第章臨床藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)PPT課件

1、第四章 臨床藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 臨床用藥的目的是利用藥物作用以消除致病原因，幫助機(jī)體調(diào)整因患病而致異常的功能，促進(jìn)病損組織修復(fù)，使機(jī)體恢復(fù)健康或接近正常。 要求選用藥物的作用在性質(zhì)、強(qiáng)度以及起效和維持時(shí)間各方面都恰好符合該病人的特定需要。臨床藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 研究藥物對(duì)人體的作用、作用機(jī)制以及作用規(guī)律的科學(xué)，是臨床藥理學(xué)的重要組成部分。第一節(jié) 藥物作用的特點(diǎn)一、藥物的基本作用（一）藥物作用和藥理效應(yīng)藥物作用：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用藥理效應(yīng)：藥物作用的結(jié)果靶點(diǎn)結(jié)合 藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action) 作用機(jī)制(action mechanism) 興奮exicitation抑制

2、inhibition（二）藥物作用的選擇性 藥物在適當(dāng)?shù)膭┝繒r(shí)僅對(duì)某一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)器官或組織作用強(qiáng)，而對(duì)其他的器官或組織作用弱或沒(méi)有作用，稱(chēng)為藥物作用的選擇性。 選擇性也與用藥劑量密切相關(guān)。較小劑量時(shí)，藥物表現(xiàn)較高的選擇性；隨著藥量加大，作用范圍也擴(kuò)大。（三）藥物作用的水平整體水平器官水平和組織水平細(xì)胞水平或亞細(xì)胞水平分子水平（四）藥物作用的兩重性1、治療作用 凡符合用藥目的的藥物作用稱(chēng)為治療作用。分對(duì)因治療和對(duì)癥治療2、不良反應(yīng)（1）副作用（2）毒性反應(yīng)（3）后遺反應(yīng)（4）停藥反應(yīng)（5）變態(tài)反應(yīng)（6）特異質(zhì)反應(yīng)二、藥物效應(yīng)的基本規(guī)律（一）構(gòu)-效關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系（二）量-效關(guān)

3、系 藥物效應(yīng)強(qiáng)弱與其劑量大小或濃度高低之間的關(guān)系 藥物作用的“量”的概念:作用強(qiáng)度：作用有強(qiáng)弱，其幅度有寬窄；作用時(shí)間：起效時(shí)間有早遲，維持時(shí)間有 長(zhǎng)短要使藥物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用的“量”的規(guī)律特別重要的是許多藥物的作用可能受到藥物制作工藝、病人機(jī)體狀態(tài)、以及環(huán)境條件等方面的多種因素的影響而發(fā)生一定的量的、甚至質(zhì)的變化。量效關(guān)系和量效曲線多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)當(dāng)藥物劑量增大時(shí)其作用強(qiáng)度也增強(qiáng)。以藥物的劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實(shí)際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖。PharmacodynamicsDose Response Curve任何量效曲線

4、都能提供以下四種信息： 最大作用強(qiáng)度(maxinum efficacy)效價(jià)強(qiáng)度(potency)曲線的斜率曲線數(shù)值變異程度藥物L(fēng)D50KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeutic index, TI)。通常以TI的大小來(lái)衡量藥物的安全性?？紤]到表達(dá)治療作用的量效曲線和表達(dá)致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系TI數(shù)值較大并不總能反映其安全性較大必須參考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之間的距離來(lái)綜合考慮100500ED50LD50效應(yīng)曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問(wèn)哪藥更安全？安全范圍安全范圍（三）

5、時(shí)-效關(guān)系用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用有一動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。一次用藥之后相隔不同時(shí)間測(cè)定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到時(shí)效曲線。在治療有效的效應(yīng)強(qiáng)度處以及在出現(xiàn)毒性反應(yīng)的效應(yīng)強(qiáng)度處分別各作一條與橫軸平行的橫線(可稱(chēng)為有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線)，則在時(shí)效曲線圖上可以得到下列信息： 1.起效時(shí)間 2.最大效應(yīng)時(shí)間 3.療效維持時(shí)間 4.作用殘留時(shí)間時(shí)效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化但有些藥物必須通過(guò)在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過(guò)其它中間步驟以間接方式起作用這些過(guò)程都需要時(shí)間，故血藥濃度曲線和時(shí)效曲線的變化在時(shí)間上就可能

