第17章緩控釋制劑

1、第十七章第十七章 緩釋、控釋制劑和遲釋制劑緩釋、控釋制劑和遲釋制劑緩釋、控釋和遲釋制劑緩釋、控釋和遲釋制劑口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)靶靶 向向 制制 劑劑3效應(yīng)持效應(yīng)持續(xù)時(shí)間續(xù)時(shí)間1 1 緩釋、控釋制劑的概念緩釋、控釋制劑的概念4緩釋及控釋制劑的定義緩釋及控釋制劑的定義緩釋制劑緩釋制劑(Sustained release (Sustained release preparations)preparations)： 用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到到長(zhǎng)效長(zhǎng)效目的的制劑。目的的制劑。特征：特征：藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程，緩慢地藥物釋放主

2、要是一級(jí)速度過(guò)程，緩慢地非恒速釋放非恒速釋放。藥典定義藥典定義 6緩釋及控釋制劑的定義緩釋及控釋制劑的定義控釋制劑控釋制劑(Controlled release preparations)： 藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范維持在有效濃度范圍的制劑。圍的制劑。特征：特征：藥物釋放主要是恒速或接近恒速釋。藥物釋放主要是恒速或接近恒速釋。7 每每2424小時(shí)給藥頻率與相應(yīng)的普通制小時(shí)給藥頻率與相應(yīng)的普通制劑比較減少一半或有所減少（從劑比較減少一半或有所減少（從3-43-4次次減到減到1-21-2

3、次）。次）。 “ “長(zhǎng)效長(zhǎng)效 ” ”中國(guó)藥典中國(guó)藥典20102010年版年版控釋制劑控釋制劑 控釋制劑系是指在規(guī)定控釋制劑系是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物緩慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者，且能顯著增加患者依從性的制劑。依從性的制劑。 血藥濃血藥濃度度時(shí)間時(shí)間123普通制劑普通制劑緩釋緩釋制劑制劑控釋控釋制劑制劑緩釋、控釋制劑與普通制劑的比較緩釋、控釋制劑與普通制劑的比較10 減少

4、服藥次數(shù)減少服藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性。特，提高病人服藥的順應(yīng)性。特別適用于長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者，如心血?jiǎng)e適用于長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者，如心血管疾病管疾病( (心絞痛、高血壓心絞痛、高血壓) )、哮喘等。、哮喘等。 緩控釋制劑的特點(diǎn)緩控釋制劑的特點(diǎn)緩釋、控釋制劑的藥物分布緩釋、控釋制劑的藥物分布(2006)(2006) 避免峰谷現(xiàn)象，使避免峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度平穩(wěn)血藥濃度平穩(wěn)，降低藥物的，降低藥物的毒副作用。特別對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，保毒副作用。特別對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，保證藥物的安全有效。證藥物的安全有效。 減少用藥總劑量減少用藥總劑量，最小劑量達(dá)到最大藥效。，最小劑量達(dá)到最大藥效

5、。 國(guó)內(nèi)外發(fā)展1. 蠟丸最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2. 國(guó)外：50年代60年代 70年代 80年代3. 我國(guó)：80年代90年代 國(guó)內(nèi)部分上市品種： 研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等） 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等；雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等； 硝酸甘油、可樂(lè)定、單硝酸異山梨醇酯等；硝酸甘油、可樂(lè)定、單硝酸異山梨醇酯等； 鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等；鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等生活中常用的緩控

6、釋制劑生活中常用的緩控釋制劑13不適宜制成緩、控釋制劑的藥物不適宜制成緩、控釋制劑的藥物1 1、半衰期半衰期很短（很短（12424小時(shí)）的藥物不適合。小時(shí)）的藥物不適合。 一般半衰期為一般半衰期為2 28 8小時(shí)小時(shí)較適合。較適合。2 2、一次、一次劑量劑量很大藥物（普通制劑劑量很大藥物（普通制劑劑量1g1g）不適合。不適合。143 3、溶解度太小，、溶解度太小，吸收吸收不規(guī)則、吸收差或吸不規(guī)則、吸收差或吸收受機(jī)體生理?xiàng)l件影響大的藥物。收受機(jī)體生理?xiàng)l件影響大的藥物。 維生素維生素B B2 2：十二指腸十二指腸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收4 4、有些藥物治療時(shí)需要使血藥濃度出現(xiàn)峰、有些藥物治療時(shí)需要

7、使血藥濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象。谷現(xiàn)象。 青霉素等抗生素藥物：青霉素等抗生素藥物：制成緩控釋劑型易制成緩控釋劑型易產(chǎn)生耐藥性。產(chǎn)生耐藥性。緩控釋制劑的不足：在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。應(yīng)），往往不能立即停止治療。緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；藥方案；制備緩、控釋制劑所涉

