老年藥物性肝病診治進展1

1、CONTENTS目 錄01流行病學流行病學03臨床表現臨床表現05診斷診斷07治療治療02病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制04輔助檢查輔助檢查06鑒別診斷鑒別診斷08注意注意1流行病學流行病學流行病學流行病學藥物性肝病是指由于藥物或其代謝產物引起的肝藥物性肝病是指由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病，可以發(fā)生在既往有或無肝臟疾病應所致的疾病，可以發(fā)生在既往有或無肝臟疾病的人群，輕者停藥后可自行恢復，重者可發(fā)生爆的人群，輕者停藥后可自行恢復，重者可發(fā)生爆發(fā)性肝衰竭，甚至死亡，需積極治療、搶救。發(fā)性肝衰竭，甚至死亡

2、，需積極治療、搶救。流行病學流行病學近年來，由于藥物種類不斷增加，藥物性肝病發(fā)近年來，由于藥物種類不斷增加，藥物性肝病發(fā)病率明顯增高。老年人因為免疫功能降低，臟器病率明顯增高。老年人因為免疫功能降低，臟器功能減退，基礎疾病多，聯合使用多種藥物，更功能減退，基礎疾病多，聯合使用多種藥物，更易造成肝損害，因此老年藥物性肝病越來越受重易造成肝損害，因此老年藥物性肝病越來越受重視。視。2病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制病因病因 常見的常見的肝損傷肝損傷藥物種類如下：藥物種類如下： 抗生素類：有抗結核藥，如利福平、異煙肼等；大環(huán)內酯類、抗生素類：有抗結核藥，如利福平、異煙肼等；大環(huán)內酯類、四環(huán)素類等；四環(huán)素

3、類等； 解熱鎮(zhèn)痛劑：阿司匹林、保泰松等；苯巴比妥等；解熱鎮(zhèn)痛劑：阿司匹林、保泰松等；苯巴比妥等； 神經系統(tǒng)及精神疾病治療藥：氯丙嗪、奮乃靜；抗癲癇藥物：神經系統(tǒng)及精神疾病治療藥：氯丙嗪、奮乃靜；抗癲癇藥物：丙戊酸鈉；鎮(zhèn)靜藥：丙戊酸鈉；鎮(zhèn)靜藥： 抗腫瘤類：絲裂霉素、更生霉素、環(huán)磷酰胺等；抗腫瘤類：絲裂霉素、更生霉素、環(huán)磷酰胺等； 代謝疾病治療藥：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等；降糖代謝疾病治療藥：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等；降糖藥物：優(yōu)降糖、拜糖平等；藥物：優(yōu)降糖、拜糖平等； 降脂藥：他汀類及非諾貝特類藥；心血管用藥：異搏定等。降脂藥：他汀類及非諾貝特類藥；心血管用藥：異搏定等。 心血管類藥

4、、中草藥、抗真菌藥等心血管類藥、中草藥、抗真菌藥等易感因素易感因素年齡、性別、不同人種、年齡、性別、不同人種、個體差異、免疫狀態(tài)、遺個體差異、免疫狀態(tài)、遺傳易感性、基因多態(tài)性、傳易感性、基因多態(tài)性、肝臟基礎疾病、慢性酗酒肝臟基礎疾病、慢性酗酒及全身性疾病、營養(yǎng)狀況及全身性疾病、營養(yǎng)狀況等多因素共同參與。等多因素共同參與。隨著年齡的增加，藥物的隨著年齡的增加，藥物的吸收，分布，代謝和清除吸收，分布，代謝和清除等藥代學發(fā)生改變，老年等藥代學發(fā)生改變，老年人發(fā)生藥物性肝病的危險人發(fā)生藥物性肝病的危險性增加，更易發(fā)生急性肝性增加，更易發(fā)生急性肝衰竭，其死亡風險也明顯衰竭，其死亡風險也明顯升高。升高。老

