藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題答案

1、藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題答案一、概念劑量： 劑量的概念相當(dāng)廣泛，可指給予機(jī)體藥物的量或與機(jī)體各部位接觸藥物的量， 也可指藥物被吸收入機(jī)體的量、或藥物在靶器官作用部位或體液中的濃度等。 由于被吸收進(jìn)入機(jī)體靶器官的量不易測定，故劑量一詞，一般指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的量，并以每單位體重給予藥物的重量來表示，如g/kg 體重， mg/kg 體重。毒物： 在一定條件下，以較小的劑量給予時(shí)可與機(jī)體相互作用，引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損害的物質(zhì)都是毒物。首過代謝或首過效應(yīng)：被胃腸吸收的藥物經(jīng)胃腸內(nèi)靜脈進(jìn)入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進(jìn)入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道粘膜時(shí)，可能被粘膜中的酶代謝。進(jìn)入肝后，亦可能被生物轉(zhuǎn)化，藥

2、物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過代謝 ”或 “首過效應(yīng) ”?；蛲蛔?：組成一個(gè)染色體的一個(gè)或幾個(gè)基因發(fā)生變化。該變化不能用光學(xué)顯微鏡直接觀察到?；蛲蛔兛煞譃辄c(diǎn)突變和移碼突變。點(diǎn)突變即堿基取代型突變，又可分為轉(zhuǎn)換型和顛換型兩種類型。染色體畸變：某一個(gè)或幾個(gè)染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目發(fā)生變化，用光學(xué)顯微鏡可以直接進(jìn)行觀察。致畸指數(shù)：為一種藥物對母體的半數(shù)致死量與最小致畸量的比值，是表示一種化學(xué)物質(zhì)的致畸強(qiáng)度指標(biāo)。建議致畸指數(shù)在10 以下定為不致畸，10 100為致畸，100 以上為強(qiáng)致畸。非臨床研究：指在實(shí)驗(yàn)條件下，用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn)，包括單次給藥的毒性試驗(yàn)、反復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)、生殖毒性試

3、驗(yàn)、致突變試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、各種刺激性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)及與評價(jià)藥品安全性的其他毒性試驗(yàn)。脂水分配系數(shù)或稱油水分配系數(shù)：藥物在脂油相和水相的溶解分配率，即藥物的水溶性與脂（ 油 ） 溶性間的平衡，也就是藥物對水相與脂（ 油 ） 相的親和力的總和，其平衡常數(shù)稱之為脂水分配系數(shù)或稱油水分配系數(shù)。突變 ：生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生急劇的遺傳學(xué)變化，導(dǎo)致可遺傳的表型變異，其表型變異為不可逆的?？煞譃榛蛲蛔兒腿旧w畸變。其結(jié)果可造成細(xì)胞/機(jī)體的死亡，或細(xì)胞/機(jī)體結(jié)構(gòu)形態(tài)/功能的改變。非損害作用：非損害作用亦稱無損害作用。一般認(rèn)為非損害作用的特點(diǎn)是不引起機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量和機(jī)體對額外

4、應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷，應(yīng)激狀態(tài)是外界有害因素在機(jī)體引起的所有非特異性生物學(xué)作用的總稱。顛換型突變：指 DNA 多核苷酸鏈上的堿基中，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突變。絕對致死量(LD 100) 或絕對致死濃度(LC 100)： 指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的劑量或濃度。體細(xì)胞突變學(xué)說：本學(xué)說認(rèn)為，正常體細(xì)胞的基因在藥物作用下發(fā)生突變而轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，再進(jìn)一步增殖而形成腫瘤?？赡娣磻?yīng)：可逆反應(yīng)是指當(dāng)藥物在體內(nèi)消除后，反應(yīng)也亦隨之消失，不殘留任何效應(yīng)。致畸性： 藥物接觸胚胎發(fā)生期后引起永久性結(jié)構(gòu)或功能異常的性質(zhì)。海因茨體：海因茨體是紅細(xì)胞中一種含有變性Hb(可能是硫血紅蛋白)的黑色、高