8、及的設(shè)備和工藝費(fèi)制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。用較常規(guī)制劑昂貴。162 2 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法17 良好的緩控釋給藥系統(tǒng)應(yīng)能調(diào)控藥物的良好的緩控釋給藥系統(tǒng)應(yīng)能調(diào)控藥物的釋放，改善藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)行為，在釋放，改善藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)行為，在減少減少用藥劑量的基礎(chǔ)上用藥劑量的基礎(chǔ)上提高靶部位的藥物濃度和提高靶部位的藥物濃度和持續(xù)時(shí)間，最大限度增加藥物的療效，減少持續(xù)時(shí)間，最大限度增加藥物的療效，減少毒副作用。毒副作用。 緩控釋給藥系統(tǒng)的基本要求緩控釋給藥系統(tǒng)的基本要求18v骨架型緩控釋制劑骨架型緩控釋制劑 藥物以分子或微晶、微粒的形式均藥

9、物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中。勻分散在各種載體材料中。v膜控型膜控型( (貯庫(kù)型貯庫(kù)型) )緩控釋制劑緩控釋制劑 藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)。藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)。緩控釋給藥系統(tǒng)的分類(lèi)緩控釋給藥系統(tǒng)的分類(lèi)19溶出溶出擴(kuò)散擴(kuò)散溶蝕溶蝕滲透壓滲透壓離子交換作用離子交換作用緩、控釋制劑的釋藥原理緩、控釋制劑的釋藥原理一、溶出原理一、溶出原理不同制劑吸收路徑不同制劑吸收路徑口服口服給藥給藥崩解崩解溶出溶出吸收吸收血液循環(huán)片劑片劑 膠囊劑膠囊劑丸劑丸劑顆粒劑顆粒劑 散劑散劑 混懸劑混懸劑溶液劑溶液劑劑型因素劑型因素 生理因素生理因素減小現(xiàn)有藥物的減小現(xiàn)有藥物的溶解度溶解度

10、，增大藥物的，增大藥物的粒徑粒徑，可降低藥，可降低藥物的溶出速度達(dá)長(zhǎng)效治療目的。物的溶出速度達(dá)長(zhǎng)效治療目的。221 1、制成溶解度小的鹽或酯、制成溶解度小的鹽或酯 青霉素普魯卡因鹽青霉素普魯卡因鹽 睪丸素丙酸酯睪丸素丙酸酯( (藥效約延長(zhǎng)藥效約延長(zhǎng)2-32-3倍倍) )2 2、與高分子化合物生成難溶性鹽、與高分子化合物生成難溶性鹽 鞣酸或海藻酸鞣酸或海藻酸生物堿類(lèi)藥物：生物堿類(lèi)藥物：N-N-甲基阿托品鞣酸鹽甲基阿托品鞣酸鹽 魚(yú)精蛋白魚(yú)精蛋白胰島素：魚(yú)精蛋白胰島素胰島素：魚(yú)精蛋白胰島素3 3、增大藥物的粒徑、增大藥物的粒徑 藥物顆粒直徑增加，比表面積減小，溶出減慢，吸收減慢。藥物顆粒直徑增加，比

11、表面積減小，溶出減慢，吸收減慢。具體方法具體方法23n以以擴(kuò)散為主擴(kuò)散為主的緩控釋制劑，藥物首先溶的緩控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受液，其釋藥受擴(kuò)散速率擴(kuò)散速率的控制。的控制。二、擴(kuò)散原理二、擴(kuò)散原理透膜擴(kuò)散透膜擴(kuò)散膜材料控制型膜材料控制型膜孔擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散多孔膜控制型多孔膜控制型骨架材料擴(kuò)散骨架材料擴(kuò)散孔道控制孔道控制（二）（二）擴(kuò)散原理擴(kuò)散原理 1. 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)Ficks第一定律第一定律Higuchi方程方程零級(jí)零級(jí)零級(jí)零級(jí)非零級(jí)非零級(jí)溶出速度溶出速度 擴(kuò)散速度擴(kuò)散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜含水性孔道的包

12、衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴(kuò)散骨架型的藥物擴(kuò)散26具體方法具體方法1. 1. 包衣包衣2. 2. 制成微囊制成微囊3. 3. 制成不溶性骨架片劑制成不溶性骨架片劑4. 4. 增加黏度以減少擴(kuò)散速度增加黏度以減少擴(kuò)散速度5. 5. 制成植入劑制成植入劑6. 6. 制成乳劑制成乳劑271 1、包衣、包衣 將藥物小丸或片劑用將藥物小丸或片劑用阻滯材料阻滯材料包衣。包衣。阻滯材料：阻滯材料：腸溶材料腸溶材料水不溶性高分子材料水不溶性高分子材料28 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 胃腸道中不溶解的聚合物（胃腸道中不溶解的聚合物（醋酸纖維醋酸纖維素，乙基纖維素素，乙基纖維素等）作為衣膜材料。等）作為

13、衣膜材料。29 含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 乙基纖維素乙基纖維素與與甲基纖維素甲基纖維素混合膜材，混合膜材，其中甲基纖維素起致孔作用。其中甲基纖維素起致孔作用。30Tn例.膜控釋小片n 將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，直徑3mm，緩釋膜包衣后硬膠囊中。n小片上可包不同厚度緩控釋衣膜。無(wú)論體內(nèi)體外都可獲得恒定釋藥速率。影響釋藥的因素影響釋藥的因素：藥物溶解度、囊膜厚度、孔徑和孔的彎曲程度：藥物溶解度、囊膜厚度、孔徑和孔的彎曲程度H H2 2O O2 2、制成微囊、制成微囊 333 3、制成不溶性骨架片劑、制成不溶性骨架片劑水不溶性材料水不溶性材料 聚氯乙烯聚氯乙烯 聚乙烯聚乙烯