5、年人易感因素老年人易感因素1.1.胃腸道血流量減低，蠕動減慢，藥物在體內滯胃腸道血流量減低，蠕動減慢，藥物在體內滯留時間延長；留時間延長；2.2.肝臟重量、血流量、肝細胞數量和肝藥酶活性肝臟重量、血流量、肝細胞數量和肝藥酶活性均減低，肝解毒能力下降均減低，肝解毒能力下降3.3.腎血流量減少，腎小球濾過率下降，影響藥物腎血流量減少，腎小球濾過率下降，影響藥物的排泄；的排泄；4.4.組織器官功能減退，藥物作用受體減少，靶器組織器官功能減退，藥物作用受體減少，靶器官對藥物作用敏感性下降，藥物蓄積；官對藥物作用敏感性下降，藥物蓄積；老年人易感因素老年人易感因素5.5.機體水分減少，脂肪含量相對增加，一

6、些老年機體水分減少，脂肪含量相對增加，一些老年常用心血管藥、抗生素及抗腫瘤藥脂溶性藥物所常用心血管藥、抗生素及抗腫瘤藥脂溶性藥物所占比例較大，體內藥物滯留時間延長、分布容積占比例較大，體內藥物滯留時間延長、分布容積增多、引發(fā)肝損傷的幾率增加；增多、引發(fā)肝損傷的幾率增加；6.6.常伴營養(yǎng)不良，血漿白蛋白含量減少，與藥物常伴營養(yǎng)不良，血漿白蛋白含量減少，與藥物的結合能力降低，藥物排泄減慢，易蓄積中毒；的結合能力降低，藥物排泄減慢，易蓄積中毒；7.7.隨著年齡增加，慢性病發(fā)病率增加，多病共存，隨著年齡增加，慢性病發(fā)病率增加，多病共存，常需要聯合用藥，長期治療，使得老年藥物性肝常需要聯合用藥，長期治療

7、，使得老年藥物性肝病發(fā)生率增加。病發(fā)生率增加。發(fā)病機制發(fā)病機制一方面藥物或其代謝產物直接損害肝臟，即中毒一方面藥物或其代謝產物直接損害肝臟，即中毒性肝損害，與藥物劑量相關，具有可預測性；性肝損害，與藥物劑量相關，具有可預測性；另一方面為機體對藥物的特異質反應，藥物半抗另一方面為機體對藥物的特異質反應，藥物半抗原與肝臟特異蛋白結合為抗原，激活免疫系統(tǒng)，原與肝臟特異蛋白結合為抗原，激活免疫系統(tǒng)，與藥物劑量無關，具有不可預測性；與藥物劑量無關，具有不可預測性；此外還認為，藥物可導致肝細胞脂肪變性，繼發(fā)此外還認為，藥物可導致肝細胞脂肪變性，繼發(fā)壞死性炎癥或纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化；壞死性炎癥或纖維

8、化，最終可能發(fā)展為肝硬化；藥物可影響靜脈竇內皮細胞及凝血系統(tǒng)，血竇支藥物可影響靜脈竇內皮細胞及凝血系統(tǒng)，血竇支撐結構的損傷可能導致肝硬化。撐結構的損傷可能導致肝硬化。3臨床表現臨床表現按病程分按病程分急性：肝功能異常持續(xù)半年急性：肝功能異常持續(xù)半年以內的肝損傷；以內的肝損傷；慢性：兩次以上發(fā)病或肝功慢性：兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上。能異常持續(xù)半年以上。按照國際醫(yī)學科學理事會標準，根據病程藥物性按照國際醫(yī)學科學理事會標準，根據病程藥物性肝病分為急性和慢性藥物性肝損傷，肝病分為急性和慢性藥物性肝損傷，急性藥物性肝損傷分型急性藥物性肝損傷分型主要表現為丙氨酸轉氨酶水平明顯升高，常主要表現為

