核酸的降解與核苷酸代謝

1、核酸的降解核酸的降解(jin ji)和核苷酸代和核苷酸代謝謝(Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism)一、核酸一、核酸(h sun)和核苷酸的和核苷酸的分解代謝分解代謝二、核苷酸的生物合成二、核苷酸的生物合成精品資料核苷酸的功能核苷酸的功能(gngnng) 核苷酸是核酸生物合成的前體 核苷酸衍生物是許多生物合成的活性中間物，例如：UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分別是糖原和磷酸甘油酯合成的中間物 ATP是生物能量代謝中通用的高能化合物 腺苷酸是三種重要輔酶的組分 某些核苷酸是代謝的調(diào)節(jié)物質(zhì)(wzh)。如：cAMP和cGMP

2、是許多激素引起的胞內(nèi)信使精品資料1、核酸、核酸(h sun)的解聚作用的解聚作用 核糖核酸核糖核酸(h sun)酶、脫氧核糖核酸酶、脫氧核糖核酸(h sun)酶、限制性內(nèi)切酶酶、限制性內(nèi)切酶2 、核苷酸的降解、核苷酸的降解3 、核苷酸的合成、核苷酸的合成 核酸的降解核酸的降解(jin ji)和核和核苷酸代謝苷酸代謝精品資料第一部分核酸(h sun)的解聚作用精品資料 動物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來分解核蛋白和核酸動物和異養(yǎng)型微生物可以分泌消化酶來分解核蛋白和核酸(h sun)類物質(zhì)，以獲得各種核苷酸。類物質(zhì)，以獲得各種核苷酸。（核苷水解酶主要存在于植物和微生物體內(nèi)（核苷水解酶主要存在于植物

3、和微生物體內(nèi)(t ni)，并且只能對核糖核苷，并且只能對核糖核苷起作用，對脫氧核糖核苷不起作用。）起作用，對脫氧核糖核苷不起作用。）（核苷磷酸化酶存在廣泛）（核苷磷酸化酶存在廣泛）核酸的酶促降解核酸的酶促降解精品資料核核 酸酸 酶酶1、核酸酶的分類(fn li)精品資料核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（核酸外切酶：作用于核酸鏈的末端（3端或端或5端），逐個水端），逐個水解下核苷酸。解下核苷酸。脫氧核糖核酸外切酶：只作用脫氧核糖核酸外切酶：只作用DNA核糖核酸外切酶核糖核酸外切酶: 只作用于只作用于RNA核酸內(nèi)切酶：從核酸分子內(nèi)部切斷核酸內(nèi)切酶：從核酸分子內(nèi)部切斷3,5-磷酸二酯鍵。磷酸二酯鍵。限

4、制性內(nèi)切酶：在細菌細胞內(nèi)存在的一類能識別并水解外源限制性內(nèi)切酶：在細菌細胞內(nèi)存在的一類能識別并水解外源雙鏈雙鏈DNA的核酸內(nèi)切酶，可用于特異的核酸內(nèi)切酶，可用于特異(ty)切割切割DNA，常作為工具酶。常作為工具酶。核酸酶：作用核酸酶：作用(zuyng)于核酸的磷酸二于核酸的磷酸二酯酶酯酶精品資料外切核酸(h sun)酶對核酸(h sun)的水解位點5 p p p pOHB p p p p3BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶（ 5 5 端外切端外切(wi qi)(wi qi)得得33核苷酸）核苷酸）蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶（ 3 3 端外切得端外切得55核苷酸）核苷酸）2、核酸酶的

5、作用特點、核酸酶的作用特點精品資料第二部分(b fen)核苷酸的降解精品資料核苷酸的降解核苷酸的降解(jin ji)核苷磷酸化酶普遍存在，催化反應是可逆的。核苷水解酶主要存在于植物(zhw)與微生物中，并且只針對核糖核苷，對脫 氧核糖核苷是無作用的，反應是不可逆的。精品資料精品資料嘌呤(piolng)堿的分解Purine Catabolism不同動物嘌呤代謝的產(chǎn)物不同動物嘌呤代謝的產(chǎn)物 靈長類、鳥類：靈長類、鳥類： 尿酸尿酸其他其他(qt)(qt)哺乳動物、軟體動物：哺乳動物、軟體動物： 尿囊素尿囊素 硬骨魚：硬骨魚： 尿囊酸尿囊酸 軟骨魚和兩棲類：軟骨魚和兩棲類： 尿素尿素 大多數(shù)海洋無脊椎

