共線生產風險評估報告材料

1、風險評估報告風險評估名稱綜合車間凍干生產線共線產品風險評估參加人起草人/日期批準人/日期、前言我公司綜合車間建于2009年，為了降低污染和交叉污染的風險，并根據(jù)所生產藥品的特性、 工藝流程及相應潔凈度級別要求，對廠房、生產設施和設備進行了合理設計、選型和布局，于 2010年3月取得藥品GMF證書。本報告擬對生產共線產品安全進行風險評估，以期對其生產安 全風險能正確認識并采取降低安全風險預見的控制措施，使生產質量的風險降低到可以接受的 水平。二、目的本報告是對公司多品種共線生產的安全性進行風險管理的報告，報告對多品種共線生產過 程中可能產生混淆和交叉污染的風險要素進行分析判定。對于每種風險可能產

2、生損害的嚴重度（S）和危害的發(fā)生概率（P）進行估計。在某一風險水平不可接受時，提出降低風險預見的控 制措施，以期將剩余風險降低到可以接受的水平。三、適用范圍本報告適用于綜合生產車間凍干線的產品生產四、引用資料藥品生產質量管理規(guī)范2010 （國家食品藥品監(jiān)督管理局） 五、共線產品說明1、共線產品情況綜合車間凍干線粉針線1、注射用哌拉西林鈉1、注射用美洛西林鈉2、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 8 12、注射用阿洛西林鈉3、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4: 13、注射用氨卞西林鈉舒巴坦鈉4、注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉 4： 14、注射用氨芐西林鈉氯唑西林鈉5、注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀2、凍干線共線產品

3、特性序號共線產品名稱共線產品性質1注射用哌拉西林鈉咼致敏性化學藥品、B -內酰氨類。主要成分：哌拉西林鈉、白色，無臭極易引濕、該品在水中 或甲醇中極易溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中不溶，隨 溫度升高溶解度增加。2注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉8 1咼致敏性化學藥品、B -內酰氨類。主要成分：1、哌拉西林鈉：白色，無臭極易引濕、該品在水 中或甲醇中極易溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中不溶， 隨溫度升高溶解度增加。2、他唑巴坦鈉：白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解， 隨溫度升高溶解度增加。3注射用哌拉西林鈉咼致敏性化學藥品、B -內酰氨類。他唑巴坦鈉4： 1主要成分：1、哌拉西林鈉：白色，無臭極易

4、引濕、該品在水 中或甲醇中極易溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中不溶， 隨溫度升高溶解度增加。2、他唑巴坦鈉：白色，在水中易溶，在乙醇、丙酮中溶解， 隨溫度升高溶解度增加。4注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉4: 1主要成分：1、哌拉西林鈉：白色，無臭極易引濕、該品在水 中或甲醇中極易溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中不溶， 隨溫度升高溶解度增加。2、舒巴坦鈉：白色，微有特臭、在水中易溶，本甲醇中略溶， 隨溫度升高溶解度增加。3、共線產品生產工藝及預期用途序號共線產品名稱共線產品生產工藝1注射用哌拉西林鈉非最終火困產品，原輔料：哌拉西林、碳酸氫鈉、活性灰 肌注、靜注2注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉& 1

5、非最終滅菌產品，原輔料：哌拉西林、他唑巴坦、碳酸氫鈉、 活性炭肌注、靜注3注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4： 1非最終滅菌產品，原輔料：哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、碳酸 氫鈉、活性炭肌注、靜注4注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉4: 1非最終滅菌產品，原輔料：哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、碳酸氫 鈉、活性炭肌注、靜注4、公司廠房、公用設施、設備及防污染與交叉污染情況說明本公司生產廠房一綜合車間，車間為封閉式廠房，室內墻和吊頂采用表面光滑、易清洗的彩鋼板防火材料，為青霉素專用生產車間。內設的兩條生產線，分別為凍干粉針劑生產線和粉 針劑生產線，所有產品均為青霉素類。空調系統(tǒng)兩條生產線，共有5條HVAC系統(tǒng)，相互獨立的送風系