9、丙氨酸轉氨酶水平明顯升高，常先于總膽紅素水平升高，顯著大于堿性磷酸先于總膽紅素水平升高，顯著大于堿性磷酸酶升高水平，丙氨酸轉氨酶酶升高水平，丙氨酸轉氨酶/ /堿性磷酸酶比堿性磷酸酶比值值5 5；1.1.肝細胞性肝細胞性肝損傷肝損傷主要表現為堿性磷酸酶水平升高先于轉氨酶主要表現為堿性磷酸酶水平升高先于轉氨酶水平升高，或堿性磷酸酶水平升高比轉氨酶水平升高，或堿性磷酸酶水平升高比轉氨酶水平升高更明顯，丙氨酸轉氨酶水平升高更明顯，丙氨酸轉氨酶/ /堿性磷酸堿性磷酸酶比值酶比值2 2；2.2.膽汁淤積膽汁淤積性肝損傷性肝損傷血清丙氨酸轉氨酶及堿性磷酸酶水平同時升血清丙氨酸轉氨酶及堿性磷酸酶水平同時升高，

10、高，2 2丙氨酸轉氨酶丙氨酸轉氨酶/ /堿性磷酸酶比值堿性磷酸酶比值5 5。3.3.混合性肝混合性肝損傷損傷慢性分型慢性分型慢性肝實質損傷慢性肝實質損傷慢性膽汁淤積慢性膽汁淤積慢性血管病變等。慢性血管病變等。老年人藥物性肝病老年人藥物性肝病亦無特異臨床表現，多起病隱匿，潛伏期較長，亦無特異臨床表現，多起病隱匿，潛伏期較長，部分患者無明顯癥狀，且多合并其他肝病，因此部分患者無明顯癥狀，且多合并其他肝病，因此老年藥物性肝病容易漏診及誤診。老年藥物性肝病容易漏診及誤診。常見為輕度血清轉氨酶或堿性磷酸酶升高，一般常見為輕度血清轉氨酶或堿性磷酸酶升高，一般不引起癥狀，或表現為非特異癥狀，惡心、嘔吐、不引

11、起癥狀，或表現為非特異癥狀，惡心、嘔吐、乏力等；亦可為膽汁淤積型肝損傷乏力等；亦可為膽汁淤積型肝損傷以黃疸、乏力、納差、皮膚瘙癢多見。以黃疸、乏力、納差、皮膚瘙癢多見。4輔助檢查輔助檢查肝功能檢查：肝功能檢查：表現為谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素、堿性表現為谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶增高，發(fā)展為肝硬化時可有凝血功能障礙，磷酸酶增高，發(fā)展為肝硬化時可有凝血功能障礙，凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度減低等。凝血酶原時間延長，凝血酶原活動度減低等。免疫學檢查：免疫學檢查：淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性，淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性，血清抗核抗體、抗平滑肌抗體

12、及抗線粒體等自身血清抗核抗體、抗平滑肌抗體及抗線粒體等自身抗體陰性，排除自身免疫性肝病。病毒性肝炎血抗體陰性，排除自身免疫性肝病。病毒性肝炎血清標志物檢測，排除病毒性肝病。清標志物檢測，排除病毒性肝病。腹部彩超及影像學檢查：腹部彩超及影像學檢查：無特異表現，但可排除一些腫瘤、自身免疫及膽無特異表現，但可排除一些腫瘤、自身免疫及膽道梗阻性疾病所致肝功能異常。道梗阻性疾病所致肝功能異常。 如果診斷仍不如果診斷仍不能確定，必要時可行肝臟組織病理學檢查進行排能確定，必要時可行肝臟組織病理學檢查進行排除性診斷。除性診斷。5診斷診斷目前我國藥物性肝病診斷標準目前我國藥物性肝病診斷標準1.1.多為用藥后多為

13、用藥后1 14 4周內出現肝損害周內出現肝損害2.2.初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏征象。初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏征象。3.3.末梢血嗜酸性粒細胞超過末梢血嗜酸性粒細胞超過0.60.6。4.4.有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現。現。目前我國藥物性肝病診斷標準目前我國藥物性肝病診斷標準4.4.有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現。有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現。5.5.藥物淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗藥物淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性。陽性。6.6.病毒性肝炎血清標志物均為陰性，病毒性肝炎血清