6、動物：大多數(shù)海洋無脊椎動物： 氨和氨和CO2CO2 （如甲殼類動物）（如甲殼類動物）All purine degradation leads to uric acid (but All purine degradation leads to uric acid (but it it might not stop there) might not stop there)精品資料 嘌呤堿的分解(fnji)首先是在各種脫氨酶的作用下水解脫去氨基。 脫氨反應也可以在核苷或核苷酸的水平上進行，在動物組織中腺嘌呤脫氨酶的含量極少，而腺嘌呤核苷脫氨酶和腺嘌呤核苷酸脫氨酶的活性極高。嘌呤嘌呤(piolng)堿

7、的分解堿的分解精品資料嘌呤嘌呤(piolng)堿基的脫氨堿基的脫氨精品資料嘌呤嘌呤(piolng)的降解的降解 腺嘌呤腺嘌呤 鳥嘌呤鳥嘌呤 H2O H2OH2O H2O NH3 NH3 NH3 NH3 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 H2O+O2 H2O2 H2O+O2H2O+O2 H2O2 H2O+O2 H2O2 H2O2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸 H2O CO2+H2O2 2H2O+O2H2O CO2+H2O2 2H2O+O2 尿囊酸尿囊酸 尿素尿素(nio s) + (nio s) + 乙醛酸乙醛酸 H2OH2O 4NH3 + 2CO2 4NH3 + 2CO2腺嘌呤脫氨酶腺嘌呤脫氨酶鳥嘌呤

8、脫氨酶鳥嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌黃嘌呤氧呤氧化酶化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊尿囊素酶素酶尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶精品資料嘌呤嘌呤(piolng)的分解代謝的分解代謝NNNHNNH2NHNNHNONH2AdenineGuanineNNNHNOHNNNHNOHOHH2OH2O2H2OH2O2NNNHNOHOHHONHNHNHHNOOO次黃嘌呤黃嘌呤尿酸(稀醇式)次黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶鳥嘌呤脫氨酶腺嘌呤脫氨酶+H2O+H2ONH3NH3黃嘌呤氧化酶精品資料H2OO2CO2NHNHNHHNOOO尿酸(酮式)黃嘌呤氧化酶H2ONH2NHONHHNOO尿囊素尿囊酸NH2NHCONHNH2

9、OOOH尿囊素酶尿囊酸酶H2NCNH2O2+COOHCHO乙醛酸尿素尿酸的進一步分解尿酸的進一步分解(fnji)尿酸氧化酶精品資料Adenosine Degradation精品資料精品資料精品資料A CASE STUDY : GOUTA 45-year-old man awoke from sleep with a painful and swollen right great toe. On the previous night he had eaten a meal of fried liver and onions, after which he met with his poker g

10、roup and drank a number of beers.He saw his doctor that morning, “gouty arthritis” was diagnosed, and some tests were ordered. His serum uric acid level was elevated at 8.0 mg/L (NL7.0 mg/L). The man recalled that his father and his grandfather, both of whom were alcoholics, often complained of join

11、t pain and swelling in their feet.精品資料A CASE STUDY : GOUTThe doctor recommended that the man use NSAIDs for pain and swelling, increase his fluid intake (but not with alcohol) and rest and elevate his foot. He also prescribed allopurinol (別嘌呤醇別嘌呤醇). A few days later the condition had resolved and al

12、lopurinol had been stopped. A repeat uric acid level was obtained (7.1 mg/L). The doctor gave the man some advice regarding life style changes.精品資料Gout Impaired excretion or overproduction of uric acid 尿酸排泄(pixi)的削弱與過量產(chǎn)生 Uric acid crystals precipitate into joints (Gouty Arthritis), kidneys, ureters

13、(stones) Xanthine oxidase （黃嘌呤氧化酶） inhibitors inhibit production of uric acid, and treat gout Allopurinol treatment hypoxanthine analog that binds to Xanthine Oxidase to decrease uric acid production精品資料精品資料ALLOPURINOL IS A XANTHINE OXIDASE INHIBITORA SUBSTRATE ANALOG IS CONVERTED TO AN INHIBITOR, I

14、N THIS CASE A “SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤高嘌呤(piolng)(piolng)食物：豆苗、黃豆芽、蘆筍、香菇、紫菜、動物內(nèi)臟、魚類食物：豆苗、黃豆芽、蘆筍、香菇、紫菜、動物內(nèi)臟、魚類 精品資料精品資料 腺苷脫氨酶缺乏癥Adenosine deaminase deficiency (ADA) ：一種嚴重的免疫缺陷癥，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細胞因代謝產(chǎn)物的累積而死亡，從而導致嚴重的聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID）。通常(tngchng)導致嬰兒出生幾個月后死亡。 精品資料治療治療(zhlio)痛風新藥研發(fā)痛風新藥研發(fā)精品資料飲酒飲酒(yn ji)與痛風與痛風酒精在體

