新版GMP驗證主計劃的起草

1、本部分主要從以下方面進行介紹：本部分主要從以下方面進行介紹：1. 法規(guī)對驗證總計劃和驗證狀態(tài)維護的要求；2. 驗證總計劃的編寫； 3. 驗證狀態(tài)的維護方法；一、法規(guī)的要求第七章 確認(rèn)與驗證：第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認(rèn)或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。1010版版GMPGMP第一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為

2、。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。1010版版GMPGMP附錄15：確認(rèn)和驗證驗證的計劃：2. 所有的驗證活動都應(yīng)事先計劃。驗證關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗證總計劃或同類文件中詳細(xì)說明。3. 驗證總計劃應(yīng)是簡明扼要的綱領(lǐng)性文件。4. 驗證總計劃至少應(yīng)包括以下信息： 驗證方針； 驗證活動組織結(jié)構(gòu)；

3、待驗證設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝的概述；歐盟歐盟GMPGMP（WHO WHO 附錄附錄4 4）4. 驗證總計劃至少應(yīng)包括以下信息： 文件格式：包括驗證方案和驗證報告的格式； 計劃和日程安排； 變更控制； 所采用的參考文獻。5. 若是大項目，可能有必要分別制定單獨的驗證總計劃。歐盟歐盟GMPGMP（WHO WHO 附錄附錄4 4）二、驗證總計劃的編寫二、驗證總計劃的編寫 強調(diào)企業(yè)必須進行藥品生產(chǎn)驗證； 強調(diào)驗證必須有組織、有方案、按照程序開展； 對驗證的檢查側(cè)重放在驗證方案、原始驗證記錄和數(shù)據(jù)上；對在驗證上弄虛作假，將判定該驗證資料無效； 對公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備分別進行逐一驗證。其中空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水

4、系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)、清洗消毒效果、滅菌設(shè)備的驗證是檢查的重點。對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進行管理，通常驗證管理部門隸屬于質(zhì)量部，下圖是某企業(yè)驗證部門的組織結(jié)構(gòu)圖：驗證組織及職責(zé)：驗證組織及職責(zé)： 對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個大型的技術(shù)改造項目，則有大量的驗證工作需在較短時間內(nèi)完成，那么就需要成立一個臨時的驗證組織機構(gòu)，該組織機構(gòu)通常呈矩陣式結(jié)構(gòu) 通常驗證部門的職責(zé)包括但不限于： 驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂； 變更控制的審核； 驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施； 參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)

5、工藝的驗證； 企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件，必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行管理（包括文件的生效、借閱、復(fù)印、報廢等）。每個企業(yè)必須有驗證總計劃，該文件是指導(dǎo)企業(yè)進行驗證的綱領(lǐng)性文件，企業(yè)的最高領(lǐng)導(dǎo)層和質(zhì)量受權(quán)人需要批準(zhǔn)該文件，而且該文件必須定期更新以反映該企業(yè)最新的驗證狀況。通常驗證總計劃包括但不限于以下信息： 驗證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南； 詳細(xì)說明驗證活動中相關(guān)部門的職責(zé)； 概述企業(yè)所有的驗證活動； 項目進度計劃。 通常驗證總計劃的內(nèi)容包括但不限于以下內(nèi)容： 作者和批準(zhǔn)人驗證總計劃通常由驗證部門負(fù)責(zé)起草，并且必須確保起草人對公司

6、的驗證流程、業(yè)務(wù)運行和企業(yè)的發(fā)展相當(dāng)熟悉，如果有多名作者時，需要確定該文件的第一作者；批準(zhǔn)人通常包括各個職能部門和質(zhì)量部的負(fù)責(zé)人，并且最后應(yīng)該有工廠負(fù)責(zé)人進行最終批準(zhǔn)。質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)用以確保文件的內(nèi)容必須符合法規(guī)和企業(yè)的要求。各個職能部門和工廠負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)用以確保工廠能夠提供足夠的資源進行驗證。 目的； 驗證的方法和指導(dǎo)；列出工廠進行各種驗證活動時需要遵守的SOP，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標(biāo)準(zhǔn)。 責(zé)任； 驗證項目的時間表和進度； 上版驗證總計劃中已完成的驗證項目； 上版驗證總計劃中已暫?；蛉∠尿炞C項目； 驗證總計劃的修訂歷史。公司驗證政策一般驗證程序驗證主計劃