14、 聚甲基丙烯酸酯等聚甲基丙烯酸酯等34影響釋藥的因素影響釋藥的因素：藥物溶解度、骨架的孔隙率、孔：藥物溶解度、骨架的孔隙率、孔徑和孔的彎曲程度。徑和孔的彎曲程度。特點(diǎn)：特點(diǎn)：水溶性藥物水溶性藥物較適宜，難溶性藥物釋放太慢。較適宜，難溶性藥物釋放太慢。354 4、增加黏度以減小擴(kuò)散速度、增加黏度以減小擴(kuò)散速度 增加增加溶液黏度溶液黏度以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，主要用于注射劑或其它液體制劑。主要用于注射劑或其它液體制劑。明膠明膠：肝素、維生素：肝素、維生素B B1212PVPPVP ：胰島素、腎上腺素、皮質(zhì)激素、垂體后葉激：胰島素、腎上腺素、皮質(zhì)激素、垂體后葉激素、青霉素、局部麻醉劑

15、素、青霉素、局部麻醉劑365 5、制成植入劑、制成植入劑 將將水不溶性藥物水不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，熔融后倒入模型中形成，不加賦形劑（單純擴(kuò)散原理），用外科手術(shù)不加賦形劑（單純擴(kuò)散原理），用外科手術(shù)埋藏于皮下，藥效可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。埋藏于皮下，藥效可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。376 6、制成乳劑制成乳劑 對(duì)于對(duì)于水溶性的藥物水溶性的藥物，可制成，可制成W/OW/O型乳劑。型乳劑。在體內(nèi)在體內(nèi)( (肌內(nèi)肌內(nèi)) )注射后，乳劑內(nèi)水相中的藥物注射后，乳劑內(nèi)水相中的藥物向油相向油相擴(kuò)散擴(kuò)散，再由油相，再由油相擴(kuò)散擴(kuò)散到體液，因此有到體液，因此有長(zhǎng)效作用。長(zhǎng)效作用。 一般多以精制一般多以精制羊毛醇和植

16、物油羊毛醇和植物油為油相。為油相。38三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合（三）、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 藥物通過(guò)溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段制劑手段 生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架 藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速）藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速） 膨脹型控釋骨架（減少突釋?zhuān)┡蛎浶涂蒯尮羌埽p少突釋?zhuān)?0OHOHCH3CCH2OHOOFOCCH2CH2COOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OActa Pharmacol Sini

17、2001Acta Pharmacol Sini 2001；22(8)22(8)：761-764761-764優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：載藥量很高，而且釋藥速率較易控制載藥量很高，而且釋藥速率較易控制通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合制成的骨架型緩控釋制劑通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合制成的骨架型緩控釋制劑41OHOHCH3CCH2OHOOFOCCH2CH2COHOOCCH2CH2COOHOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OActa Pharmacol Sini 2001Acta Pharmacol Sini 2001；22(8)22(8)：761-764761-764通過(guò)

18、化學(xué)鍵結(jié)合制成的骨架型緩控釋制劑通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合制成的骨架型緩控釋制劑（四）、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合半滲透膜（水不溶性聚合物物CA、EC、EVA等包衣）等包衣）水可滲入，藥物不能水可滲入，藥物不能水溶性藥物、水溶性藥物、水溶性聚合物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等電解質(zhì)等激光打孔、激光打孔、加入致孔劑加入致孔劑1. 結(jié)構(gòu)和原理結(jié)構(gòu)和原理單室單室含藥含藥滲透芯滲透芯H2ODrug2. 特點(diǎn) 水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: 藥物通過(guò)細(xì)孔的釋放速率： 片芯的吸水速度決定于片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的膜的滲透性能和片芯的滲透壓滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，狀態(tài)，

19、釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物，即以零級(jí)速率釋放藥物，且與胃腸道且與胃腸道pH無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)H2O藥物藥物溶液溶液Drug不含藥不含藥滲透芯滲透芯雙室雙室特點(diǎn)特點(diǎn)藥物釋放與藥物性質(zhì)無(wú)關(guān)藥物釋放與藥物性質(zhì)無(wú)關(guān)造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用45制備制備 將帶正將帶正( (負(fù)負(fù)) )電荷的電荷的可解離的藥物可解離的藥物與陽(yáng)與陽(yáng)( (陰陰) )離子交換樹(shù)脂反應(yīng)，生成離子交換樹(shù)脂反應(yīng)，生成藥物樹(shù)脂藥物樹(shù)脂復(fù)合物復(fù)合物( (藥樹(shù)脂藥樹(shù)脂) )。五、離子交換作用五、離子交換作用樹(shù)脂樹(shù)脂+ +藥物藥物- - + X + X- - 樹(shù)脂樹(shù)脂+ +XX- - + + 藥物藥物-