15、內(nèi)代謝產(chǎn)生乳酸，而血液乳酸水平的提高將抑制腎臟(shnzng)對尿酸的 排泄。啤酒中含有大量的嘌呤，飲酒相當于攝入了高嘌呤食物。饑餓狀態(tài)下，體內(nèi)代謝的調(diào)節(jié)可增加尿酸的形成進而影響尿酸的水平。機 理：治 療：采取有效的藥物治療合理控制飲食 多吃堿性食物和蔬菜 少喝啤酒 多飲水，少喝湯（湯里存在大量的嘌呤）規(guī)律而健康的生活習慣適當參加體育及戶外運動精品資料Adenosine Deaminase Deficiency In purine degradation, adenosine inosine Enzyme is Adenosine Deaminase (ADA) ADA deficiency

16、results in SCID Severe Combined Immunodeficiency Selectively kills lymphocytes Both B- and T-cells Mediate much of immune response精品資料脫氨酶H2OH2ONH3環(huán)化水化酶NNHNH2ONHNHOO二氫尿嘧啶還原酶NADP+NADPH+H+NHNHOOH2NCHNH2CH2CCOOHO尿基丙酸尿基丙酸酶H2OH2NH2CH2CCOOH丙氨酸+ NH3+CO2CytosineUracilNNHNH2O5-甲基胞嘧啶脫氨酶H2ONH3H3CNHNHOOH3C脫氫酶NAD

17、P+NADPH+H+胸腺嘧啶NHNHOOH3C二氫尿嘧啶二氫胸腺嘧啶H2O環(huán)化水化酶H2NCHNH2C CHCOOHO尿基異丁酸尿基異丁酸酶H2OH2NH2C CHCOOH氨基異丁酸+ NH3+CO2CH3CH3嘧啶嘧啶(m dn)的分解代的分解代謝謝精品資料胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝 胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸-丙氨酸丙氨酸精品資料胸腺嘧啶胸腺嘧啶(m dn)的分解代謝的分解代謝-脲基異丁酸脲基異丁酸 -氨基氨基(nj)(nj)異丁酸異丁酸二氫胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶精品資料胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧

18、啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶(m dn)-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基氨基(nj)異丁酸異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖異生糖異生精品資料胸腺嘧啶胸腺嘧啶(m dn)的分解代謝的分解代謝精品資料精品資料精品資料甲基丙酰半醛精品資料第三(d sn)部分核苷酸的生物合成精品資料嘌呤嘌呤(piolng)(piolng)核糖核苷酸的核糖核苷酸的生物合成生物合成精品資料Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=Nucleosid

19、eBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)精品資料概述： 從頭合成(hchng)基本途徑 半合成(hchng)（補救合成(hchng)）（CO2/NH3/AA/戊糖） 核糖核苷酸分解(fnji)的現(xiàn)成嘌呤、嘧啶ATP精品資料核苷酸合成核苷酸合成(hchng)的兩條途徑的兩條途徑核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脫氧核苷酸輔酶(f mi)RNA核苷堿基脫氧核苷DNA精品資料嘌呤核苷酸環(huán)上原子嘌呤核苷酸環(huán)上原子(yunz)(yunz)來來源源嘌呤嘌呤(p

20、iolng)核糖核苷酸的核糖核苷酸的合成合成精品資料次黃嘌呤核苷酸的合成次黃嘌呤核苷酸的合成(hchng) 各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑(tjng)(tjng)叫嘌呤核叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑苷酸的從頭合成途徑(tjng)(tjng)（de novo synthesis de novo synthesis pathwaypathway）。）。 次黃嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黃嘌呤次黃嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與核糖結(jié)合的。的，而

21、不是先合成次黃嘌呤，再與核糖結(jié)合的。精品資料嘌呤嘌呤(piolng)核苷酸的合成核苷酸的合成OHHHHOOHHHOCH2POHOOH5-磷酸核糖OHHHOOHHHOCH2POHOOH磷酸核糖焦磷酸酶ATPAMP5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)POPOOHOHOOHH2OPPi谷酰胺谷氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNH25-磷酸核糖胺ATPADP+Pi甘氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CNH2O甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成(hchng)代謝代謝谷氨酰胺提供谷氨酰胺提供N9N9甘氨酸提供甘氨酸提供C4C4，5 5和和N7N7精品資料嘌呤嘌呤(pio

22、lng)核苷酸的合成核苷酸的合成N5,N10-甲炔FH4FH4ATPADP+PiHHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CNH2O甘氨酰胺核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CHNO甲酰甘氨酰胺核苷酸CHOATPADP+Pi谷酰胺谷氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNHCH2CHNHN甲酰甘氨酰胺咪唑核苷酸CHOHHHOOHHHOCH2POHOOHNCHCNH2NCH5-氨基咪唑核苷酸嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成(hchng)代謝代謝一碳單位提供一碳單位提供C8C8谷氨酰胺提供谷氨酰胺提供N3N3N10-甲酰甲酰FH4精品資料N10-甲酰FH4FH4CO2ATP