14、標志物均為陰性，7.7.有藥源性肝損害史，再次應用相同的藥物可誘發(fā)。有藥源性肝損害史，再次應用相同的藥物可誘發(fā)。 凡具備上述第凡具備上述第(1)(1)條再加上條再加上(2)(2)(7)(7)條中任何兩條即條中任何兩條即可考慮藥物性肝病?？煽紤]藥物性肝病。注意注意老年人肝損害的診斷過程中，應重視兩方面的問題：老年人肝損害的診斷過程中，應重視兩方面的問題：1.1.明確藥物使用同肝損害發(fā)生的時間關系，并排明確藥物使用同肝損害發(fā)生的時間關系，并排除其他導致肝損害的原因，立即停止使用導致肝除其他導致肝損害的原因，立即停止使用導致肝損害的藥物損害的藥物2.2.判斷藥物性肝毒性的嚴重程度以指導治療、評判斷藥

15、物性肝毒性的嚴重程度以指導治療、評價預后。價預后。藥物肝損傷分級：藥物肝損傷分級：1.輕度：血清輕度：血清ALT和和/或或ALP升高，但升高，但TBIL25 mg/dl、INR25 mg/dl或或INR15。3.中一重度：血清中一重度：血清ALT、ALP、TBIL或或INR升高，且須住院治療，或住院患升高，且須住院治療，或住院患者由于藥物性肝損傷的發(fā)生而須延長住院時間。者由于藥物性肝損傷的發(fā)生而須延長住院時間。4.重度：血清重度：血清ALT或或ALP升高，升高，TBIL25 md/dl且伴有下列中的一項：肝且伴有下列中的一項：肝衰竭衰竭(INR1.5.腹水或肝性腦病腹水或肝性腦病)；繼發(fā)于藥物

16、性肝病的其他臟器衰竭；繼發(fā)于藥物性肝病的其他臟器衰竭(如如肺或腎衰竭肺或腎衰竭)。5.致命性：藥物性肝病引起的死亡或肝移植。致命性：藥物性肝病引起的死亡或肝移植。6鑒別診斷鑒別診斷1. 1.急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎可通過血清甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎可通過血清學標志來評估鑒別。病毒和巨細胞病毒導學標志來評估鑒別。病毒和巨細胞病毒導致的肝損害一般在老年患者少見，可疑時應行致的肝損害一般在老年患者少見，可疑時應行EB病毒及巨細胞病毒標志物檢測。病毒及巨細胞病毒標志物檢測。2. 2.酒精性和自身免疫性肝炎酒精性和自身免疫性肝炎酒精性肝病常有酗酒史，反復發(fā)作，可伴

17、發(fā)熱、酒精性肝病常有酗酒史，反復發(fā)作，可伴發(fā)熱、白細胞升高、右上腹疼痛和壓痛、白細胞升高、右上腹疼痛和壓痛、ASTALT。進。進展為肝硬化時可有相應皮膚紅斑，蜘蛛痣、肝掌、展為肝硬化時可有相應皮膚紅斑，蜘蛛痣、肝掌、男性雌激素變化等。酒精性和自身免疫性肝炎應男性雌激素變化等。酒精性和自身免疫性肝炎應該通過既往史、體格檢查、實驗室檢查，包括血該通過既往史、體格檢查、實驗室檢查，包括血清學檢測、自身抗體檢測來診斷。清學檢測、自身抗體檢測來診斷。3. 3.膽道疾病：膽道疾?。耗懴党暬蛴跋駥W檢查有助于與膽道良惡性病膽系超聲或影像學檢查有助于與膽道良惡性病變致膽道梗阻、肝功能異常情況鑒別。變致膽道梗阻

18、、肝功能異常情況鑒別。7治療治療注意注意老年藥物性肝損害重在預防，臨床醫(yī)師在老年人藥老年藥物性肝損害重在預防，臨床醫(yī)師在老年人藥物的選擇及劑量上應慎重考慮，嚴格掌握所用藥物物的選擇及劑量上應慎重考慮，嚴格掌握所用藥物的適應證、禁忌癥、性能和毒副作用，用藥前對患的適應證、禁忌癥、性能和毒副作用，用藥前對患者的肝臟儲備情況進行充分估計，避免濫用及長期者的肝臟儲備情況進行充分估計，避免濫用及長期大量用藥，盡量少用或不用對肝臟有毒性的藥物，大量用藥，盡量少用或不用對肝臟有毒性的藥物，高度重視中草藥引起的肝損傷，聯合用藥時注意藥高度重視中草藥引起的肝損傷，聯合用藥時注意藥物的相互作用，對有藥物性肝損害病

