成人隱匿性自身免疫性糖尿病 (lada)

1、LADA一種并不少見的糖尿病江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科謝 紹 鋒命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容什么是LADA?成人遲發(fā)自身免疫糖尿病緩慢起病1型糖尿病隱匿性1型糖尿病1.5型糖尿病成人隱匿型自身免疫糖尿病問題互動1患病率 (%)糖耐量異常糖尿病2.53.23.24.89.711.0024681012199419962007-2008Yang WY, et al. N Engl J Med, 2021, 362(12):1090-1101.中國糖尿病及糖耐量異?；疾÷?型糖尿病 免疫介導(dǎo)型 特發(fā)型2型糖尿病其他特

2、殊類型糖尿?。?類妊娠糖尿病糖尿病病因?qū)W分類(1999 WHO)命 名成人遲發(fā)自身免疫糖尿病 late-onset autoimmune diabetes of adulthood緩慢起病1型糖尿病 slow onset type 1 diabetes隱匿性1型糖尿病 latent type 1 diabetes1.5型糖尿病 type one and a half diabetes緩慢進(jìn)展的胰島素依賴型糖尿病 slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus，SPIDDM命 名成人隱匿型自身免疫糖尿病 Latent Autoimmu

3、ne Diabetes in Adults， LADA非胰島素依賴性自身免疫糖尿病 not insulin requiring autoimmune diabetes，NIRAD成人自身免疫糖尿病 autoimmnue diabetes of adulthood，ADALADA研究歷史1977年英國Irvine等首先觀察到局部成年非胰島素依賴性糖尿病患者血胰島細(xì)胞抗體(ICA)呈陽性，且大多數(shù)為非肥胖者，易出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療LADA研究歷史同期芬蘭Groop等報道ICA陽性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4頻率增加，隨訪觀察其細(xì)胞功能持續(xù)下降，并稱之

4、為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病1990年美國Baekkeskov等首次證明了IDDM胰島64kD抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫羧酶(GAD)，并建立了其抗體GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法1993年澳大利亞Tuomi等檢測了一組成年發(fā)病的NIDDM患者的GAD-Ab,發(fā)現(xiàn)其具有較高的陽性率，并將此類糖尿病命名為LADALADA研究歷史2001年，德國Lohmann報道 1ICA和GAD-Ab皆陽性 2高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3臨床特征更類似1型糖尿病 1單個抗體陽性 2抗體低滴度LADA患者 LADA-2型 3臨床表現(xiàn)接近2型糖尿病 LADA研究歷史命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)

5、制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容你認(rèn)為LADA在中國糖尿病患者的比例占多少?10%問題互動2流行病學(xué)資料LADA占DM患者的2%12%男女發(fā)病沒有顯著差異LADA患病率 LADA China多中心協(xié)作研究中國25個城市共46個中心聯(lián)合進(jìn)行調(diào)查了5128例15歲以上初診2型糖尿病患者命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容LADA發(fā)病機(jī)制 始動因素(病毒或抗原等) 遺傳傾向的B淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞亞群受損 自身免疫調(diào)控失常(HLA等) 抗體產(chǎn)生(ICA等) 胰島細(xì)胞破壞 胰島素分泌減少 LADA產(chǎn)生命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容年齡病程體重指數(shù)(BMI)胰島

6、細(xì)胞功能LADA診斷特點慢性并發(fā)癥易感基因標(biāo)志體液免疫細(xì)胞免疫組織病理學(xué)你認(rèn)為LADA發(fā)病年齡一般多少?大于18歲大于30歲15 69歲問題互動你認(rèn)為LADA患者BMI一般多少?小于25.0kg/m2，與2型DM患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義4、胰島細(xì)胞功能LADA患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，故其胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平緩下降，少數(shù)長期維持一定分泌水平，局部可在某階段迅速衰竭5、慢性并發(fā)癥微血管并發(fā)癥患病率：2型DMLADA1型DM5、慢性并發(fā)癥大血管并發(fā)癥患病率：經(jīng)典1型DMLADA2型DM 研究報道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型DM，而

7、大血管并發(fā)癥那么低于后者，這可能與LADA患者內(nèi)源性C肽缺乏較重有關(guān)LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥LADA的腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病LADA的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變)患病率與2型糖尿病相似LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變)患病率與經(jīng)典1型糖尿病相似LADA 視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計學(xué)意義Isomaa等比較了長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況代謝特征UKPDS研究組報道，抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異，LADA患者的C肽水平、血壓、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均較2型DM低歐洲Action LA