23、ADP+PiHHHOOHHHOCH2POHOOHNCHCNH2NCH5-氨基咪唑核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNH2NCH5-氨基-4-羧基咪唑核苷酸門冬氨酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNH2NCH5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷酸COOHCOHNCCOOHHCH2HOOC延胡索酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNH2NCHCOH2N5-甲酰氨-4-氨甲酰咪唑核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNHNCHCOH2NCOHHHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCOHNHC次黃嘌呤核苷酸嘌呤嘌呤(piolng)核苷酸的合成核苷酸的合成代

24、謝代謝CO2CO2提供提供(tgng)C6(tgng)C6天冬氨酸提供天冬氨酸提供N1N1一碳單位提供一碳單位提供C2C2精品資料HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCOHNHC次黃嘌呤核苷酸HHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCHHNHNHCHHHOOHHHOCH2POHOOHNCCNNCHCOHNCNNNNNH2OOHOHHHHHOH2PNHNNONH2NOOHHHHHOHOH2PGTPGDP+Pi門冬氨酸NAD+NADH+H+H2OATPADP+Pi谷酰胺谷氨酸延胡索酸HO黃嘌呤腺苷酸代琥珀酸CHH2CCOOHCOOHAMPGMP嘌呤嘌呤(piolng)核苷酸

25、的合核苷酸的合成代謝成代謝天冬氨酸提供天冬氨酸提供(tgng)C6(tgng)C6上上的氨基的氨基谷氨酰胺提供谷氨酰胺提供C2C2上的氨基上的氨基精品資料AMP一磷酸核苷激酶ATPADPADP二磷酸核苷激酶ATPADPATPGMP一磷酸核苷激酶ATPADPGDP二磷酸核苷激酶ATPADPGTPATP和和GTP的合成的合成(hchng)嘌呤嘌呤(piolng)核苷酸的合成核苷酸的合成代謝代謝精品資料核苷酸合成的補救核苷酸合成的補救(bji)途徑途徑 生物體內(nèi)除了能以簡單前體物質(zhì)生物體內(nèi)除了能以簡單前體物質(zhì)“從頭合成從頭合成”（de de novo synthesisnovo synthesis）

26、核苷酸外，還能利用）核苷酸外，還能利用(lyng)(lyng)預先形預先形成的堿基和核糖合成核苷酸。這個途徑稱為成的堿基和核糖合成核苷酸。這個途徑稱為“補救途徑補救途徑”（salvage pathwaysalvage pathway）。）。精品資料嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成(hchng)的補救途徑的補救途徑核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶(jmi)(jmi)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶只有腺苷激酶，其他只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以下反核苷酸只能按以下反應產(chǎn)生。應產(chǎn)生。（A）（B）精品資料腺苷酸焦磷酸化酶NNNHNNH2NNNNNH2OOHOHHHHHO

27、PHOOHOOHHHOOHHHOCH2POHOOHPOPOOHOHOOH+POPOOHOHOOHHO嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成(hchng)代謝代謝PRPP補救補救(bji)途徑途徑5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤腺嘌呤腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶精品資料嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成(hchng)特特點點先形成先形成IMP(次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸)，然后在單磷酸，然后在單磷酸(ln sun)的水平上轉(zhuǎn)變成的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從合成從5-P-核糖開始的，在核糖開始的，在ATP參與下先形成參與下先形成PRPP(5-磷酸磷酸(ln sun)核糖焦磷酸核糖焦磷酸(ln

28、sun)嘌呤的各個原子是在嘌呤的各個原子是在PRPP的的C1上逐漸加上去的。由上逐漸加上去的。由Asp、Gln、 Gly、甲酸、甲酸、CO2 提供提供N和和C ，合成時先形，合成時先形成右環(huán)，再形成左環(huán)。成右環(huán)，再形成左環(huán)。四氫葉酸（四氫葉酸（FH4）是一碳單位的載體）是一碳單位的載體 精品資料嘌呤核苷酸生物嘌呤核苷酸生物(shngw)合成的調(diào)節(jié)合成的調(diào)節(jié)別構(gòu)酶：受終產(chǎn)物抑制別構(gòu)酶：受終產(chǎn)物抑制(yzh)(yzh)；受終產(chǎn)物抑制受終產(chǎn)物抑制受終產(chǎn)物抑制受終產(chǎn)物抑制精品資料精品資料Nucleotide MetabolismPURINE RIBONUCLEOTIDES: formed de nov