20、 -樹(shù)脂樹(shù)脂- -藥物藥物+ + + Y + Y+ + 樹(shù)脂樹(shù)脂-Y Y+ + + + 藥物藥物+ + 釋藥釋藥 口服后被胃腸道中的鈉或鉀離子、氫或氯離口服后被胃腸道中的鈉或鉀離子、氫或氯離子等將藥物子等將藥物置換置換出來(lái)，釋放到胃腸液中。交換過(guò)出來(lái)，釋放到胃腸液中。交換過(guò)程為一平衡過(guò)程，因此具有一定的緩釋作用。程為一平衡過(guò)程，因此具有一定的緩釋作用。雙重控制：雙重控制：藥樹(shù)脂外用合適的藥樹(shù)脂外用合適的阻滯材料包衣阻滯材料包衣473 3 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素1. 1. 藥物理化因素藥物理化因素1）劑量劑量（0.51.0g）2）pKa、解離度、

21、溶解度（一般應(yīng)、解離度、溶解度（一般應(yīng)0.01mg/ml）二、二、緩控釋制劑的設(shè)計(jì)緩控釋制劑的設(shè)計(jì) 弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異 溶解度過(guò)低，溶出、吸收過(guò)慢，起效愈慢，療效愈差（生物溶解度過(guò)低，溶出、吸收過(guò)慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）利用度愈低） 溶解度過(guò)低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分溶解度過(guò)低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）散體、包合物等）3）分配系數(shù)分配系數(shù)1 1（較佳）（較佳） 4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶 藥物分配系數(shù)過(guò)

22、高藥物分配系數(shù)過(guò)高脂溶性過(guò)大，水溶性過(guò)小脂溶性過(guò)大，水溶性過(guò)小胃腸液胃腸液 中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留 藥物分配系數(shù)過(guò)低藥物分配系數(shù)過(guò)低脂溶性過(guò)小，水溶性過(guò)大脂溶性過(guò)小，水溶性過(guò)大較難透較難透 過(guò)細(xì)胞膜過(guò)細(xì)胞膜吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低2. 生物因素生物因素1）生物半衰期（評(píng)估消除速度）生物半衰期（評(píng)估消除速度） t1/224h 藥物一般不宜（一般口服藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收吸收 全胃腸道吸收藥物較合適全胃腸道吸收藥物較合適 主動(dòng)吸收藥物、局部吸收藥物不宜主動(dòng)吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝代謝 胃腸道首過(guò)效應(yīng)胃腸道首過(guò)效應(yīng)生

23、物利用度生物利用度（增加劑量或酶抑制增加劑量或酶抑制劑劑）但胃內(nèi)滯留型、生但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決物粘附型可解決3. 生理因素生理因素1 1）胃排空）胃排空 被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空胃排空吸收吸收（一般）（一般） 主動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)主動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空胃排空吸收吸收2 2）胃腸道代謝）胃腸道代謝 緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長(zhǎng)，代謝增加。緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長(zhǎng)，代謝增加。3 3）食物）食物 食物食物 一般延長(zhǎng)吸收；一般延長(zhǎng)吸收； 大量脂肪大量脂肪 促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán)促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán) 溶蝕型溶蝕型 制劑釋藥和難溶性藥物吸收制劑釋藥和難

24、溶性藥物吸收； 酒精酒精加快吸收。加快吸收。52二、緩釋、控釋制劑的具體設(shè)計(jì)二、緩釋、控釋制劑的具體設(shè)計(jì)1 1、藥物的選擇、藥物的選擇2 2、制劑的設(shè)計(jì)要求、制劑的設(shè)計(jì)要求3 3、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算4 4、緩釋、控釋制劑的常用材料、緩釋、控釋制劑的常用材料53n半衰期半衰期t t1/21/2為為2-8h2-8h的藥物，半衰期小于的藥物，半衰期小于1h1h或大于或大于12h12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。n劑量劑量很大、很大、藥效藥效很劇烈以及溶解很劇烈以及溶解吸收吸收很差的藥物、很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一

25、般也不宜制成緩控劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩控釋制劑。釋制劑。n抗生素類(lèi)藥物抗生素類(lèi)藥物，一般不宜制成普通緩控釋制劑。，一般不宜制成普通緩控釋制劑。1 1、藥物的選擇、藥物的選擇542 2、制劑的設(shè)計(jì)要求、制劑的設(shè)計(jì)要求（1 1）生物利用度）生物利用度n緩控釋制劑要有緩控釋制劑要有較好較好的的生物利用度生物利用度：相對(duì)生物：相對(duì)生物利用度應(yīng)為普通制劑利用度應(yīng)為普通制劑80%-120%80%-120%。n藥物藥物吸收部位吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每12h12h服服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h24h服一次

26、。服一次。55（2 2）峰濃度與谷濃度之比）峰濃度與谷濃度之比 緩控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度波動(dòng)應(yīng)小于普通制劑。 一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h服一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。3 3、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算n經(jīng)驗(yàn)計(jì)算經(jīng)驗(yàn)計(jì)算 根據(jù)根據(jù)普通制劑普通制劑用法和劑量，用法和劑量，日總劑量相等。日總劑量相等。n藥物動(dòng)力學(xué)方法藥物動(dòng)力學(xué)方法4 4、緩釋、控釋制劑的常用材料、緩釋、控釋制劑的常用材料骨架型阻滯材料骨架型阻滯材料包衣膜阻滯材料包衣膜阻滯材料骨架型阻滯材料骨架型阻滯材料生物降解（溶蝕性）骨架材料：生物降解（溶蝕性）骨架材料：

