心源性卒中的抗栓治療

1、至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛1 T h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t yT h e S e c o n d C l i n i c a l M e d i c a l S c h o o l o f N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y課程標(biāo)題課程標(biāo)題心源性卒中的抗栓治療心源性卒中的抗栓治療至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛2缺血性卒中的病因分布缺血性卒中的病因分

2、布至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛3不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡動脈粥樣硬化血栓形成血栓形血栓形成成動脈粥樣斑塊動脈粥樣斑塊白色血栓白色血栓紅色血栓紅色血栓血管事件血管事件至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛聯(lián)合抗栓的概念聯(lián)合抗栓的概念聯(lián)合抗栓聯(lián)合抗栓雙抗雙抗4抗抗白色血栓白色血栓抗抗紅色血栓紅色血栓阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛5常常 用用 的的 抗抗 栓栓 藥藥 物物抗血小板抗血小板抗抗 凝凝阿斯匹林阿斯匹林氯吡格雷氯吡格雷華法令華法令阿加曲班阿加曲班達(dá)吡加群達(dá)吡加群西洛他唑西洛他唑 至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛動

3、脈血栓和靜脈血栓的動脈血栓和靜脈血栓的差別差別 白血栓白血栓“動脈血栓動脈血栓”紅血栓紅血栓“靜脈血栓靜脈血栓”高流速低流速纖維蛋白纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白纖維蛋白血小板血小板 血小板血小板 房顫房顫患者的心房血栓患者的心房血栓屬于靜脈屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛7凝血因子凝血因子 因子因子I： 纖維蛋白原纖維蛋白原 因子因子II： 凝血酶原凝血酶原 因子因子III： 組織因子組織因子 因子因子IV： 鈣因子鈣因子(Ca2+) 因子因子V： 促凝血球蛋白原，促凝血球蛋白原， 因子因子VII： 促凝

4、血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶 因子因子VIII：抗血友?。嚎寡巡?因子因子A （AHFA)血小板輔助因子血小板輔助因子I， 因子因子IX： 抗血友病因抗血友病因 子子B (AHF B)， 因子因子X： 自體凝血酶原自體凝血酶原C 因子因子XI： 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白C 因子因子XII： 表面因子表面因子 因子因子XIII：血纖維穩(wěn)定因子：血纖維穩(wěn)定因子至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛8 內(nèi)源內(nèi)源 外源外源 a a 組織凝血活酶組織凝血活酶 + + a a 血小板活化聚集血小板活化聚集 a a a a 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶aa a a 纖

5、維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白aa 纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+紅色血栓形成過程紅色血栓形成過程至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛凝血常規(guī)凝血常規(guī)9項(xiàng)目名稱項(xiàng)目名稱參考值參考值 PT 血漿凝血酶原時間測定血漿凝血酶原時間測定 9.013.0 s INR 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 0.751.30 APTT 活化部分凝血酶原時間測定活化部分凝血酶原時間測定 20.040.0 s TT 凝血酶時間凝血酶時間 14.021.0 s FIB 血漿纖維蛋白原血漿纖維蛋白原 2.04.0 g/L FDP 纖維蛋白纖維蛋白(原原)降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 5 ug/L DDI 血漿血漿D-

6、D二聚二聚 體體 404049606950-59707980HU D, et al. Chin J Intern Med, 2003; 42: 157-161至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛應(yīng)用抗凝藥的多中心研究應(yīng)用抗凝藥的多中心研究17至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛CHA2DS2-VASc評分辦法評分辦法18 危險因素危險因素 分值分值主要危險因素： 充血性心力衰竭/左心室功能不全 1 高血壓 1 年齡75歲 2 糖尿病 1 卒中/TIA/血栓史 2次要危險因素： 血管病變 1 年齡65-74歲 1 性別（女性） 1總分 9注注:CHA2DS2-VASc2分的患者推薦使用口服抗凝藥物（