29、o i.e., purines are not initially synthesized as free bases First purine derivative formed is Inosine Mono-phosphate (IMP) The purine base is hypoxanthine AMP and GMP are formed from IMP精品資料精品資料De novo synthesis5-5-磷酸磷酸(ln sun)(ln sun)核糖胺核糖胺,PRA,PRA精品資料甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸精品資料甲酰甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸精品資料甲酰甘氨甲酰甘

30、氨咪咪核苷酸核苷酸精品資料5-5-氨基氨基咪唑咪唑核苷酸核苷酸精品資料精品資料5-5-氨基氨基(nj)-4-(nj)-4-羧酸咪唑核苷羧酸咪唑核苷酸酸精品資料5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-(N-4-(N-琥珀酸琥珀酸) )- -氨甲酰氨甲酰核苷酸核苷酸精品資料5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-氨甲酰氨甲酰核苷酸核苷酸精品資料5-甲酰胺甲酰胺-4-氨甲酰咪唑氨甲酰咪唑(m zu)核苷酸核苷酸精品資料精品資料Synthesis of AMP and GMP精品資料精品資料延胡索酸延胡索酸精品資料精品資料精品資料kinaseADPkinaseADPATPATPADPAMPATPkinaseGDPki

31、naseADPGTPATPADPGMPATP精品資料Purine Salvage Adenine phosphoribosyl transferase (APRT) Adenine + PRPP AMP + PPiHypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)Hypoxanthine + PRPP IMP + PPiGuanine + PRPP GMP + PPi (NOTE: THESE ARE ALL REVERSIBLE REACTIONS) 精品資料Purine Nucleotide Synthesis at a Glan

32、ce ATP is involved in 6 steps PRPP in the first step of Purine synthesis is also a precursor for Pyrimidine Synthesis, His and Trp synthesis精品資料Regulatory Control of Purine Nucleotide Biosynthesis GTP is involved in AMP synthesis and ATP is involved in GMP synthesis (reciprocal control of production

33、) PRPP is a biosynthetically “central” molecule Rate of AMP production increases with increasing concentrations of GTP; rate of GMP production increases with increasing concentrations of ATP精品資料Intracellular Purine Catabolism Nucleotides broken into nucleosides by action of 5-nucleotidase (hydrolysi

34、s reactions) Purine nucleoside phosphorylase (PNP) Inosine Hypoxanthine Xanthosine Xanthine Guanosine Guanine Ribose-1-phosphate splits off Can be isomerized to ribose-5-phosphate Adenosine is deaminated to Inosine (ADA)精品資料Intracellular Purine Catabolism Xanthine is the point of convergence for the

35、 metabolism of the purine bases Xanthine Uric acid Xanthine oxidase catalyzes two reactions精品資料精品資料雷雷-納（二氏納（二氏(r sh)）綜合癥）綜合癥 LeschNyhan syndrome1964年首由Lesch和Nyhan二氏報道的一種先天性的代謝疾病。表現(xiàn)為血高尿酸癥、高度智力障礙、腦源性麻痹、自傷癥（自我咬傷）等的伴性遺傳性疾病。發(fā)病的本質(zhì)是基于組織中缺少與嘌呤有關(guān)的一種酶次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransfera

36、se，HGPRT），鳥嘌呤和次黃嘌呤補救途徑障礙，導致產(chǎn)生過量的尿酸，導致腎結(jié)石和痛風。自我咬傷是咬自己的手指、嘴唇(zuchn)、頰部的一種怪癖，可作本癥的一種重要特征。對于診斷原因不明的腦源性麻痹的男性病例中，在懷疑為本癥時，測定其尿中和血中的尿酸是必要的。精品資料Lesch-Nyhan Syndrome A defect in production or activity of HGPRT Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase Hypoxanthine + PRPP IMP + PPi Causes increased level

37、 of Hypoxanthine and Guanine ( in degradation to uric acid) Causes gout-like symptoms, but also neurological symptoms spasticity, aggressiveness, self-mutilation 痙攣 具有(jyu)侵略性 自我傷害 First neuropsychiatric abnormality that was attributed to a single enzyme精品資料嘧啶嘧啶(m dn)(m dn)核糖核苷酸的核糖核苷酸的生物合成生物合成精品資料 嘧

38、啶嘧啶(m dn)(m dn)核苷酸的嘧啶核苷酸的嘧啶(m dn)(m dn)環(huán)是由氨甲酰環(huán)是由氨甲酰磷酸和天冬氨酸合成的。磷酸和天冬氨酸合成的。氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸(ln sun)天冬氨酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸的生物合成精品資料嘧啶核苷酸合成特點嘧啶核苷酸合成特點(tdin)：其合成與嘌：其合成與嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸與天冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與冬氨酸形成嘧啶環(huán)，再與5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸（PRPP）結(jié)合形成）結(jié)合形成 UMP，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)，其關(guān)鍵的中間產(chǎn)物是乳清酸。胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的物是乳清酸。胞苷酸則由