5、折光性的顆粒，位于細(xì)胞膜上或膜內(nèi)附近，通過共價(jià)鍵(可能是二硫化物共價(jià)鍵)與紅細(xì)腦膜的內(nèi)表面相連接。(結(jié)果使細(xì)胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致提前被脾臟的吞噬細(xì)胞破壞或出現(xiàn)滲透性過高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。) ( )內(nèi)部分可不答可靠安全系數(shù)：是指肯定無害量與肯定有效量之比值。GLP： 即藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，英文為Good Laboratory Practice， 簡稱 GLP。半數(shù)致死量(LD 50) 或半數(shù)致死濃度(LC 50)： 指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50%死亡所需的劑量或濃度。秋水仙效應(yīng)：在秋水仙堿、長春新堿等的作用后，微管蛋白的聚合受到抑制，細(xì)胞停止于中期細(xì)胞，此時(shí)珠染色體往往過度凝縮

6、。由于細(xì)胞可不經(jīng)過后期即進(jìn)入分裂間期，于是可能出現(xiàn)多倍體。最小致死量(MLD) 或最小致死濃度(MLC) ： 系指藥物在最低劑量組的一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的劑量或濃度。最小有作用劑量：是能使機(jī)體在某項(xiàng)觀察指標(biāo)發(fā)生異常變化所需的最小劑量， 即能使機(jī)體開始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。最小有作用劑量略高于最大無作用劑量，亦可稱為中毒閾劑量。二、簡答以巴比妥類藥物（戊巴比妥和硫噴妥鈉）為例，簡述脂水分配系數(shù)與毒性的關(guān)系？答： 藥物的脂水分配系數(shù)與其毒性有密切關(guān)系，它涉及藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄和代謝。例如， 各類巴比妥藥物代謝產(chǎn)物作用的快慢和維持時(shí)間的長短各不相同，脂溶性較小的戊巴比妥，進(jìn)入腦內(nèi)的速

7、度慢，因此，產(chǎn)生作用也慢，由于原形藥物可從腎小管重吸收，因此，它在體內(nèi)消除慢，維持時(shí)間長；脂溶性很大的硫噴妥鈉易進(jìn)入腦組織，作用非常迅速，靜脈注射后1min 內(nèi)即達(dá)最高濃度，隨后藥物又很快經(jīng)血流轉(zhuǎn)移并貯存在肌肉和脂肪組織中，這種藥物的重新分布使得腦內(nèi)藥物濃度顯著下降到有效濃度以下，故作用發(fā)生快，維持時(shí)間短。長期毒性試驗(yàn)的總原則？答： 長期毒性試驗(yàn)總的原則是二種動(dòng)物、三個(gè)劑量（ 3 分） ，即應(yīng)至少在兩種動(dòng)物體上進(jìn)行，兼顧雌雄性別。劑量至少分為高、中、低三個(gè)檔次，高劑量組應(yīng)能充分反映藥物的毒性，而低劑量組不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。同時(shí)設(shè)一溶劑（ 或賦型劑 ） 對照組或已知藥物毒性對照組。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 （ 0.

8、5 分） 應(yīng)是年輕健康、來源清楚的，最為理想的是選用與人類代謝相似、對藥物敏感的動(dòng)物。在 數(shù)量 （ 0.5分） 上應(yīng)能滿足試驗(yàn)終止后統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的要求，并備有部分動(dòng)物供停藥后觀察其毒性反應(yīng)的可逆性。給藥途徑 （ 0.5分） 應(yīng)與臨床擬用途徑相一致。觀察指標(biāo) （ 0.5分） 應(yīng)能反應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物功能及結(jié)構(gòu)的完整性是否受到損害。對于一般毒性癥狀應(yīng)定期細(xì)致地進(jìn)行觀察，必要時(shí)進(jìn)行中期血液生化檢查，但中期檢查不必過于頻繁，以免影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的正?；顒?dòng)規(guī)律。急性毒作用帶及其意義答：急性毒作用帶（Zac）是藥物的半數(shù)致死量與急性毒性最小有作用劑量（閾劑量） 的比值來表示。此值愈大，則急性毒性最小有作用劑量與可能引起

9、死亡的劑量（ 以 LD 50 表示 ) 的差距就愈大，此種藥物引起死亡的危險(xiǎn)性就愈小；反之，比值愈小，則引起死亡的危險(xiǎn)性就愈大。長期毒作用帶及其意義答：長期毒性作用帶(Zch)是急性毒性最小有作用劑量與長期毒性最小有 作用劑量的比值。這一比值愈大，表明引起長期毒性中毒的可能性愈大；反之， 比值愈小，引起長期毒性中毒的可能性愈小，而引起急性中毒危險(xiǎn)性則相對較大。此種表示方法亦可用于長期毒性作用。使用藥物后血中白細(xì)胞數(shù)減少是否就一定意味著藥物抑制白細(xì)胞的生成？答 ： 不一定。 血中白細(xì)胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細(xì)胞的生成能力、有效儲備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動(dòng)細(xì)胞