6、不一致。另一方面由于藥物作用的性質(zhì)和機(jī)制不同，有的藥物的作用強(qiáng)度往往有自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。 總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時(shí)必須注意(四)藥物蓄積在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第二次給藥，就會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時(shí)藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。蓄積過(guò)多可產(chǎn)生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時(shí)必須同時(shí)

7、考慮連續(xù)用藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)資料和量效、時(shí)效關(guān)系，以防發(fā)生蓄積中毒。第二節(jié) 藥物作用的機(jī)制 一部分藥物可以通過(guò)改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，如腐蝕、抗酸、脫水等。大多數(shù)藥物則是通過(guò)不同機(jī)制參與或干擾靶器官(細(xì)胞)的特定生物化學(xué)過(guò)程而發(fā)揮特異性作用。1、非特異性機(jī)制2、改變理化環(huán)境3、參與或干擾細(xì)胞的代謝及影響體內(nèi)的活性物質(zhì)4、對(duì)酶活性的影響5、作用于細(xì)胞膜的離子通道6、影響核酸代謝7、影響免疫功能8、作用于受體第三節(jié) 藥物作用與受體 早在1878年Langley即提出有關(guān)受體的假說(shuō)，用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機(jī)制?，F(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實(shí)，對(duì)受體的功能、信息的

8、轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程也有了相當(dāng)深入的了解。受體學(xué)說(shuō)已被公認(rèn)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論，對(duì)指導(dǎo)合理用藥和發(fā)展新藥都有實(shí)際意義。受體學(xué)說(shuō)的建立和發(fā)展是不僅有重大理論價(jià)值，而且對(duì)指導(dǎo)臨床用藥也有極大的實(shí)踐意義。 受體的概念受體（receptor）是特異性介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞單位(subunit)組成，形成分子上的特殊立體構(gòu)型，稱(chēng)為結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)(receptor site)。受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實(shí)體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不同的受體各有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。受體上有多種功能部位。受體的識(shí)別部位(recognition domain)能識(shí)別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互

9、補(bǔ)的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)稱(chēng)為該受體的配體(1igand)。藥物就是一種配體，只能和與之相應(yīng)的受體相結(jié)合，這是藥物作用特異性的根本原因。受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價(jià)鍵與其受體牢固結(jié)合。這類(lèi)藥物的作用是不可逆的。有的受體可有催化部位(catalytic domain)，即受體本身包含有某種酶，當(dāng)受體與配體結(jié)合成配體-受體復(fù)合物時(shí)，此酶被激活而直接催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。有的受體本身不包含催化部位，而在配體與受體結(jié)合之后，配體受體復(fù)合物偶聯(lián)某種中介物質(zhì)(如G蛋白)而激

10、活受體附近的酶(如腺苷酸環(huán)化酶)，進(jìn)而催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。有的受體可有抗原部位(antigenicdomain)，體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合，從而影響受體功能。有的受體還可有非特異結(jié)合部位(non-specific binding domain)，能與并非其配體的物質(zhì)結(jié)合。配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力叫做內(nèi)在活性(intrinsic activity)。有內(nèi)在活性的配體叫做受體激動(dòng)藥(agonist)。通常受體即以其主要激動(dòng)藥或內(nèi)源性激動(dòng)藥來(lái)命名，如乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。沒(méi)有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng)，反會(huì)妨礙受體激動(dòng)藥的作用，這類(lèi)配體叫做受體拮抗