39、尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來。水平上轉(zhuǎn)變而來。精品資料嘧啶嘧啶(m dn)環(huán)碳原子和氮原子的來源環(huán)碳原子和氮原子的來源嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成(hchng)代謝代謝天冬氨酸精品資料氨基氨基(nj)甲酰磷酸的合成甲酰磷酸的合成CO2 +H2NCH CCH2OHOCH2CNH2O氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+PiH2NCH CCH2OHOCH2COHO+NH2COOPOOHOHGluGln氨基甲酰磷酸CO2CO2提供提供(tgng)C2(tgng)C2，GlnGln提提供供(tgng)N3(tgng)N3嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝精品資料乳清酸的合成乳清酸的合成(

40、hchng)NH2COOPOOHOH氨基甲酰磷酸H2NCH CCH2OHOCOHO+Asp門冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶PiCH2CHNHCNH2OCOOHOOH氨基甲酰門冬氨酸二氫乳清酸酶H2OCH2CHNHCHNOCOOHO二氫乳清酸脫氫酶NAD+NADH+H+CHCNHCHNOCOOHO二氫乳清酸乳清酸嘧啶嘧啶(m dn)核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝精品資料嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成(hchng)代謝代謝脫 羧 酶CO2乳 清 酸 核 苷焦 磷 酸 化 酶PRPPPPiCHCNHCHNOCOOHO乳 清 酸CHCNCHNOCOOHOOOHOHHHHHOP-OO-ONHOONOOHOHH

41、HHHOP-OO-O乳 清 酸 核 苷 酸尿 苷 酸UMP一 磷 酸 核 苷 激 酶ATPADPUDP二 磷 酸 核 苷 激 酶ATPADPUTPC T P 合 成 酶 ,M g 2 +ATPADP+PiNHOONOOHOHHHHHOPOOHOPHOOHOPOOHOGlnGluNHNH2ONOOHOHHHHHOPOOHOPHOOHOPOOHOUTPCTP精品資料脫羧酶CO2乳清酸核苷焦磷酸化酶PRPPPPiCHCNHCHNOCOOHO乳清酸CHCNCHNOCOOHOOOHOHHHHHOP-OO-ONHOONOOHOHHHHHOP-OO-O乳清酸核苷酸尿苷酸UMP一磷酸核苷激酶ATPADPUDP

42、二磷酸核苷激酶ATPADPUTPC T P 合成酶, M g 2 +ATPADP+PiNHOONOOHOHHHHHOPOOHOPHOOHOPOOHOGlnGluNHNH2ONOOHOHHHHHOPOOHOPHOOHOPOOHOUTPCTP嘧啶嘧啶(m dn)核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝ATPATP提供提供(tgng)(tgng)能量能量精品資料嘧啶嘧啶(m dn)核苷酸合成的補救途徑核苷酸合成的補救途徑UMP磷酸磷酸(ln sun)核糖核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿苷激酶胞苷激酶胞苷激酶胞嘧啶一般只參與嘧啶核苷激酶催化的這種途徑胞嘧啶一般只參與嘧啶核苷激酶催化的這種途徑

43、(A)(B)精品資料NHNHOONHOONOOHOHHHHHOP-OO-OUMPNHOONOOHOHHHHHHO尿苷尿苷激酶尿苷磷酸化 酶焦磷酸酶HHHOOHHHOCH2OHPOOOH核糖-1-磷酸HOPiATPADPOHHHOOHHHOCH2POHOOHPOPOOHOHOOHPRPP嘧啶嘧啶(m dn)核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝精品資料Pyrimidine Ribonucleotide Synthesis Uridine Monophosphate (UMP) is synthesized first CTP is synthesized from UTP Pyrimidine rin

44、g synthesis completed first; then attached to ribose-5-phosphateN1, C4, C5, C6 : AspartateC2 : HCO3-N3 : Glutamine amide Nitrogen精品資料2 ATP + HCO3- + Glutamine + H2OCOOPO3-2NH2Carbamoyl PhosphateNH2CNHCHCH2CCOOOHOOCarbamoyl AspartateHNCNHCHCH2CCOOOODihydroorotateHNCNHCCHCCOOOOOrotateHNCNCCHCCOOOOHHCH