7、開發(fā)報告，設(shè)備和設(shè)施的確認(rèn)，分析方法驗證等驗證方案/報告培訓(xùn)，生產(chǎn)工藝開發(fā)驗證狀態(tài)的維護對于設(shè)備、工藝或系統(tǒng)始終處于“驗證的”和“受控的”狀態(tài)是非常關(guān)鍵的，也是GMP所要求的。驗證狀態(tài)通常通過： 變更控制； 驗證回顧報告（或者產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析） 再驗證來維護。只有對變更進行控制并文件化，才能保證一個系統(tǒng)驗證狀態(tài)的維持。當(dāng)一個變更影響多個系統(tǒng)時，需要提起此變更來說明其產(chǎn)生的相關(guān)聯(lián)的變化。例如：對某一工藝引入自動過濾步驟，可能需要新設(shè)備引進的變更、生產(chǎn)工藝的變更以及計算機控制系統(tǒng)的變更。對于已驗證系統(tǒng)發(fā)生的所有變更都必須進行回顧，在變更實施前必須確定其對驗證狀態(tài)的潛在影響。將基于以下因素確定的回顧

8、驗證周期規(guī)定在回顧驗證的SOP中，并且按照預(yù)定的周期定期對驗證狀態(tài)進行回顧，制定回顧驗證報告。 待回顧系統(tǒng)的重要性； 待回顧系統(tǒng)的變更數(shù)目； 待回顧系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)的變更情況； 待回顧系統(tǒng)相關(guān)偏差數(shù)目或偏差的嚴(yán)重性。 通常按照以下流程制定驗證回顧報告：（1）建立回顧團隊 設(shè)備責(zé)任人負(fù)責(zé)組建驗證回顧團隊，驗證回顧團隊中至少包括系統(tǒng)的支持人員、驗證人員和用戶。（2）回顧數(shù)據(jù)的整理除了上表中需要回顧的數(shù)據(jù)外，計算機系統(tǒng)需額外考慮以下內(nèi)容： 硬件和軟件的配置管理； 系統(tǒng)登記注冊表； 數(shù)據(jù)安全； 權(quán)限管理； 災(zāi)難恢復(fù)。（3） 回顧驗證的方法由指定的驗證人員領(lǐng)導(dǎo)回顧團隊，將對以上提供的數(shù)據(jù)進行分析。分析過程中

9、應(yīng)注意以下方面： 變更控制評估系統(tǒng)變更的類型，并緊密關(guān)注與GMP有關(guān)的變更。注意不同類型變更的數(shù)量，以判斷是否顯示某種趨勢。如果有大量變更發(fā)生，或顯示出某種趨勢，應(yīng)考慮確定變更的根源，以及解決方法和是否需要再驗證。 偏差評估系統(tǒng)偏差的類型，注意不同類型偏差的數(shù)量，以判斷是否顯示某種經(jīng)常性的趨勢。核實所有的偏差都已經(jīng)關(guān)閉，相應(yīng)的整改措施也已完成。如果有大量偏差發(fā)生，或有某種趨勢，則應(yīng)考慮確定偏差的根源，以及解決方法和是否需要再驗證。 驗證文件 整理回顧期間生效的所有驗證文件。 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程回顧相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來確定其使用范圍是否符合驗證過的范圍，相關(guān)的規(guī)程是否能符合現(xiàn)有的設(shè)備操作，若不符合，加入整改措施進行修改并確定是否需要再驗證。 上次回顧驗證報告中未完成的項目 （4）驗證回顧的結(jié)論在回顧驗證完成后，驗證回顧團隊將分析所有發(fā)現(xiàn)的問題，對需要的整改措施及相應(yīng)的整改計劃達成一致意見。驗證人員須對系統(tǒng)的驗證狀態(tài)作出明確的結(jié)論，如果有重大問題，表明系統(tǒng)的驗證狀態(tài)不符合要求，則需進行風(fēng)險評估，并根據(jù)評估結(jié)果給出適當(dāng)?shù)慕ㄗh（