11、藥(antiagonist)。有些配體的內(nèi)在活性很小，當(dāng)沒(méi)有別的、強(qiáng)大的受體激動(dòng)藥存在時(shí)，這種配體與受體結(jié)合可激發(fā)弱的生理效應(yīng)，起激動(dòng)藥作用；但在有別的強(qiáng)激動(dòng)藥存在時(shí)，這種配體與受體的結(jié)合妨礙了強(qiáng)激動(dòng)藥的作用，因而起了受體拮抗藥的作用，這類(lèi)配體叫做部分激動(dòng)藥(partial agonist)。有少數(shù)受體還存在第四種類(lèi)型的配體，這類(lèi)配體與受體結(jié)合之后可引起受體的構(gòu)型向不能與其原來(lái)激動(dòng)藥結(jié)合而發(fā)生生理效應(yīng)的非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變因而激起與原來(lái)激動(dòng)藥相反的生理效應(yīng)。這類(lèi)配體則叫做反向激動(dòng)藥(inverse agonist)。G蛋白偶聯(lián)CN激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi) G-protein coupled rec

12、ptors激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域 Ligand-gated ion channel receptors激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)催化結(jié)構(gòu)區(qū)域Tyrosine-protein kinase receptor激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)DNA結(jié)合區(qū)域轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域載體 + 藥物載體-藥物復(fù)合物載體 + 藥物載體 Intracellular receptors兩個(gè)方面的因素： 藥物與受體結(jié)合的“量”的大小 藥物的內(nèi)在活性的大小藥物作用的強(qiáng)弱受體激動(dòng)藥激活受體的基本過(guò)程 A.有的是影響細(xì)胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變； B.有的是通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶(如腺苷酸環(huán)化酶、磷

13、脂酶C等)，由此生成或釋出新的活性物質(zhì)(即第二信使、第三信使)，進(jìn)而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì)(如蛋白激酶)的活性，繼續(xù)傳導(dǎo)信息； C.有的受體本身包含某種酶，受體激動(dòng)后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息； D.還有的是通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成；等等。 在這些過(guò)程中，激動(dòng)藥的原始生物信息經(jīng)過(guò)逐級(jí)放大，藥物或體內(nèi)的天然激動(dòng)藥(激素、神經(jīng)遞質(zhì)等)在很低濃度(10-910-12mol/L)即可產(chǎn)生明顯的作用。 總之，受體通過(guò)不同機(jī)制將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到效應(yīng)細(xì)胞，改變效應(yīng)細(xì)胞的功能而發(fā)生生理效應(yīng)。 受體在與激動(dòng)藥結(jié)合而產(chǎn)生生理效應(yīng)的過(guò)程中，本身也可發(fā)生一定改變。其中最重要的一點(diǎn)就是：受體對(duì)激動(dòng)藥的敏感性

14、降低，這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。 減敏現(xiàn)象可以視為機(jī)體為了精確調(diào)節(jié)受體作用、進(jìn)行自我保護(hù)的一種負(fù)反饋措施，其詳細(xì)機(jī)制尚未完全闡明。 受體發(fā)生可逆性的修飾或構(gòu)象變化，最常見(jiàn)的是受體被磷酸化，由此產(chǎn)生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象； 膜受體與激動(dòng)藥結(jié)合后的復(fù)合物被聚集和內(nèi)吞(intemalization)，進(jìn)入胞漿，膜上受體數(shù)目減少； 減敏現(xiàn)象可能與下述各點(diǎn)有關(guān)： 受體數(shù)目下調(diào)(down regulation)，這可能由于受體降解加速，也可能由于受體生成減少所致； 在G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于G蛋白降解增多、表達(dá)減少或mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致G蛋白減少，而使受體減敏。受體減敏是