45、2OHOHHHOO2-O3POrotidine-5-monophosphate(OMP)HNCNCHCHCOOHHCH2OHOHHHOO2-O3PUridine Monophosphate(UMP)2 ADP +Glutamate + PiCarbamoylPhosphateSynthetase IIAspartateTranscarbamoylase(ATCase)AspartatePiH2ODihydroorotaseQuinoneReducedQuinoneDihydroorotateDehydrogenasePRPPPPiOrotate PhosphoribosylTransferas

46、eCO2OMP DecarboxylasePyrimidine Synthesis精品資料精品資料精品資料精品資料精品資料UMP Synthesis Overview2 ATPs needed: both used in first step One transfers phosphate, the other is hydrolyzed to ADP and Pi2 condensation: form carbamoyl aspartate and dihydroorotate (intramolecular) Attachment of base to ribose ring is ca

47、talyzed by OPRT; PRPP provides ribose-5-P PPi splits off PRPP irreversible精品資料嘧啶核苷酸合成嘧啶核苷酸合成(hchng)的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸(ln (ln sun)sun)合成酶合成酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶CTPCTP合成酶合成酶精品資料乳清酸尿癥乳清酸尿癥(Oroticaciduria) 乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量(dling)乳清酸、生長遲緩和重度貧血。是由于催化嘧啶核苷酸從頭合成反應(5)和(6)的雙功能酶(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OPRT）和乳清酸脫羧酶（OMP

48、脫羧酶）) 的基因缺陷所致。臨床用尿苷或胞苷治療。尿苷經(jīng)磷酸化可生成UMP，抑制CPS(氨基甲酰磷酸合成酶）活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，從而避免乳清酸在體內(nèi)的積累。 精品資料Orotic Aciduria Caused by defect in protein chain with enzyme activities of last two steps of pyrimidine synthesis Increased excretion of orotic acid in urine Symptoms: retarded growth; severe anemia Only know

49、n inherited defect in this pathway (all others would be lethal to fetus) Treat with uridine/cytidine 精品資料精品資料精品資料脫氧核糖核苷酸的生物脫氧核糖核苷酸的生物(shngw)(shngw)合成合成精品資料脫氧核糖核苷酸的合成脫氧核糖核苷酸的合成(hchng) 脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四在生物體內(nèi)，腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四種種(s zhn)(s zhn)核糖核苷酸都可以被還原成相應的脫核

50、糖核苷酸都可以被還原成相應的脫氧核糖核苷酸。催化此反應的酶稱為核糖核苷酸還氧核糖核苷酸。催化此反應的酶稱為核糖核苷酸還原酶。原酶。精品資料大腸桿菌大腸桿菌(d chn n jn)核糖核核糖核苷酸還原酶苷酸還原酶 核糖核苷酸還原酶由核糖核苷酸還原酶由R1R1和和R2R2兩個亞基組成，它兩個亞基組成，它們分開時沒有活性，只有合在一起并有鎂離子存?zhèn)兎珠_時沒有活性，只有合在一起并有鎂離子存在時才有活性。在時才有活性。 R1R1亞基含有亞基含有(hn yu)(hn yu)兩條相同的多肽鏈，兩條相同的多肽鏈，每條多肽鏈上有兩個別構(gòu)調(diào)節(jié)位點。一個調(diào)節(jié)位每條多肽鏈上有兩個別構(gòu)調(diào)節(jié)位點。一個調(diào)節(jié)位點結(jié)合效應物后

51、影響對底物的特異性，另一個調(diào)點結(jié)合效應物后影響對底物的特異性，另一個調(diào)節(jié)位點結(jié)合效應物后調(diào)節(jié)酶的活性，每條肽鏈上節(jié)位點結(jié)合效應物后調(diào)節(jié)酶的活性，每條肽鏈上還含有還含有(hn yu)(hn yu)一對參與催化氧化還原反應的巰一對參與催化氧化還原反應的巰基。每個基。每個R2R2亞基均含有亞基均含有(hn yu)(hn yu)參與催化氧化還參與催化氧化還原反應的酪氨酸。原反應的酪氨酸。精品資料核糖核苷酸還原酶示意圖核糖核苷酸還原酶示意圖底物底物(d w)特異性調(diào)節(jié)特異性調(diào)節(jié)位點位點酶活性調(diào)節(jié)酶活性調(diào)節(jié)(tioji)(tioji)位位點點活性位點活性位點R1R1亞基亞基R2R2亞基亞基一對巰基和一個一

52、對巰基和一個酪氨酸酪氨酸推進推進UDPUDP和和CDPCDP的還原的還原推進推進GDPGDP和和ADPADP的還原的還原別構(gòu)效應物別構(gòu)效應物精品資料硫氧還蛋白硫氧還蛋白(dnbi)核糖核酸核糖核酸(h tn h sun)還原酶系還原酶系硫氧還蛋白還原酶硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶精品資料核糖核苷酸的還原核糖核苷酸的還原(hun yun)反應反應核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白硫氧還蛋白(dnbi)還原還原酶酶FADATP 、Mg2+硫氧還蛋白硫氧還蛋白（還原型）（還原型）SHSH硫氧還蛋白硫氧還蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2