10、與血管壁聚集細(xì)胞之間的比例，以及組織中所需白細(xì)胞的數(shù)量。毒物或藥物引起腹瀉的發(fā)病機(jī)理？答 ： 毒物或藥物可通過腸腔或血液循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)腸道上皮。粘膜的損傷使粘膜對不同電解質(zhì)的滲透特性發(fā)生紊亂并引起PGE2的釋放。PGE激活肥大細(xì)胞釋放組胺，組胺又刺激平滑肌運(yùn)動(dòng)。PGE 還能誘導(dǎo)粘液和電解質(zhì)的分泌，電解質(zhì)產(chǎn)生的滲透力使水進(jìn)入腸腔，大量液體的分泌和腸道蠕動(dòng)的增加導(dǎo)致了腹瀉。雷公藤對免疫系統(tǒng)的毒性作用及其機(jī)理。答： 雷公藤能作用于淋巴細(xì)胞而對免疫系統(tǒng)起抑制作用，其中以對體液的免疫抑制作用較為顯著。雷公藤甲素在對單向混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)(DTH)、體外誘導(dǎo)的抑制性T細(xì)胞活性、T淋巴細(xì)胞亞群的

11、研究中發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞 免疫有抑制作用，對環(huán)磷酰胺所致的DTH反應(yīng)增強(qiáng)模型也有很強(qiáng)抑制作用，并能 抑制B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌促炎癥性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(1L 6)和月中瘤壞死因子而發(fā)揮抗炎免疫作用。作用機(jī)制：雷公藤的免疫抑制作用是通過激活抑制性T 淋巴細(xì)胞 (Ts) 而實(shí)現(xiàn)的，而Ts 具有抑制T 淋巴細(xì)胞活性、抑制B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體的作用因此，雷公藤引起的Ts 增殖必然引起細(xì)胞和體液免疫的抑制。潑尼松刺激試驗(yàn)答： 糖皮質(zhì)激素( 潑尼松 ) 具有刺激骨髓中性粒細(xì)胞由儲存池向外周血釋放的功能 服用潑尼松后外周血中性粒細(xì)胞應(yīng)有明顯增高。中性粒細(xì)胞減少者如服用潑尼松后外周血中性粒細(xì)胞最高絕對值大于20

12、xl0 9 L， 表明中性粒細(xì)胞的生成和儲備正常，中性粒細(xì)胞的減少可能由于骨髓釋放障礙或其它因素所致。腎上腺素刺激試驗(yàn)答： 白細(xì)胞（ 主要是中性粒細(xì)胞） 進(jìn)入血流后，約半數(shù)粘附于血管壁，在外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)中不能被反應(yīng)出來。注射腎上腺素后，血管收縮，粘附于血管壁上的白細(xì)胞脫落重新進(jìn)入血流，致外周血細(xì)胞數(shù)增高。白細(xì)胞減少者注射腎上腺素后，如外周血白細(xì)胞數(shù)能較注射前增加45以上，則表示血管附壁白細(xì)胞粘附增多，稱之為“假性”白細(xì)胞減少。人外周血淋巴細(xì)胞作染色體突變分析優(yōu)點(diǎn)答： （ 1） 易于得到大量的人體細(xì)胞：容易并可反復(fù)從人體采得數(shù)毫升外周血液用來培養(yǎng)，每毫升血液中含l - 3x10 個(gè)小淋巴細(xì)胞。（