15、受體調(diào)節(jié)(見(jiàn)下)中的重要現(xiàn)象對(duì)藥物作用的影響值得重視。 1.受體拮抗藥 可根據(jù)其作用方式不同而分為兩類(lèi)： (1)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 (2)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥受體拮抗藥和部分激動(dòng)藥 2受體部分激動(dòng)藥 臨床用藥時(shí)如將作用于同一機(jī)制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類(lèi)似的拮抗現(xiàn)象，這就是臨床上不應(yīng)將作用機(jī)制相同的多種藥物同用的原理。受體的反向激動(dòng)藥在有些受體，如-腎上腺受體和苯二氮草受體等，在一般情況下存在兩種狀態(tài)的構(gòu)型：小部分處于易激活狀態(tài)(R*)大部分處于非激活狀態(tài)(R)R*R這類(lèi)受體的三類(lèi)配體物質(zhì)激動(dòng)藥能與R*結(jié)合，除能激發(fā)生理效應(yīng)外，還使R*的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而使動(dòng)態(tài)平衡向R*方向移動(dòng)；反向激動(dòng)藥對(duì)

16、R的親和力很高，與R結(jié)合后促使動(dòng)態(tài)平衡向R方向移動(dòng)，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少；實(shí)際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對(duì)R和R*的親和力相同，能同等拮抗激動(dòng)藥和反向激動(dòng)藥的作用。 在現(xiàn)有的受體阻斷藥中有一部分實(shí)際上是完全的反向激動(dòng)藥，有的則表現(xiàn)出部分反向激動(dòng)藥的特性。近年有人認(rèn)為，苯二氮草類(lèi)的耐藥性、依賴性與停藥反應(yīng)可能與苯二氮蕈受體向R方向移動(dòng)有關(guān)。反向激動(dòng)藥的發(fā)現(xiàn)，既有理論意義，也有臨床實(shí)踐方面的重要性。 儲(chǔ)備受體與沉默受體經(jīng)典的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)目與其效應(yīng)強(qiáng)度成正比。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，有時(shí)情況較此為復(fù)雜。已證明，有的激動(dòng)藥結(jié)合受體后激發(fā)的生理效應(yīng)(稱(chēng)為受體后效應(yīng))的某一步驟是有最大限速的。

17、在到達(dá)此最大限速值時(shí)所占領(lǐng)的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部，而占領(lǐng)更多的受體并不能導(dǎo)致更強(qiáng)的效應(yīng)。這表明受體總數(shù)是超過(guò)最大效應(yīng)時(shí)需被占領(lǐng)的受體數(shù)的。多余的受體稱(chēng)為儲(chǔ)備受體(spare receptors)。因此，在因發(fā)生非可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時(shí)，并不總會(huì)立即影響最大效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同的同類(lèi)藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時(shí)所占領(lǐng)的受體的數(shù)目是并不相等的。激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)必須達(dá)到閾值之后，才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng)(作用)，也只有達(dá)到閾值之后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)激動(dòng)藥效應(yīng)(作用)隨之增強(qiáng)的現(xiàn)象才能成立。閾值以下的被占領(lǐng)受體被稱(chēng)為沉默受體(silent receptor)。 上述資料進(jìn)

18、一步完善了占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，也使藥物的量效關(guān)系等“量”的規(guī)律更為復(fù)雜。受體特異性的相對(duì)性如各種酶與其底物之間的反應(yīng)的特異性并不特別嚴(yán)格一樣，受體和其配體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性關(guān)系也并不十分嚴(yán)格。受體特異性是相對(duì)的有些受體各有不同的亞型(如腎上腺素受體)，除去有針對(duì)該受體各亞型的選擇性激動(dòng)藥和(或)拮抗藥之外，也有一些能同時(shí)作用于該受體各亞型的無(wú)選擇性的藥物。有時(shí)同一種藥物能和幾種不同的受體結(jié)合而引起效應(yīng)。有時(shí)同一種受體可以為幾種不同的藥物所結(jié)合。 受體特異性的相對(duì)性使得許多藥物除有治療所需的作用外，同時(shí)可能出現(xiàn)副作用甚至毒性。為了防止或減輕臨床用藥時(shí)的副作用，除開(kāi)發(fā)作用選擇性更強(qiáng)的藥物外，可以在副作用的機(jī)制水平