53、NOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2NOHH+ H2O脫氧核糖核苷二磷酸脫氧核糖核苷二磷酸精品資料Formation of Deoxyribonucleotidesoxidizedreduced精品資料核糖核苷酸還原酶催化反應時的氫傳遞核糖核苷酸還原酶催化反應時的氫傳遞(chund)過程過程精品資料脫氧胸腺嘧啶脫氧胸腺嘧啶(m dn)核苷酸的合成核苷酸的合成 胸腺嘧啶(m dn)核苷酸合成酶NADPH+H+SerNADP+Gly N5、N10CH2 FH4 FH2二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶SerSer羥甲基羥甲基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移酶移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-P精品資料

54、COHNCCHCHNOdR-5-PdUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP synthaseFH2N5,N10- methylene FH4FH4DHFRNADPH+H+NADP+dTMPkinasedTDPkinaseADPdTTPATPADPdTMPATPThymidylate synthase methylates dUMP at 5-position to make dTMPN5,N10-methylene THF is 1-C donor精品資料Synthesis of the Thymine Nucleotides精品資料葉酸葉酸(y sun)和四氫葉酸和四氫葉酸(

55、y sun)（FH4）葉葉酸酸(y sun)四四氫氫葉葉酸酸HH105精品資料核苷酸合成的其他核苷酸合成的其他(qt)反應反應AMPAMP激酶激酶(jmi)(jmi)核苷二磷酸核苷二磷酸激酶激酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶脫氧核糖基轉(zhuǎn)移酶有有4 4種針對不同種針對不同NMPNMP的激酶的激酶此酶特異性不強此酶特異性不強此酶可以使堿基與脫氧核苷上的堿基交換此酶可以使堿基與脫氧核苷上的堿基交換精品資料 嘌呤類似物（嘌呤類似物（6- 6-巰基嘌呤）：可抑制巰基嘌呤）：可抑制AMPAMP、GMPGMP的生成的生成 谷胺酰胺類似物（氮雜絲氨酸）：可抑制谷胺酰胺類似物（氮雜絲氨酸）：可抑制IMPIMP的的合成中有谷胺

56、酰胺參與的反應合成中有谷胺酰胺參與的反應(fnyng)(fnyng) 葉酸類似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制葉酸類似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制IMPIMP合成中有四氫葉酸參與的反應合成中有四氫葉酸參與的反應(fnyng)(fnyng)臨床上幾種抗癌藥物的作用(zuyng)機理精品資料嘌呤嘌呤(piolng)核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物嘌呤嘌呤(piolng)(piolng)類似物類似物: :8-8-氮雜次黃嘌呤氮雜次黃嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤（6-MP）精品資料氨

57、基酸類似物氨基酸類似物 抑制有谷氨酰胺參與抑制有谷氨酰胺參與(cny)(cny)的反應的反應H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+ NCH2COCH2CHCOOHONH2N+ NCH2CCH2CH2CHCOOHONH2谷氨酰胺谷氨酰胺氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸精品資料葉酸類似物葉酸類似物 抑制抑制(yzh)(yzh)有一碳單位參與的反應有一碳單位參與的反應R=HR=H，氨基，氨基(nj)(nj)喋呤喋呤R=CHR=CH3 3，氨甲喋呤氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOH

58、HNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,85,6,7,8四氫葉酸四氫葉酸精品資料核苷酸的抗代謝物核苷酸的抗代謝物次黃嘌呤次黃嘌呤(H)(H)6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)(6-MP)精品資料甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGARFGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GARGAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAMFGAM）5-5-氨基咪唑氨基咪唑- -4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸（AICARAICAR）=5-5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- -4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸（

59、FAICARFAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTX（氨甲喋呤）（氨甲喋呤）MTX （氨甲喋呤）（氨甲喋呤）精品資料 Analogs of pymidines /pymidine nucleosides:5-氟尿嘧啶5-Fu阿糖胞苷 Cytarabine 環(huán)胞苷Cyclocytidine NNHOOFHHOH2CHHHOOHHHOCCCNNCONH2HOH2CHHOHHHOCC

60、CNNCNHHClOInhibitors of pymidines synthesis are cancer drugs精品資料UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸精品資料Deoxyribonucleotide Formation Purine/Pyrimidine degradation are the same for ribonucleotides and deoxyribonucleotides Biosynthetic pathways are only for ribonucleoti