)竇房結(jié) 心房心房 房室結(jié)房室結(jié) 浦氏纖維浦氏纖維 心室肌心室肌自律性自律性 傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性 ERP ERP 3.3.對心肌電生理的影響對心肌電生理的影響迷走迷走N K+外流外流

11、增加最大舒張電位增加最大舒張電位自律性自律性,HR 迷走迷走NCa2+內(nèi)流內(nèi)流房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo) 控制房顫室率控制房顫室率迷走迷走N K+外流外流 靜息電位加大靜息電位加大 0相除極相除極 ERP縮短縮短房撲轉(zhuǎn)為房顫房撲轉(zhuǎn)為房顫抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶細(xì)胞失細(xì)胞失K+ 降低舒張電位降低舒張電位(上移上移)自律自律 性性 ERP縮短縮短 室速、室顫室速、室顫 二、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用二、對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用 三、利尿作用三、利尿作用 四、對血管的作用四、對血管的作用藥理作用藥理作用中毒量：中毒量：CTZ 嘔吐嘔吐交感中樞交感中樞 神經(jīng)沖動神經(jīng)沖動 快心律失?？煨穆墒С?抑制抑制RA

12、AS 腎素腎素 AngII 醛固酮醛固酮心功改善心功改善腎血流腎血流,濾過率濾過率 抑制腎小管抑制腎小管NKA酶酶再吸收再吸收Na+,排排H2O強心苷直接縮血管強心苷直接縮血管外阻外阻強心苷強心苷交感交感直接縮血管直接縮血管阻力阻力 CO CO及灌流量及灌流量 動脈壓不變或略升動脈壓不變或略升心收縮力心收縮力COMVO心功改善心功改善反射性迷走反射性迷走N 交感交感負(fù)性頻率負(fù)性頻率負(fù)性傳導(dǎo)負(fù)性傳導(dǎo)阿托品阿托品 心房傳導(dǎo)心房傳導(dǎo)ERP腦干付交感腦干付交感心對迷走心對迷走N 敏感性敏感性抑制抑制RAAS神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)分泌利尿作用利尿作用直接縮血管，外阻直接縮血管，外阻交感交感直接縮血管直接縮血管

13、總外阻總外阻腎小管腎小管NKANKA排排NaNa+ + H H2 2OO腎血流腎血流, ,濾過濾過強心苷抑制強心苷抑制NKA治療治療CHF作用作用血管血管作用作用中毒量：快中毒量：快慢心律失常慢心律失常 交感交感CTZ 心律失常心律失常CHF療最好：伴有房顫和心室率快療最好：伴有房顫和心室率快較好：伴高心、風(fēng)心、冠心和瓣膜病較好：伴高心、風(fēng)心、冠心和瓣膜病較差：伴甲亢、貧血、較差：伴甲亢、貧血、VitBVitB1 1、肺心、心肌炎、肺心、心肌炎無效無效: : 伴嚴(yán)重二狹及縮窄性心包炎伴嚴(yán)重二狹及縮窄性心包炎心房纖顫：心房纖顫： 抑制房室結(jié)傳導(dǎo)抑制房室結(jié)傳導(dǎo) 心房撲動：心房撲動： 房撲（房撲（E

14、RP房顫（傳阻）房顫（傳阻）復(fù)律（停藥）復(fù)律（停藥）陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速迷走迷走，心房興奮性，心房興奮性,房室結(jié)傳導(dǎo)房室結(jié)傳導(dǎo)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用急性急性: iV西地蘭西地蘭毒毒-K慢性慢性:每日維持量療法每日維持量療法地高辛地高辛0.25mg（0.125 0.375 mg)d,67日日達穩(wěn)態(tài)有效血濃度，中達穩(wěn)態(tài)有效血濃度，中毒發(fā)生率毒發(fā)生率房顫房顫房撲房撲抑制房室結(jié)傳導(dǎo)抑制房室結(jié)傳導(dǎo)心房心房ERPERP, , 房撲轉(zhuǎn)為房顫房撲轉(zhuǎn)為房顫停藥后相對延長停藥后相對延長ERP ERP 使異位節(jié)律落入使異位節(jié)律落入ERPERP而停止而停止折返折返 恢復(fù)竇性節(jié)律恢復(fù)竇性節(jié)律臨床應(yīng)用臨床應(yīng)

15、用竇性心動過緩竇性心動過緩房室傳導(dǎo)阻滯房室傳導(dǎo)阻滯 CNSCNS 心臟反應(yīng)心臟反應(yīng) （50% ）快速型心律失?？焖傩托穆墒СＮ改c道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)及防治不良反應(yīng)及防治眩暈、頭痛、失眠眩暈、頭痛、失眠疲倦，疲倦， 視覺障礙視覺障礙(中毒先兆，中毒先兆，停藥停藥)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉厭食、惡心、嘔吐、腹瀉補鉀補鉀苯妥英苯妥英阿托品阿托品阿托品阿托品地高辛抗體地高辛抗體Fab片段片段iv 停藥停藥HR 21;強心苷療不佳或心強心苷療不佳或心梗后嚴(yán)重左室不全梗后嚴(yán)重左室不全D1D21;早期緩解早期緩解病情惡化病情惡化 擴張血管擴張血管 治療治療CHF心前后負(fù)荷心前后負(fù)荷交感興奮交感興奮負(fù)性肌力負(fù)性肌力伴冠心病伴冠心病高血壓高血壓舒張功能障礙舒張功能障礙禁忌：禁忌：A-VA-V阻滯、低阻滯、低BPBP、LVLV功能低下伴后功能低下伴后負(fù)荷低、嚴(yán)重收負(fù)荷低、嚴(yán)重收縮功能障礙縮功能障礙非洛地非洛地平平氨氯地氨氯地平平CHF加重加重正性肌力作用正性肌力作用( (一強）一強） CHFCHF負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用（二慢）（二慢） 房顫房顫 負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用（三難傳）（三難傳） 房撲房撲對心肌電生理特性對心肌電生理特性（易激）（易激） 陣發(fā)性室上速陣發(fā)性室上速對神經(jīng)