19、或癥狀水平采用有針對(duì)性的聯(lián)合用藥，也可以在用藥劑量上巧作安排。 受體的調(diào)節(jié)歷史上曾用來(lái)說(shuō)明受體與配體的特異性的鎖與鑰匙的概念已為科學(xué)的發(fā)展所修正。受體的數(shù)目(或密度)可因其配體的存在與否或其它因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)變化。向下調(diào)節(jié)(下調(diào)，down regulation)：受體激動(dòng)藥的濃度增高時(shí)，受體的數(shù)目會(huì)適度減少向上調(diào)節(jié)(上調(diào)，up regulation)：激動(dòng)藥的濃度低于正常，或者受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時(shí)，受體的數(shù)目會(huì)適度增多受體與激動(dòng)藥結(jié)合的親和力及激發(fā)反應(yīng)的能力也可因受體分子結(jié)構(gòu)、構(gòu)型的修飾(如被磷酸化或脫磷酸化)、細(xì)胞膜流動(dòng)性改變或G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)性改變。當(dāng)

20、受體對(duì)激動(dòng)藥的敏感性增高(增敏)時(shí)，也能引起受體下調(diào)，而敏感性減低(減敏)時(shí)也能引起受體上調(diào)。足以引發(fā)受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)。必須隨時(shí)關(guān)注科學(xué)在這些方面的發(fā)展，并在實(shí)際用藥過(guò)程中注意觀察和考慮。 上述受體調(diào)節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做同種調(diào)節(jié))，也可能是其它受體的配體所引發(fā)(叫做異種調(diào)節(jié))。臨床用藥過(guò)程中病人病情千差萬(wàn)別，同時(shí)應(yīng)用的其它藥物也各不相同，足以引起受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)。必須注意隨時(shí)關(guān)注科學(xué)在這方面發(fā)展，并在實(shí)際用藥過(guò)程中注意觀察和考慮。 受體學(xué)說(shuō)不僅理論性強(qiáng)，在臨床用藥中也有重要實(shí)用價(jià)值。以下只就幾個(gè)問(wèn)題加以討論。 1.與受體異常相關(guān)的疾病 2.受體的調(diào)節(jié)變化

21、對(duì)藥效學(xué)的影響 3.內(nèi)源性配體對(duì)藥效學(xué)的影響 4.正確聯(lián)合用藥 5.病人整體功能狀態(tài)的重要性受體學(xué)說(shuō)與臨床用藥第四節(jié) 影響藥物作用的因素 文獻(xiàn)中所載各種藥物的作用及其強(qiáng)度、時(shí)間等資料都是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室或臨床研究結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所得的均數(shù)或其它綜合值。眾所周知，醫(yī)學(xué)研究中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布。藥物作用也不例外，在個(gè)體上的表現(xiàn)必然會(huì)有差異。其次，任何實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究都是在某種一定的條件(藥物制劑，用藥方案，機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等)下進(jìn)行的，如果這些條件有了改變，則個(gè)體差異就會(huì)更為明顯。在臨床用藥時(shí)必須考慮可能影響藥物作用的各種因素，研究用藥的個(gè)體化(individualization)，才能得到良好效果

22、。本節(jié)將能影響藥物作用的主要因素分為藥物、機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境條件等三個(gè)方面略加討論。一、藥物方面的因素 1.劑量問(wèn)題 2.藥物劑型問(wèn)題 3.制藥工藝問(wèn)題 4.復(fù)方制劑(成藥)問(wèn)題（一）藥物的劑量同一藥物在不同劑量或濃度時(shí)作用強(qiáng)度有量的差別，如苯巴比妥抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和乙醇涂搽皮膚（30%降溫、4050%防止褥瘡、70%殺菌）。同一藥物的不同劑量由于對(duì)不同器官的相對(duì)選擇性不同，也先后表現(xiàn)出不同的藥理作用，如阿托品，小劑量時(shí)表現(xiàn)口干、少汗；劑量加大時(shí)出現(xiàn)心悸、散瞳、面紅；再加大劑量則可導(dǎo)致興奮不安、神經(jīng)錯(cuò)亂等中樞癥狀。（二）藥物的劑型同一藥物的不同劑型，或同一劑型不同廠家的產(chǎn)品，或同一廠家同一劑型的不