6、統(tǒng)，每條系統(tǒng)均有一臺獨立 的中央空調箱，初、中效過濾器采用聯(lián)袋式無紡布過濾袋?；仫L與進風混合開初效前，用止回 閥防止新風倒灌，在空調箱中，新風和回風一起經初級過濾后，經溫濕度調節(jié)，最后經中效過 濾后，由風管送至每個房間獨立的高效送風口，為生產區(qū)提供凈化空氣。其中凍干生產線有組空氣凈化系統(tǒng)：JK1-1，額定風量31000 m3/h,為凍干十萬級與萬級有 菌區(qū)域提供凈化空氣；JK1-2，額定風量28000 m3/h，為凍干萬級無菌區(qū)域提供凈化空氣；JK2-1 額定風量30000 m3/h,為粉針十萬級與萬級有菌區(qū)域提供凈化空氣；JK2-3額定風量3500 m3/h， 為粉針萬級無菌區(qū)域（分裝室）提

7、供凈化空氣； JK2-2額定風量30000 m3/h，為粉針萬級無菌 區(qū)域（混合、稱量、輔助等）提供凈化空氣新風風口位于本綜合車間南側，凍干線排風位于廠房東側，粉針線排風位于廠房西側，排風均經過NaOH及高效過濾排放；各生產線、空調系統(tǒng)互不干擾。純化水系統(tǒng)采用一級反滲透+二級反滲透， 產水量為5噸/小時。原水經砂濾、活性炭過濾、 保安過濾、一級反滲透、二級反滲透后進入貯罐。貯罐中的純化水再經紫外燈消毒后送入循環(huán) 管道，循環(huán)管道分別分為C1支路（凍干）、C2支路（粉針）與C3（在線清洗支路）。貯罐和循 環(huán)管道均采用內壁拋光的316L不銹鋼，貯罐的通氣口安裝0.22卩m的疏水性除菌濾器。純化水 儲

8、罐和輸送管道定期用純蒸汽消毒，炭濾器定期用巴氏消毒。注射用水采用純化水為原水，經過六效蒸餾水機蒸餾，產水量為 1噸/小時。注射用水循環(huán) 管道分別分為Z1支路（凍干）、Z2支路（粉針）與Z3 （在線清洗支路）。貯罐和循環(huán)管道均采 用內壁拋光的316L不銹鋼，貯罐的通氣口安裝0.22卩m的疏水性除菌濾器。注射用水采用70C 以上循環(huán)，80C以上保溫，儲罐和輸送管道定期用純蒸汽消毒。壓縮空氣為采用：空氣一螺桿空壓機一冷卻儲氣罐一油水分離器一冷干機- F178IG常規(guī)保 護過濾器一 F178IH精密過濾器一 F178IA活性炭過濾器-各壓縮空氣使用崗位-0.22聚四氟過濾一使用點。進入潔凈車間的管道采

9、用 304不銹鋼。凍干線共用的生產設備主要有洗瓶機、隧道、配制系統(tǒng)、無菌過濾系統(tǒng)、灌裝機、軋蓋機、 包裝貼標機。車間工藝流程布局基本合理，人流、物流分開，生產工序按工藝要求劃分為一般生產區(qū)、十萬級潔凈區(qū)（洗瓶），萬級有菌區(qū)（配料、軋蓋、容器具清洗、輔助），萬級無菌區(qū)（無菌灌 裝），各自有相應的更衣室、衛(wèi)生通道、緩沖區(qū)。為了防止藥品的交叉污染和混淆，車間每一操 作間及生產用設備、容器均有能夠指明正在生產的產品或物料的名稱、批號及數(shù)量等的狀態(tài)標 志。生產用的設備、容器、輸送藥液的管道等用后均立即按規(guī)定進行清潔。各生產操作嚴格依 照公司管理規(guī)定和崗位操作法執(zhí)行，有防止物料混淆、交叉污染的檢查和措施。

10、車間生產采用 的是階段性生產，一個品種生產結束清場合格后才生產另外的品種，避免了混淆的發(fā)生。車間 按生產區(qū)域環(huán)境、個人、設備工具、物料的衛(wèi)生要求，建立有清潔衛(wèi)生制度及清潔規(guī)程，定期 檢查并記錄。質量管理部派專職質監(jiān)員（QA到車間代表質量管理部行使質量監(jiān)督管理的職權，對藥品 生產的全過程實行質量監(jiān)控，各工序配備兼職質檢員對進入工序的原輔料、進入下道工序的中 間產品、半成品進行質量監(jiān)督，管理監(jiān)督層次清晰，能夠保證生產產品質量。品、半成品進行 質量監(jiān)督，管理監(jiān)督層次清晰，能夠保證生產產品質量。六、多品種共線生產風險識別（1）4個品種均為青霉素類凍干制劑，功能主治相近，基本工藝流程相同，因此確定了產