7、分的患者推薦使用口服抗凝藥物（OAC）；）；CHA2DS2-VASc為為1分的患者應(yīng)使用分的患者應(yīng)使用OAC或阿司匹林但更傾向或阿司匹林但更傾向OAC;CHA2DS2-VASc為為0分分可婦幼阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療；可婦幼阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療；TIA：短暫腦缺血發(fā)作。：短暫腦缺血發(fā)作。至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛HAS-BLED評分方法評分方法19首字母首字母 危險因素危險因素 分值分值H 高血壓 1A 腎功能或肝功能異常（每項(xiàng)一分） 1或2S 卒中 1B 出血 1L 不穩(wěn)定的INR 1E 高齡（年齡65歲） 1D 藥物或飲酒（每項(xiàng)1分） 1或2總分值 9 注：注：HAS-BLED

8、評分評分3分為出血高危組，啟動口服抗凝藥物或阿司匹林治療后分為出血高危組，啟動口服抗凝藥物或阿司匹林治療后均須密切隨訪；均須密切隨訪；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛引自2011年ESC房顫登記研究（RELY-AF）的初步結(jié)果在中國，在中國，CHADS22 的患者中，的患者中，僅僅10服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度系列系列 1, 北美北美, 65系列系列 1, 南美南美, 45系列系列 1, 西歐西歐, 62系列系列 1, 東歐東歐, 38系列系列 1, 中歐中歐, 55系列系列 1, 非洲非洲, 36系列系列 1,

9、 印度印度, 40系列系列 1, 中國中國, 10系列系列 1, 亞洲亞洲, 43口服抗凝制劑患者中口服抗凝制劑患者中CHADS22的患者的患者具有房顫病史的患者具有房顫病史的患者*與北美比較與北美比較:P0.005至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛21中國的中國的INRINR達(dá)標(biāo)率低，達(dá)標(biāo)率低，5050患者的患者的INRINR不到不到2.02.0至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛治療窗1國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)比值比2158105013456720腦卒中顱內(nèi)出血華法林的治療窗狹窄華法林的治療窗狹窄ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circula

10、tion 2006;114:e257354 & Eur Heart J 2006;27:1979203022至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛華法林臨床應(yīng)用的局限性華法林臨床應(yīng)用的局限性需要常規(guī)抗凝監(jiān)測需要常規(guī)抗凝監(jiān)測緩慢起效緩慢起效/失效失效華法林抵抗華法林抵抗藥物藥物相互作用藥物藥物相互作用藥物食物相互作用藥物食物相互作用狹窄的治療窗狹窄的治療窗(INR 范圍范圍2.03.0)華法林的局限性導(dǎo)華法林的局限性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用困難致其臨床應(yīng)用困難頻繁的劑量調(diào)整頻繁的劑量調(diào)整抗凝效果不可預(yù)測抗凝效果不可預(yù)測至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛對新藥的需求對新藥的需求24達(dá)達(dá)比比加群加群阿加曲

11、班阿加曲班利伐沙班利伐沙班阿派沙班阿派沙班至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛25幾種抗凝藥作用靶點(diǎn)幾種抗凝藥作用靶點(diǎn)低分子肝素低分子肝素華法林華法林阿加曲班阿加曲班達(dá)比加群達(dá)比加群 維生素維生素K-凝血因子凝血因子, 抗凝血因子抗凝血因子a !, 抗凝血因子抗凝血因子a !可逆性凝血因子可逆性凝血因子抑制劑抑制劑可逆性凝血因子可逆性凝血因子抑制劑抑制劑至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛26幾種抗凝藥半衰期幾種抗凝藥半衰期低分子肝素低分子肝素華法林華法林阿加曲班阿加曲班達(dá)比加群達(dá)比加群 2060小時小時 36小時小時3951分鐘分鐘1217小時小時至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛RE-LY 研

12、究奠定了泰畢全研究奠定了泰畢全在在抗凝領(lǐng)域抗凝領(lǐng)域的的領(lǐng)先領(lǐng)先地位地位 44 個國家的個國家的951個研究中心共同參與（包括中國）個研究中心共同參與（包括中國） 共入選共入選18, 113 例房顫患者例房顫患者 研究時間：研究時間：2005.122009.3 研究結(jié)果首先在研究結(jié)果首先在2009年的年的歐洲心臟病學(xué)會年會歐洲心臟病學(xué)會年會上公布，同年在上公布，同年在新英格新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表上發(fā)表RE-LY: Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant TherapY 長期抗凝治療的隨機(jī)評估長期抗凝治療的隨機(jī)評估至精至誠至精至誠