23、同批號(hào)制劑，都可能引起療效上的差異，如消炎痛膠囊；安體舒通微晶膠囊為20mg，其作用與過(guò)去100mg膠囊大致相同。這種同一藥物的不同制劑在不同劑量時(shí)能發(fā)揮同等療效的現(xiàn)象常用生物利用度來(lái)表示，制劑的生物利用度不同，藥理作用就會(huì)產(chǎn)生差別，而生物利用度則與藥物顆粒大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異等有關(guān)。（三）制藥工藝問(wèn)題（四）復(fù)方制劑(成藥)問(wèn)題二、機(jī)體方面的因素1.年齡 不同年齡的病人對(duì)藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。因?yàn)樵跈C(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育以及衰老等過(guò)程的不同階段，各項(xiàng)生理功能和對(duì)藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及兒童期尤其值得注意。 (1)老年人：老年人的主要器官功

24、能有所減退。 例如，肝代謝某些藥物的能力可能降低，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管分泌功能均有所下降，故應(yīng)用相同劑量的藥物時(shí)老人的血藥濃度要比青年人高，半衰期則延長(zhǎng)，有的藥物可相差數(shù)倍。 (2)兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡(jiǎn)單地按體重比例遞減。 2.性別 女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別。女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會(huì)有所不同。 女性有妊娠、

25、分娩、哺乳等特殊問(wèn)題，有一些特殊的用藥注意事項(xiàng) 。影響性器官的藥物如腦垂體后葉制劑催產(chǎn)素等在女性可收縮子宮；峻瀉藥和其它對(duì)腸道有刺激性的藥物可能引起骨盆充血和增強(qiáng)子宮收縮，可導(dǎo)致月經(jīng)增多，孕婦可能導(dǎo)致流產(chǎn)；性激素類(lèi)藥物對(duì)兩性的作用也當(dāng)然有區(qū)別許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。必須考慮這些口服避孕藥與擬用藥物是否發(fā)生相互作用。某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導(dǎo)作用，可以影響諸如安定、強(qiáng)的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝清除過(guò)程。有藥酶抑制作用或藥酶誘導(dǎo)作用的藥物也能影響避孕藥的代謝消除過(guò)程，從而影響口服避孕藥的效果或引起不良反應(yīng)。營(yíng)養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會(huì)影響藥物的分布和與血漿蛋白

26、的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強(qiáng)的作用。3.營(yíng)養(yǎng)因素嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應(yīng)則較多。因此，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的病人用藥時(shí)，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。 心理因素對(duì)藥物作用確實(shí)可有明顯影響，例如，安慰劑(placebo)有時(shí)也能產(chǎn)生療效，其機(jī)制未闡明。病人對(duì)醫(yī)護(hù)人員的信任和本人的樂(lè)觀情緒可對(duì)療效產(chǎn)生良好的正面影響。假如醫(yī)患關(guān)系和本人情緒的情況與此相反，則可能降低療效，甚至帶來(lái)不良后果，成為

27、醫(yī)源性疾病的原因之一。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視這一因素的影響，恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮其積極作用。 4.心理因素 在評(píng)價(jià)藥物的療效時(shí)，又應(yīng)盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設(shè)置對(duì)照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。 5病理因素 在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質(zhì)上的不同。(1)疾病對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響震顫麻痹、胃潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時(shí)間往往延長(zhǎng)，因而延緩口服藥的吸收，而甲狀腺功能亢進(jìn)，焦慮不安及皰疹性皮炎時(shí)則胃排空時(shí)間縮短，但同時(shí)伴有腸蠕動(dòng)加速，這就可從兩個(gè)方面影響藥物的吸收。各種原因引起的低白蛋白血癥時(shí)血中游離藥物增多，能影響藥物作的強(qiáng)度，也影響藥物的分布和消除；慢性腎功