11、品共線的可行性。（2）沿工藝路線，產品的共線生產從配制開始，配制罐、配制管路等為產品共用，存在殘 留超標風險；洗瓶階段有10ml、20ml、30ml三種規(guī)格西林瓶，存在清場不徹底不同規(guī)格相混的 風險；貯液桶、管路、陶瓷泵、分液器、灌裝針等器具共用，存在殘留超標風險；膠塞為同一 規(guī)格，經超聲波清洗、注射用水漂洗后送滅菌烘干箱中滅菌干燥后使用，暫無因共線生產導致 的風險；軋蓋過程中產生的鋁屑造成產品污染粒子的風險；燈檢存在清場不徹底混批的風險； 包裝存在清場不徹底混批的風險。七、風險分析根據(jù)產品生產工藝，我們對車間生產可能出現(xiàn)的導致產品質量風險進行分析，認為多品種 共線產品引起的交叉污染主要存在可

12、以從以下幾個方面分析：1、多品種共用生產廠房情況：廠房從設計上易于清潔、維護、保養(yǎng)；符合特殊藥品生產要 求2、工藝布局、人流、物流情況：工藝布局設計合理；人流、物流分開，各操作區(qū)域能得到 有效控制。3、共用設備清潔不徹底，及清潔的有效性： 洗瓶機：將西林瓶用超聲波清洗后，用注射用水和壓縮空氣交替沖洗，再送入隧道烘箱中經一定溫度滅菌一定時間送入分裝區(qū)使用。不接觸產品，交叉污染的風險可以接受。規(guī)格不同,瓶大、小不同，清場易辨識。 膠塞清洗滅菌：膠塞經超聲波清洗、注射用水漂洗后送滅菌烘干箱中滅菌干燥，送入分裝區(qū) 使用。不接觸產品，交叉污染的風險可以接受。 稱量：分別按指令稱量原輔料。在稱量過程可能存

13、在交叉污染的風險 配料：不同產品共用設備，因清潔不徹底風險較大。 無菌過濾：濾芯專用，濾殼、管路產品共用，因清潔不徹底風險較大。 灌裝：貯液桶、管路、陶瓷泵產品共用，因清潔不徹底風險較大。 軋蓋：軋蓋過程中產生的鋁屑造成產品污染粒子的風險。 燈檢：人工目檢，獨立生產線，產品已密閉，產生交叉污染的風險可以接受。 包裝：一條獨立包裝生產線，QA清場檢查，產生混淆的風險可以接受。4、物料管理暴露狀態(tài)：從物料在貯存、使用、加工過程中因物料管理及暴露可能產生污染與交 叉污染的風險。七、風險等級評估方法（FMEA說明1、進行風險評估所用的方法遵循 FMEA技術（失效模式與影響分析），它包括以下幾點：1.1

14、風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。1.2風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上。1.3嚴重程度（S）:測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產品質量、病患健康及數(shù)據(jù)完整 性的影響。嚴重程度分為四個等級，如下：嚴重程度（S）描述關鍵（4）直接影響產品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可 跟蹤性。此風險可導致產品不能使用。直接影響GMP原則，危害生產廠區(qū)活動。高（3）直接影響產品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回。未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或審計中產生偏差。中（2）盡管不

15、存在對產品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產品質量要 素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或對企業(yè)形象產生較壞影響。低（1）盡管此類風險不對產品或數(shù)據(jù)產生最終影響，但對產品質量要素 或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產生較小影響。1.4可能性程度（P）:測定風險產生的可能性。根據(jù)積累的經驗、工藝 /操作復雜性知識或小組 提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性（P）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。高（3）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。中（2）很少發(fā)生，如：需要初始配置或調

16、整的自動化操作失敗。低（1）發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。1.5可檢測性（D）:在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機制低（3）通過周期性手動控制可檢測到錯誤通過中（2）應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤高（1）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例： 錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）1.6 RPN（定量分級值）計算，將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風 險系數(shù)(RPN = S*P*D)高風險水平：RPN> 16或嚴重程度=4RPN最大 = 8。由嚴重程度為4導致