13、 至善至愛至善至愛泰泰畢全畢全 150 mg150 mg較華法林降低卒中較華法林降低卒中或或全身性栓塞全身性栓塞風(fēng)險達(dá)風(fēng)險達(dá)35%35%bid= 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性0.00.51.01.52.02.5年年0.010.020.030.050.04累積危險比0.00華法林泰畢全 110 mg bid泰畢全 150 mg bidRR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup)RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.05,治療組和對照

14、組年齡，血壓無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛兩組病人凝血功能比較兩組病人凝血功能比較32圖2對照組治療前和治療7d后凝血指標(biāo)對比注：對照組治療7d后凝血指標(biāo)絕對值略有延長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。圖1 治療組阿加曲班治療前和治療后凝血指標(biāo)對比注： *治療組TT延長最明顯（P0.05），#治療組APTT延長比較明顯（P0.05）。至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛用藥前后用藥前后NIHSS和和mRS評分比較評分比較33 治療組治療組對照組對照組PNIHSS用藥前14.58+6.3914.10+6.290.697用藥后24h14.28+6.3415.43+6.400.31

15、4用藥后48h11.92+5.3115.25+5.780.002用藥后7d10.27+5.1912.93+5.350.014mRS用藥后90d1.67+0.982.30+1.230.003注：治療組和對照組NIHSS評分和mRS評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P0.05,至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛34至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板35治療前左大腦中動脈及治療前左大腦中動脈及頸內(nèi)動脈不顯影頸內(nèi)動脈不顯影治療后左大腦中動脈及治療后左大腦中動脈及頸內(nèi)動脈顯影良好頸內(nèi)動脈顯影良好女性，女性，72歲。歲。因突發(fā)言語不能伴右因突發(fā)言語不能伴右側(cè)肢體無力側(cè)肢體無

16、力2小時入小時入院，院，病人拒絕溶栓。病人拒絕溶栓。NIHSS發(fā)病時發(fā)病時13治療第治療第14天天8隨訪第隨訪第90天天1至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛36中國中國自己自己的藥的藥丹參丹參(丹參酮丹參酮)三七三七(血塞通血塞通)川芎嗪川芎嗪葛根素葛根素脈絡(luò)脈絡(luò)寧寧疏血通疏血通醒腦靜醒腦靜腦心通膠囊腦心通膠囊單藥制劑單藥制劑方藥制劑方藥制劑至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛植物藥有效成份的提取植物藥有效成份的提取37至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛由張伯禮院士由張伯禮院士指導(dǎo)指導(dǎo)、哈佛大學(xué)朱彥博士、哈佛大學(xué)朱彥博士開展的國家開展的國家“十二五十二五”重大新藥創(chuàng)制專重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，對丹紅注

17、射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)項(xiàng)，對丹紅注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)已有部分結(jié)果：理進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)已有部分結(jié)果：丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制 (2013 May;27(5):655-63. doi: 10.1002/bmc.2842 )劉海濤，王躍飛，劉海濤，王躍飛，Olajide Olaleye，朱彥，朱彥 朱彥：朱彥：美國哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津美國哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國際生物

18、醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任?，F(xiàn)代中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。 張伯禮張伯禮 中國工程院院士中國工程院院士物質(zhì)基礎(chǔ)物質(zhì)基礎(chǔ)研究研究至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛結(jié)果結(jié)果1：用用DPPH分光光度法測定丹紅注射液清除分光光度法測定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的自由基的能力，有較低的IC5值，值， IC50為為1:129.12 mL/mL（0.95 mM DPPH），），說明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力說明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力 。Figure 1. Dose-response curve of DPPH free rad

19、ical inhibition by DHI with different dilutions.圖圖 1 丹紅注射液清除丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線自由能力的量效曲線至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛結(jié)果結(jié)果2： 1. 丹紅注射液丹紅注射液含有含有16種主要抗氧化活性成分，各化合物清除種主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力強(qiáng)弱不同，原兒茶酸的能力強(qiáng)弱不同，原兒茶酸 原兒原兒茶醛茶醛 丹酚酸丹酚酸C 咖啡酸咖啡酸 丹酚酸丹酚酸B 丹參素丹參素 丹酚酸丹酚酸A 迷迭香酸迷迭香酸 紫草酸紫草酸 維生素維生素C 苯丙氨酸苯丙氨酸 羥基紅花黃色素羥基紅花黃色素A ；胞苷、尿苷、腺苷