8、DA多中心研究發(fā)現(xiàn)，LADA代謝綜合征患病率與1型DM相似，遠(yuǎn)低于2型DM代謝特征周智廣研究組首先報道了代謝綜合征在LADA中的患病率，根據(jù)GAD滴度，可將LADA患者分為LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征LADA-2型：體型與2型DM相似，抗體陽性但滴度低，多合并代謝綜合征LADA China調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型DM略低，但高于1型DM與正常對照組LADA與糖尿病急性并發(fā)癥LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型DM而低于經(jīng)典1型DM這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)6、易感基因標(biāo)志LADA患者可同時存在1型和2型DM的某些易感基因在

9、中國人群中，HLA-DQ易感基因型頻率呈現(xiàn)由經(jīng)典1型糖尿病、LADA向2型DM的遞減趨勢最常見的易感基因單體型為DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有別于高加索人群7、體液免疫LADA在自身免疫反響強(qiáng)度上弱于經(jīng)典1型DM，是一種自身免疫性疾病LADA患者體內(nèi)的多種胰島自身抗體成為其重要的免疫學(xué)特征通常認(rèn)為這些抗體陽性反映活潑的自身免疫性胰島炎，在成人起病的NIDDM診斷為LADA中起決定作用與其他自身免疫病的關(guān)系自身免疫甲狀腺病，包括Graves病、橋本甲狀腺炎和自身免疫甲狀腺功能減退癥LADA可以作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個組成成分而存在，多

10、為APS 型與其他自身免疫病的關(guān)系中國人LADA中甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)占甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)占任一抗體陽性占亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進(jìn)，占，最常見推薦在中國LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病7、體液免疫谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體(IA-2A)胰島素自身抗體(IAA)胰島素細(xì)胞抗體(ICA)鋅轉(zhuǎn)運體8抗體(ZnT8A)UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的DM患者中約10GADA陽性，6患者ICA陽性；2534歲的患者GADA陽性率高達(dá)34，ICA達(dá)21中國人群大樣本研究結(jié)果顯示，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的DM患者中GADA陽性

11、率為，而中國人初診臨床2型DM患者中，IAA陽性率為7、體液免疫8、細(xì)胞免疫1992年Zavala等發(fā)現(xiàn)LADA患者的外周血單個核細(xì)胞(PBMC)可抑制大鼠的胰島細(xì)胞分泌胰島素,證明LADA體內(nèi)活潑著細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反響近年，傾向應(yīng)用固相酶聯(lián)免疫斑點ELISPOT技術(shù)檢測PBMC分泌的細(xì)胞因子9、組織病理學(xué)經(jīng)典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,表現(xiàn)為胰島內(nèi)及其周圍淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性改變，LADA屬于1型糖尿病有學(xué)者利用放射性核素顯像技術(shù)檢測胰島炎的存在，以早期診斷自身免疫糖尿病LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)成年起病診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療胰島自身抗體

12、陽性早期診斷和干預(yù)LADA對于保存殘存胰島細(xì)胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實意義鑒別診斷1、與TIDM和T2DM鑒別胰島自身抗體陽性作為細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病診斷糖尿病后一段時間內(nèi)不依賴胰島素那么可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別2、與糖尿病的某些臨床亞型鑒別成人晚發(fā)型1型糖尿?。和Y酸中毒和依賴胰島素治療出現(xiàn)的早細(xì)胞衰竭型2型糖尿?。簽檩^重的T2DM，可測定胰島自身抗體鑒別鑒別診斷線粒體糖尿?。?5歲前發(fā)病，母系遺傳史，基因突變，常伴神經(jīng)性耳聾命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點治療主 要 內(nèi) 容糖尿病共同的治療目標(biāo)嚴(yán)格控制血糖保護(hù)細(xì)胞功能減少慢性并發(fā)癥LADA的病因治療干預(yù)自

13、身免疫以阻止免疫性胰島細(xì)胞破壞，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生修復(fù)使細(xì)胞得到休息，減少自身抗原的異常表達(dá)，促進(jìn)殘存細(xì)胞修復(fù)LADA治療胰島素 抗炎、免疫調(diào)節(jié) 減輕胰島炎癥 保護(hù)胰島細(xì)胞功能LADA治療 噻唑烷二酮類藥物 對LADA患者的有效性尚未獲得肯定LADA治療雙胍類LADA早期，胰島素抵抗明顯的肥胖患者可以考慮使用對LADA的免疫破壞、細(xì)胞的保護(hù)無效LADA治療 -葡萄糖苷酶抑制劑降低餐后血糖和血漿胰島素水平，減少胰島素用量對LADA的免疫破壞、細(xì)胞的保護(hù)無效LADA治療免疫調(diào)節(jié)劑給予LADA患者注射20ug GAD疫苗兩次，第24周時即可獲得LADA患者細(xì)胞功能改善，且能保護(hù)LADA患者胰島功能及改善血糖控制達(dá)2年之久常規(guī)應(yīng)用于臨床尚需研究LADA治療防止使用胰島素促泌劑如磺脲類藥物，非磺脲類促泌劑刺激胰島素分泌，增加含有胰島自身抗原的分