27、動(dòng)物脂肪、蜂動(dòng)物脂肪、蜂蠟、蠟、巴西棕櫚蠟巴西棕櫚蠟、氫化植物油、氫化植物油、硬脂酸硬脂酸、單硬、單硬脂酸甘油酯等。脂酸甘油酯等。親水凝膠骨架材料親水凝膠骨架材料：甲基纖維素、羥乙基纖維：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲素、羥丙甲纖維素纖維素；聚維酮、卡波普；海藻酸；聚維酮、卡波普；海藻酸鹽、殼聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸樹(shù)脂。鹽、殼聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸樹(shù)脂。不溶性骨架材料不溶性骨架材料：乙基纖維素乙基纖維素、聚甲基丙烯酸聚甲基丙烯酸酯酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯- -醋酸乙烯共醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。聚物、硅橡膠等。 不溶性高分子材料不溶性高分子材料：乙基纖維

28、素，醋酸纖維素 腸溶性高分子腸溶性高分子： 纖維醋法酯、丙烯酸樹(shù)脂L或S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯及醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。包衣膜阻滯材料包衣膜阻滯材料三、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝三、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝骨架型緩控釋制劑骨架型緩控釋制劑膜控型緩控釋制劑膜控型緩控釋制劑滲透泵片滲透泵片植入劑植入劑61（1 1）骨架片）骨架片 1 1）親水凝膠骨架片）親水凝膠骨架片 2 2）蠟質(zhì)骨架片）蠟質(zhì)骨架片 3 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片（2 2）緩控釋顆粒（微囊）壓制片）緩控釋顆粒（微囊）壓制片（3 3）胃內(nèi)滯留片）胃內(nèi)滯留片（4 4）生物黏附片）生物黏附片（5 5）骨架型小丸）骨架

29、型小丸1 1、骨架型緩控釋制劑、骨架型緩控釋制劑62骨架片：骨架片：藥物與一種或多種骨架材料及其藥物與一種或多種骨架材料及其它輔料，通過(guò)制片工藝壓制成型的片狀固它輔料，通過(guò)制片工藝壓制成型的片狀固體制劑。體制劑。（1 1）骨架片的處方與工藝）骨架片的處方與工藝631 1）親水凝膠骨架片）親水凝膠骨架片n骨架材料骨架材料：羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、殼聚糖羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、殼聚糖n藥物釋放：藥物釋放：遇水形成凝膠遇水形成凝膠水溶性藥物水溶性藥物釋放速度由藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散速釋放速度由藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散速度決定度決定水溶性小的藥物水溶性小的藥物釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速釋放速度由凝

30、膠層的逐步溶蝕速度決定度決定64制備：制備：直接壓片或濕法制粒壓片直接壓片或濕法制粒壓片特點(diǎn)：特點(diǎn)：骨架完全溶解，藥物全部釋放，骨架完全溶解，藥物全部釋放，生物利用度高。生物利用度高。65例例 茶堿茶堿親水性凝膠骨架親水性凝膠骨架片劑的制備片劑的制備處方: 茶堿5g HPMC（E-30） 2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 適量 硬脂酸鎂0.12g50片茶堿臨床上主要用于平喘，治療范圍窄，茶堿臨床上主要用于平喘，治療范圍窄，制成緩釋制劑可減少血藥濃度的波動(dòng)，制成緩釋制劑可減少血藥濃度的波動(dòng)，降低毒副作用，減少服藥次數(shù)降低毒副作用，減少服藥次數(shù)親水凝膠型骨架材料親水凝膠型骨架材料改善片劑的外觀、硬

31、度改善片劑的外觀、硬度潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕劑潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑66制備過(guò)程制備過(guò)程茶堿、乳糖、茶堿、乳糖、HPMCHPMC粉碎過(guò)篩粉碎過(guò)篩80%80%乙醇乙醇軟材軟材60-7060-70干燥干燥干顆粒干顆粒整粒整粒加潤(rùn)滑劑加潤(rùn)滑劑壓片壓片緩釋片緩釋片672 2）蠟質(zhì)骨架片）蠟質(zhì)骨架片n骨架材料骨架材料：硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油脂和十八烷醇等酸甘油脂和十八烷醇等水不溶但可被溶水不溶但可被溶蝕蝕n藥物釋放：藥物釋放：通過(guò)孔道擴(kuò)散與溶蝕控制。通過(guò)孔道擴(kuò)散與溶蝕控制。n制備制備：溶劑蒸發(fā)溶劑蒸發(fā)熔融技術(shù)熔融技術(shù)藥物與十六醇藥物與十六醇6060混合混合683 3）不溶性骨架片）不溶性骨