20、、；胞苷、尿苷、腺苷、5-羥甲基糠醛、紫丁香苷沒有明顯的清除自由基能力。羥甲基糠醛、紫丁香苷沒有明顯的清除自由基能力。2. 丹紅清除丹紅清除DPPH自由基的能力，在自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml濃度之間呈劑量依賴性。濃度之間呈劑量依賴性。圖圖 2. TLC-DPPH生物自顯影法快速篩選丹紅生物自顯影法快速篩選丹紅注射液抗氧化成分注射液抗氧化成分. （A）DPPH顯色前顯色前TLC、（、（B）DPPH顯色后顯色后TLC、（、（C）斑點(diǎn)強(qiáng)度量化分析）斑點(diǎn)強(qiáng)度量化分析. 不同濃度的不同濃度的丹紅和標(biāo)準(zhǔn)品：丹紅和標(biāo)準(zhǔn)品：H 1.00,，M 0.20，L 0.04 mL/mL or mg/

21、mL. B:甲醇甲醇,C:維生素維生素C，DHI:丹紅注射液，丹紅注射液，DSI:丹參注射液，丹參注射液，SFI:紅花注射紅花注射液液1 胞苷2 尿苷3 腺苷4 苯丙氨酸5 5-羥甲基糠醛6 丹參素7 原兒茶酸8 原兒茶醛9 羥基紅花黃色素A10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛結(jié)果結(jié)果2：采用采用UPLC-ESI-MS/MS法對丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠法對丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究 ，以，以Vc為陽性對照，為陽性對照，16

22、個成分中個成分中10個成分顯示明顯的抗個成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。 圖3 MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清給藥后血清給藥后血清中成分：中成分：6 丹參素7 原兒茶酸8 原兒茶醛10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛圖4 十批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個抗氧化成分總含量之間的相關(guān)性分析結(jié)果結(jié)果3： 采用采用UPLC-UV法對丹紅注射液進(jìn)行定量分析，

23、結(jié)果法對丹紅注射液進(jìn)行定量分析，結(jié)果10批丹紅注射液的批丹紅注射液的總抗氧化能力與總抗氧化能力與10個關(guān)鍵定量指標(biāo)成分的總含量之間存在良好的相關(guān)性。個關(guān)鍵定量指標(biāo)成分的總含量之間存在良好的相關(guān)性。 至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛結(jié)論：結(jié)論：丹紅注射液含有丹紅注射液含有16種主要抗氧化成分，其中種主要抗氧化成分，其中10種成分為體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，且種成分為體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，且其作為關(guān)鍵定量指標(biāo)在控制批次間一致性和有效性其作為關(guān)鍵定量指標(biāo)在控制批次間一致性和有效性方面發(fā)揮重要作用。方面發(fā)揮重要作用。 至精至誠至精至誠 至善至愛至善至愛研究研究者期刊結(jié)論Danhong

24、 Inhibits Oxidized Low-Density LipoproteinInduced ImmuneMaturation of Dentritic Cells via a Peroxisome Proliferator ActivatedReceptor Mediated Pathway葛俊波院士和史大卓院長（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）J Pharmacol Sci 119, 1 9 (2012)DHI could inhibit ox-LDL-induced maturation of DCs partly throughactivating a PPAR-mediated sig

25、naling pathway.(DH通過過氧化物酶體增生物激活受體信號通路抑制氧化LDL誘導(dǎo)的樹突細(xì)胞成熟）Synergistic protection of Danhong Injection (丹紅注射液) and ischemic postconditioning on myocardial reperfusion injury in minipigs史大卓院長（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）Chinese Journal of Integrative MedicineDHI and ischemic postconditioning show a synergistic cardioprotection on myocardial reperfusion injury in minipigs.（對缺血再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用）Characterization of in vivo antioxidantconstituents and dual-standard qualityassessment