28、能衰竭時(shí)能產(chǎn)生“結(jié)合抑制因子”，也能減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合，產(chǎn)生類(lèi)似影響。在此類(lèi)情況均應(yīng)適當(dāng)減少藥物用量。血漿或體液pH的改變可能影響藥物的解離程度，從而影響藥物的分布。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損的疾病可致某些肝藥酶減少，主要由肝滅活的藥物作用會(huì)加強(qiáng)一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血癥可以代償性地增強(qiáng)肝藥酶活性，所產(chǎn)生的影響與上述相反。能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過(guò)減少，也能影響腎小管的重吸收和主動(dòng)排泌功能。(2)疾病對(duì)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的影響某些病可以影響某些受體的數(shù)目(密度)和親和力的改變，從而影響藥物的作用。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺

29、陷，而受體的功能相對(duì)明顯，因而導(dǎo)致支氣管收縮。應(yīng)用受體激動(dòng)藥往往效果不佳，加用受體拮抗藥則可有良效。疾病時(shí)機(jī)體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)，與藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)有關(guān)的許多大分子物質(zhì)，包括藥物作用的受體，藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中涉及的多種蛋白質(zhì)，以及藥物代謝酶等，都與遺傳密切相關(guān)。眾所周知，藥物作用有個(gè)體差異。更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡(jiǎn)單地推論到人體；西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等，也不能簡(jiǎn)單地搬用。 6.遺傳因素 三、環(huán)境條件方面的因素 （一）給藥途徑不同給藥途徑可影響藥物作用性質(zhì)，如口服硫酸鎂為導(dǎo)瀉藥；外敷硫酸

30、鎂可以消腫止痛；注射硫酸鎂可以降壓和抗驚厥。不同給藥途徑也可影響藥效出現(xiàn)時(shí)間的快慢及強(qiáng)度，通常靜注肌注皮下口服，這是由于不同給藥途徑影響藥物的吸收份量和速度。在一般情況下，口服是最好的給藥方法，但有的藥物第一關(guān)卡效應(yīng)大，有的藥物在消化道不能吸收，有的藥物易被消化液破壞，均可造成口服無(wú)效。 （二）給藥時(shí)間和次數(shù)給藥時(shí)間有時(shí)是決定藥物能否發(fā)揮作用的重要因素。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，顯效也較快，有刺激性藥物宜飯后服用，可減少對(duì)胃腸道的刺激作用；催眠藥宜在臨睡前服用，驅(qū)蟲(chóng)藥應(yīng)該空腹或半空腹時(shí)服用，瀉藥在早晨服用方便。在晝夜間的不同時(shí)間，機(jī)體對(duì)藥物的敏感性不同，現(xiàn)在已建立時(shí)辰藥理學(xué)（chrono

31、pharmacology）專(zhuān)門(mén)研究生物活動(dòng)的時(shí)間節(jié)律周期。糖皮質(zhì)激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明顯的晝夜節(jié)律；茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間04點(diǎn)時(shí)最小，在白天1216時(shí)最大；同樣給大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14點(diǎn)給藥大鼠全部死亡，23凌晨1點(diǎn)給藥則全部存活。用藥次數(shù)需根據(jù)藥物在體內(nèi)的半衰期而定，對(duì)半衰期短的藥物，給藥次數(shù)要相應(yīng)增加，對(duì)半衰期長(zhǎng)的藥物，給藥次數(shù)要相應(yīng)減少；若病人肝、腎功能受損，藥物的半衰期延長(zhǎng)，給藥的時(shí)間間隔應(yīng)該適當(dāng)調(diào)整，以免發(fā)生蓄積中毒。（三）反復(fù)用藥在連續(xù)用藥一段時(shí)間后，藥效逐漸減弱，需加大藥物劑量才能出現(xiàn)藥效，這稱(chēng)為耐受性（tolerance）。這種耐受性在停藥一段時(shí)間后，機(jī)體又可恢復(fù)原有的敏感性。如亞硝酸異戊酯。如在短期內(nèi)連續(xù)用藥數(shù)次后，立即產(chǎn)生耐受性，稱(chēng)為快速耐受性（tachyp