32、架片n骨架材料：骨架材料：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯和聚乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等甲基丙烯酸甲酯等骨架隨糞便排出骨架隨糞便排出n制備：制備：緩釋材料粉末與藥物混合直接壓片緩釋材料粉末與藥物混合直接壓片n缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：藥物有時(shí)藥物有時(shí)釋放不完全釋放不完全，大量藥物包裹在，大量藥物包裹在骨架中，現(xiàn)已較少使用。骨架中，現(xiàn)已較少使用。69（2 2）緩控釋顆粒（微囊）壓制片的處方與工藝）緩控釋顆粒（微囊）壓制片的處方與工藝 具有緩釋膠囊和片劑的優(yōu)點(diǎn)具有緩釋膠囊和片劑的優(yōu)點(diǎn)n制備：制備：將多種不同釋藥速度的顆?；旌蠅浩瑢⒍喾N不同釋藥速度的顆?；旌蠅浩⒛覊浩⒛覊浩幬镏瞥尚⊥瑁瑝浩ò?/p>

33、薄膜衣）。藥物制成小丸，壓片（包薄膜衣）。70（3 3）胃內(nèi)滯留片：）胃內(nèi)滯留片：胃漂浮片胃漂浮片 藥物、一種或多種親水膠體及其它輔藥物、一種或多種親水膠體及其它輔料制成的料制成的密度密度小于胃內(nèi)溶物的片劑。小于胃內(nèi)溶物的片劑。 實(shí)際上是一種不崩解的實(shí)際上是一種不崩解的親水性凝膠骨親水性凝膠骨架片架片。71理想胃漂浮片的特性理想胃漂浮片的特性 與胃液接觸后能在表面水化形成凝膠屏障膜，與胃液接觸后能在表面水化形成凝膠屏障膜，并保持原有片劑形狀；并保持原有片劑形狀； 能保持制劑的密度小于胃液的密度；能保持制劑的密度小于胃液的密度； 能緩慢溶解、擴(kuò)散，并在胃內(nèi)滯留較長(zhǎng)時(shí)間。能緩慢溶解、擴(kuò)散，并在胃內(nèi)

34、滯留較長(zhǎng)時(shí)間。 7273常用材料常用材料 羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、聚維酮和聚乙烯醇等。素、羥甲基纖維素、聚維酮和聚乙烯醇等。 胃內(nèi)滯留片分為胃內(nèi)膨脹型、胃內(nèi)漂浮型、胃內(nèi)滯留片分為胃內(nèi)膨脹型、胃內(nèi)漂浮型、胃內(nèi)黏附型（黏附在粘膜或上皮細(xì)胞表面）胃內(nèi)黏附型（黏附在粘膜或上皮細(xì)胞表面）75（4 4）生物黏附片）生物黏附片n以具有生物黏附性的聚合物為輔料制成以具有生物黏附性的聚合物為輔料制成的片劑。在體內(nèi)黏附于生物膜，緩慢釋的片劑。在體內(nèi)黏附于生物膜，緩慢釋放藥物，由生物膜吸收，發(fā)揮放藥物，由生物膜吸收，發(fā)揮局部和全局部和全身身治療作用。

35、治療作用。n常用材料常用材料：卡波普、羥丙纖維素、羧甲：卡波普、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉基纖維素鈉76生物黏附片特性生物黏附片特性q延長(zhǎng)在特定部位的延長(zhǎng)在特定部位的停留時(shí)間停留時(shí)間，提高生物利用度。，提高生物利用度。q藥物由黏膜毛細(xì)血管直接吸收，避免肝臟的藥物由黏膜毛細(xì)血管直接吸收，避免肝臟的首首過(guò)效應(yīng)過(guò)效應(yīng)。q藥物直接置于治療部位或口服后黏附在消化道藥物直接置于治療部位或口服后黏附在消化道表面，將藥物表面，將藥物靶向靶向機(jī)體的特定區(qū)域，釋放和吸機(jī)體的特定區(qū)域，釋放和吸收更加精確。收更加精確。q黏膜不存在皮膚樣角質(zhì)層，且黏膜下毛細(xì)血管黏膜不存在皮膚樣角質(zhì)層，且黏膜下毛細(xì)血管豐富，豐富，較透皮

36、吸收有更好的生物利用度。較透皮吸收有更好的生物利用度。77（5 5）骨架型小丸）骨架型小丸 由由骨架型材料骨架型材料( (與骨架片相同與骨架片相同) )、藥物、調(diào)、藥物、調(diào)節(jié)釋藥輔料等制成的大小均勻、硬度適當(dāng)、光滑節(jié)釋藥輔料等制成的大小均勻、硬度適當(dāng)、光滑圓整的小丸。可填充于膠囊中制成膠囊劑。圓整的小丸?？商畛溆谀z囊中制成膠囊劑。制備方法制備方法： 旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法 擠壓滾圓制丸法擠壓滾圓制丸法 離心流化制丸法離心流化制丸法782 2、膜控型緩釋、控釋制劑、膜控型緩釋、控釋制劑 適于適于水溶性藥物水溶性藥物，用適宜的，用適宜的包衣液包衣液制制成包衣膜，達(dá)到緩控釋目的。成包衣膜，達(dá)到