17、的高風險水平，必須將其降低至中等風險水平：16 > RPN > 8低風險水平：RPN < 7八、風險評估1、工藝布局、人流、物流序 號步驟/操 作單元可能的不良事 件S可能原因P現(xiàn)有的控制措施D起始RPN建議采取的措施采取措施后的風險等級SPDRPN1廠房從設計 上易于清 潔、消毒、 維護、保養(yǎng)；廠房墻壁有裂 縫，屋頂、樓 面漏水等；燈 具、管道口、 風口出現(xiàn)密封 性不好2設計缺陷 自然災害1工程部按廠房維護 保養(yǎng)程序進行維護 保養(yǎng)；24工程部按廠房維護保 養(yǎng)程序進行維護保養(yǎng)；軋蓋區(qū)鋁屑 污染環(huán)境廠房交叉污染2設計缺陷1軋蓋區(qū)與潔凈走廊 有緩沖控制，對軋 蓋間與走廓保持正 壓

18、，分別在緩沖區(qū) 兩側安裝壓差計， 控制氣流流向24軋蓋區(qū)與潔凈走廊有 緩沖控制，對軋蓋間與 走廓保持正壓，分別在 緩沖區(qū)兩側安裝壓差 計，控制氣流流向2124稱量間的設 計不利于防 止交叉污染；產品交叉污染3設計缺陷2稱量間保持相對負 壓，上抽式吸塵， 吸塵器一直處于開 啟狀態(tài)，活性炭與 原輔料進行物理隔 斷，分別在抽風兩 個罩卜稱量16稱量間保持相對負壓， 上抽式吸塵，吸塵器一 直處于開啟狀態(tài)，活性 炭與原輔料進行物理 隔斷，分別在抽風兩個 罩卜稱量32162未經授權人 員進入車間廠房、產品污 染4設計缺陷1人工控制，進入車間有批準并記錄14檢查車間的進入控制 及人流3113人貝未進仃正確的

19、更衣廠房、產品污 染4不條合SOP培訓不當2設計上只有經過更衣才能進入18檢查車間的進入控制 及人流；3216進入車間或 進入另一不 同級別生產 區(qū)SOP到 位洗手及消毒設施到 位檢查衛(wèi)生更衣SOP 經過更衣確認與培養(yǎng) 培養(yǎng)基灌裝試驗。人流流向在 進出時在共 用區(qū)域交叉廠房、產品污 染4設計控制不 當，不符合SOP2更衣室為氣鎖SOP到 位18更衣室在人流流向米 檢杳SO（衛(wèi)生、更衣）32163非預期物料 進入車間物料進入車 間前的清潔 空間不足物料包裝的污 染導致產品污 染4培訓不到位不符合SOP1設計上只有經過過 清潔消毒、火菌才 能進入車間； 物料進入控制；SOP到 位；28檢查車間的進

20、入控制及物流；檢查進入潔凈區(qū)的傳 遞消毒記錄；檢查進入 尢菌區(qū)的火菌記錄； 檢查衛(wèi)生SOP培訓到 位3126發(fā)料、稱量錯誤產品交叉污染4不符合SOP培訓不到位1發(fā)料、稱量時雙人 復核；14發(fā)料、稱量時雙人復核；QA檢杳31132、共用設備清潔及清潔有效性序 號步驟/操 作單元可能的不良事 件S可能原因P現(xiàn)有的控制措施D起始RPN建議采取的措施采取措施后的風險等級SPDRPN1配制罐清潔 不徹底產品交叉污染4不符合SOP培訓不到位2在線CIP經過清潔驗證SOP到 位狀態(tài)標識明確QA清潔后檢查216引入新產品，經過清潔 驗證清潔后增加TOC周期 檢查加強人員培訓32162管道、過濾 系統(tǒng)清潔不產品交叉污染4不符合SOP培訓不到位1濾芯品種專用經過清潔驗證28引入新產品，經過清潔 驗證3126徹底SOP到 位狀態(tài)標識明確QA清潔后檢查清潔后增加TOC周期檢查加強人員培訓3灌裝機及灌 裝硅膠管等 容器具清潔 不徹底產品交叉污染4不符合SOP培訓不到位2經過清潔驗證SOP到 位狀態(tài)標識明確QA清潔后檢查216引入新產品，經過清潔驗證清潔后增加TOC周期檢查加強