19、史的患者，應物的相互作用，對有藥物性肝損害病史的患者，應避免再度給予相同或化學結構類似的藥物。避免再度給予相同或化學結構類似的藥物。用藥期間密切監(jiān)測血藥濃度和肝功能指標，避免因用藥期間密切監(jiān)測血藥濃度和肝功能指標，避免因無癥狀或癥狀輕微，而誤診或漏診，一旦明確診斷，無癥狀或癥狀輕微，而誤診或漏診，一旦明確診斷，應立即停用。應立即停用。藥物性肝病治療原則藥物性肝病治療原則一旦發(fā)生應立即停用有關或可疑藥物，對于同時一旦發(fā)生應立即停用有關或可疑藥物，對于同時服用多種藥物不確定是哪一種藥物引起可以先停服用多種藥物不確定是哪一種藥物引起可以先停用所有藥物，等肝臟功能恢復后再從相對安全的用所有藥物，等肝臟

20、功能恢復后再從相對安全的藥物開始用，多數經停藥、休息對癥治療后肝功藥物開始用，多數經停藥、休息對癥治療后肝功能很快恢復；能很快恢復；對于病情較重患者需住院監(jiān)測、防治肝衰竭治療。對于病情較重患者需住院監(jiān)測、防治肝衰竭治療。7治療治療一般治療一般治療患者應臥床休息，補充氨基酸、維生素，維持水、患者應臥床休息，補充氨基酸、維生素，維持水、電解質平衡，必要時給予白蛋白、血漿或全血、電解質平衡，必要時給予白蛋白、血漿或全血、以穩(wěn)定機體內環(huán)境，維護重要器官的功能，促進以穩(wěn)定機體內環(huán)境，維護重要器官的功能，促進肝細胞再生。肝細胞再生。同時應嚴密監(jiān)測肝功能和機體各項指標的變化，同時應嚴密監(jiān)測肝功能和機體各項指

21、標的變化，若出現感染、肝性腦病、暴發(fā)性肝衰竭等并發(fā)癥若出現感染、肝性腦病、暴發(fā)性肝衰竭等并發(fā)癥時，應積極治療。時，應積極治療。促進體內藥物清除促進體內藥物清除根據藥物進入機體的方式、時間、速度，可進行根據藥物進入機體的方式、時間、速度，可進行催吐、洗胃、導瀉、活性炭吸附、利尿等，一些催吐、洗胃、導瀉、活性炭吸附、利尿等，一些藥物可使用特殊解毒藥：如異煙肼用維生素藥物可使用特殊解毒藥：如異煙肼用維生素B B，撲熱息痛過量可用撲熱息痛過量可用N-N-乙酰半胱氨酸等；乙酰半胱氨酸等；必要時須進行血液透析、血液灌流、血漿置換等。必要時須進行血液透析、血液灌流、血漿置換等。保肝藥物保肝藥物細胞膜穩(wěn)定劑，

22、如多烯磷脂酰膽堿；細胞膜穩(wěn)定劑，如多烯磷脂酰膽堿；解毒保肝藥，如還原谷胱甘肽、硫普羅寧、肝泰解毒保肝藥，如還原谷胱甘肽、硫普羅寧、肝泰樂等；樂等；抗炎保肝藥，如甘草甜素（抗炎保肝藥，如甘草甜素（ 強力寧）、甘草酸強力寧）、甘草酸二胺（二胺（ 甘利欣）；甘利欣）；利膽保肝藥，如利膽保肝藥，如S-S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸；腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸；中藥茵梔黃退黃保肝等。中藥茵梔黃退黃保肝等。其他治療其他治療重癥患者出現肝功能衰竭時，除積極監(jiān)測和糾正重癥患者出現肝功能衰竭時，除積極監(jiān)測和糾正其并發(fā)癥外，可采用人工肝支持療法，提供解毒、其并發(fā)癥外，可采用人工肝支持療法，提供解毒、生物轉化，生物合成等功能，更好地代替功能衰