37、緩控釋目的。包衣液組成包衣液組成包衣材料包衣材料、增塑劑、溶劑、致孔劑、著色劑、抗、增塑劑、溶劑、致孔劑、著色劑、抗黏劑、遮光劑。黏劑、遮光劑。n包衣溶劑包衣溶劑n 有機(jī)溶劑n 醇類(lèi)、酮類(lèi)、脂類(lèi)、氯化烴類(lèi)n 易燃、污染、毒性大n 水分散體乳膠n采用以水為分散介質(zhì)，聚合物是以直徑約采用以水為分散介質(zhì)，聚合物是以直徑約5050200nm200nm的的膠態(tài)顆粒膠態(tài)顆粒懸浮的水性包衣系統(tǒng)懸浮的水性包衣系統(tǒng)包衣溶劑聚合物含量可達(dá)包衣溶劑聚合物含量可達(dá)3030而且顯示出低粘度性質(zhì)，而且顯示出低粘度性質(zhì)，消除了有機(jī)溶劑消除了有機(jī)溶劑包衣時(shí)間短包衣時(shí)間短適用性廣：薄膜包衣工藝及設(shè)備均適用適用性廣：薄膜包衣工藝

38、及設(shè)備均適用水包衣材料成膜機(jī)理失水失水薄層水膜薄層水膜顆粒變形顆粒變形顆粒聯(lián)結(jié)成膜顆粒聯(lián)結(jié)成膜812 2、膜控型緩釋、控釋制劑、膜控型緩釋、控釋制劑制劑類(lèi)型制劑類(lèi)型 （1 1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片 （2 2）膜控釋小片）膜控釋小片 （3 3）膜控釋小丸）膜控釋小丸 （4 4）腸溶膜控釋片）腸溶膜控釋片82（1 1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片 胃腸道中胃腸道中不溶解的聚合物不溶解的聚合物作為包衣材作為包衣材料，包衣液中加入料，包衣液中加入致孔劑致孔劑（水溶性物質(zhì)），（水溶性物質(zhì)），或?qū)⒒驅(qū)⑺幬锼幬锛釉诎乱簝?nèi)加在包衣液內(nèi)作作致孔劑致孔劑和速釋部和速釋部分，包在普通片劑上。分，包在普通片劑上

39、。83（2 2）膜控釋小片）膜控釋小片 常規(guī)壓制成常規(guī)壓制成小片小片(2-3 mm)(2-3 mm)，控釋膜，控釋膜包衣包衣后裝后裝入膠囊。同一膠囊可裝不同包衣入膠囊。同一膠囊可裝不同包衣材料材料及不同及不同厚度厚度包衣小片，獲理想的恒定釋藥速度。包衣小片，獲理想的恒定釋藥速度。（3 3）膜控釋小丸）膜控釋小丸 丸芯丸芯與控釋膜衣兩部分組成。與控釋膜衣兩部分組成。84（4 4）腸溶膜控釋片）腸溶膜控釋片 藥物片芯藥物片芯外包腸溶衣，外包腸溶衣，再包含藥的糖衣再包含藥的糖衣。含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯中藥物釋出，延入腸道后

40、，衣膜溶解，片芯中藥物釋出，延長(zhǎng)了釋藥時(shí)間。長(zhǎng)了釋藥時(shí)間。腸溶衣材料腸溶衣材料：羥丙基纖維素酞酸酯羥丙基纖維素酞酸酯853 3、滲透泵片、滲透泵片n利用滲透壓原理，均勻恒速釋放藥物。利用滲透壓原理，均勻恒速釋放藥物。n制備的關(guān)鍵制備的關(guān)鍵是半透膜的厚度、孔徑和孔率、是半透膜的厚度、孔徑和孔率、片芯處方以及釋藥小孔的直徑。片芯處方以及釋藥小孔的直徑。n滲透泵片在技術(shù)上難度較大，目前上市成熟滲透泵片在技術(shù)上難度較大，目前上市成熟產(chǎn)品不多。產(chǎn)品不多。n滲透泵型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。釋放行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物等因素的影響以及體外釋藥相關(guān)性

41、較好。n分單室和雙室滲透泵片。單室滲透泵片（單室滲透泵片（EOPEOP）釋藥模式圖）釋藥模式圖片芯片芯=藥物藥物+滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)水水 水水水水 藥藥 物物 溶溶 液液 釋藥孔釋藥孔半透性衣膜半透性衣膜（一）單層滲透泵片n 現(xiàn)以單室泵型口服滲透泵片為例說(shuō)明其原理和構(gòu)造：現(xiàn)以單室泵型口服滲透泵片為例說(shuō)明其原理和構(gòu)造：其結(jié)構(gòu)為一中等水溶性藥物及具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或其結(jié)構(gòu)為一中等水溶性藥物及具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或其他輔料壓制成固體片芯，外包控速半滲透膜，然后用激其他輔料壓制成固體片芯，外包控速半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開(kāi)一個(gè)或一個(gè)以上的釋藥小孔，口服后光在片芯包衣膜上開(kāi)一個(gè)或一

42、個(gè)以上的釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，加之具高滲透壓輔料的溶解，故膜內(nèi)的溶液液或混懸液，加之具高滲透壓輔料的溶解，故膜內(nèi)的溶液為高滲溶液，滲透壓可達(dá)為高滲溶液，滲透壓可達(dá)40535066kPa，而體內(nèi)滲透，而體內(nèi)滲透壓僅為壓僅為760 kPa。由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶。由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶液則通過(guò)釋藥小孔持續(xù)泵出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的液則通過(guò)釋藥小孔持續(xù)泵出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等直到片芯的藥物溶盡。水量相等直到片芯的藥物溶盡。n n滲透泵控釋制劑包衣成膜材料

43、有：醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯等。n致孔劑：聚乙二醇400,600,1000，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、尿素。n滲透活性物質(zhì)（產(chǎn)生滲透壓）：氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、尿素等。產(chǎn)生較高滲透壓，作為藥物釋放的動(dòng)力n釋藥小孔：激光打孔，藥物擴(kuò)散孔釋藥小孔：激光打孔，藥物擴(kuò)散孔 半透膜半透膜藥物溶解藥物溶解膜內(nèi)外濃度差膜內(nèi)外濃度差 片劑遇水片劑遇水片芯片芯飽和溶液飽和溶液高滲溶液高滲溶液藥物通過(guò)小孔釋出藥物通過(guò)小孔釋出水水單室滲透泵片單室滲透泵片雙室滲透泵片有膨脹室對(duì)藥物起推進(jìn)作用。雙室滲透泵片有膨脹室對(duì)藥物起推進(jìn)作用。 （二）雙室型滲透泵片（二）雙室型滲透泵片v構(gòu)造構(gòu)造：在由剛性半透膜

44、所構(gòu)成的限室內(nèi)在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層不透性的具有彈性或可移動(dòng)的隔由一層不透性的具有彈性或可移動(dòng)的隔膜將其分成兩室：一室為藥室，另一室膜將其分成兩室：一室為藥室，另一室為滲透室為滲透室( (見(jiàn)圖見(jiàn)圖) )v片芯為難溶性藥物時(shí)，可采用雙層或雙室滲透泵片片芯為難溶性藥物時(shí)，可采用雙層或雙室滲透泵片v特點(diǎn)特點(diǎn)：滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲透壓，迫滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲透壓，迫使隔膜產(chǎn)生形變或移動(dòng)，從而擠壓藥室，使藥物從釋藥孔釋使隔膜產(chǎn)生形變或移動(dòng)，從而擠壓藥室，使藥物從釋藥孔釋出由于在釋藥過(guò)程中，藥室的體積將發(fā)生變化，其釋藥速率出由于在釋藥過(guò)程中，藥室的體積將發(fā)生

45、變化，其釋藥速率有其獨(dú)特的規(guī)律有其獨(dú)特的規(guī)律. . Oros的結(jié)構(gòu)示意圖（雙室）的結(jié)構(gòu)示意圖（雙室） 半透膜半透膜釋藥孔釋藥孔片芯片芯(藥物和滲透劑藥物和滲透劑) 膨脹室膨脹室 雙層滲透泵片：雙層滲透泵片：944 4、植入劑、植入劑釋藥機(jī)制釋藥機(jī)制 膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型特點(diǎn)特點(diǎn) 長(zhǎng)效作用長(zhǎng)效作用 緩控釋作用緩控釋作用：零級(jí)或一級(jí)釋放，提供平穩(wěn)血藥水平。：零級(jí)或一級(jí)釋放，提供平穩(wěn)血藥水平。 靶病灶區(qū)域達(dá)最大藥物濃度，靶病灶區(qū)域達(dá)最大藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)減輕全身不良反應(yīng)。 不通過(guò)胃腸道吸收，可不通過(guò)胃腸道吸收，可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)避免肝臟首過(guò)效應(yīng)。

46、95應(yīng)用：應(yīng)用：長(zhǎng)期治療長(zhǎng)期治療 避孕：避孕：皮下植入皮下植入 關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)腔植入關(guān)節(jié)腔植入 抗腫瘤：抗腫瘤：局部化療局部化療 胰島素植入泵給藥系統(tǒng)：胰島素植入泵給藥系統(tǒng)：超聲輻射等調(diào)節(jié)超聲輻射等調(diào)節(jié) 心血管疾?。盒难芗膊。嚎寡ㄐ纬伤幬锉苊馊斫o藥抗血栓形成藥物避免全身給藥的出血。的出血。 眼部疾病眼部疾病 抗成癮：抗成癮：增加用藥順應(yīng)性。增加用藥順應(yīng)性。一、體外釋放度試驗(yàn)一、體外釋放度試驗(yàn)1. 釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2. 釋放介質(zhì)：釋放介質(zhì)： 第五節(jié) 緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià) 模擬人體胃腸道模擬人體胃腸道 pH、酶（

47、最真實(shí)、較煩瑣）、酶（最真實(shí)、較煩瑣） 采用水性緩沖液（采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 難溶性藥物：漏槽條件難溶性藥物：漏槽條件 0.5%SLS水溶液水溶液 混合溶劑（慎重）混合溶劑（慎重）釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的成藥物飽和溶液量的3倍倍 溶出介質(zhì)需脫氣處理溶出介質(zhì)需脫氣處理三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)（一）體外釋放度試驗(yàn)（一）體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法釋放度試驗(yàn)方法n根據(jù)根據(jù)中國(guó)藥典中國(guó)藥典2005年板的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋年板的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。2.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)n釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到積釋放率要求達(dá)到90%以上。以上。n