13、 2）淋巴細(xì)胞分布于全身，在所有組織中循環(huán)，并有一部分具有較長的生命周期。（ 3）外周血淋巴紉胞都居于有絲分裂間期GD 期或 G1 朗的同步細(xì)胞群，在健康的個(gè)體中，這類細(xì)胞僅有偶發(fā)的有絲分裂增殖。（ 4）淋巴細(xì)胞染色體畸變的自發(fā)頻率較低。（ 5）部分淋巴細(xì)胞可在促細(xì)胞分裂劑的刺激下進(jìn)行有絲分裂，并容易培養(yǎng)因此，是觀察染色體畸變用的分裂細(xì)胞的方便來源。簡述非臨床研究機(jī)構(gòu)人員之間的關(guān)系答： 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、QAU 、專題負(fù)責(zé)人三者的關(guān)系是：機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人主管GLP的全面工作，專題負(fù)責(zé)人是負(fù)責(zé)本項(xiàng)課題的研究者，QAU 為監(jiān)督保證。互相之間既有聯(lián)系，又互相制約，目的都是為了高質(zhì)量完成藥物安全評價(jià)工作。葡萄糖6

14、磷酸脫氫酶（G6PD） 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物 , 為什么 ?答： 葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD） 缺陷人群對伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等氧化型藥物的溶血作用特別敏感。正常紅細(xì)胞受到氧化物刺激時(shí)，可以利用還原型谷胱甘肽（GSH）乍為供氧體給予消除，GSH勺生成需NADPH為還原酶白底物。由G6PD崔化形成是 紅細(xì)胞得到NADPH勺惟一途徑。在6PD缺乏的紅細(xì)胞中GSHS速減少，NADP膿 度亦很低，因此，細(xì)胞膜和血紅蛋白被氧化劑作用導(dǎo)致廣泛的過氧化， 破壞紅細(xì) 胞的穩(wěn)定性，并在紅細(xì)胞中出現(xiàn)海因茨體和血管內(nèi)溶血。.網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)

15、的意義答：一般在紅細(xì)胞增高前，網(wǎng)織紅細(xì)胞先增多，因此，其計(jì)數(shù)可反映紅細(xì)胞 的增生情況。比如溶血性貧血時(shí)網(wǎng)織紅細(xì)胞常增加，而再生障礙性貧血時(shí)常減少。 缺鐵性貧血經(jīng)鐵劑治療后，網(wǎng)織紅細(xì)胞可增加至 15% -20%。惡性貧血患者經(jīng)葉 酸、維生素B12等治療后，在紅細(xì)胞增加之前，網(wǎng)織紅細(xì)胞已增高。因此，網(wǎng)織 紅細(xì)胞通常是骨髓造紅細(xì)胞能力的指征、 不僅有助于疾病的診斷，還能跟蹤觀察 療效，調(diào)節(jié)藥物劑量。.腸道細(xì)菌與藥物代謝的關(guān)系答：口服藥物和參與腸肝循環(huán)的藥物（包括靜注、肌注或皮下注射的藥物）， 在體內(nèi)不可避免的要與腸道細(xì)菌接觸。 腸道細(xì)菌可以產(chǎn)生各種代謝酶，主要有水 解酶，氧化還原酶，裂解酶和轉(zhuǎn)移酶等

16、。藥物在肝臟中結(jié)合葡糖甘酸后，隨膽汁 分泌至腸道。被細(xì)菌水解為母體化合物而重吸收，如此形成的肝腸循環(huán)有利于藥 物的吸收，但同時(shí)也可能誘導(dǎo)代謝酶的活性。.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用特點(diǎn)答：內(nèi)分泌腺之間的相互關(guān)系和影響復(fù)雜，且與神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連 ，共同維持正 常生命活動(dòng)。其毒性主要特點(diǎn)如下：某些內(nèi)分泌器官對藥物比較敏感而易受損； 毒性作用多為可逆，停藥后作用消退，但功能恢復(fù)需時(shí)較長；對生長期機(jī)體的內(nèi) 分泌作用可能導(dǎo)致不可逆性損傷，如垂體、甲狀腺等。.肺臟對藥物毒性易感的原因答：（1）與外界相通，接觸表面大（2）其他途徑吸收的藥物可通過血液到達(dá)肺臟（3）氧濃度高，有利于形成超氧化物，破壞肺臟的抗氧化

17、防御機(jī)理 還能使藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)（包含肺毒物）.簡要介紹藥物對肺臟的毒性作用的基本原理答：（1）微粒人沉積；（2）氣道反應(yīng)；（3）肺水月中；（4）呼吸道損傷；（5） 肺毒性介質(zhì)。. 呼吸藥臨床前期研究計(jì)劃包含內(nèi)容答： 常規(guī)：給藥時(shí)間、給藥劑量特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質(zhì)、賦形劑等. 臨床前藥物毒理學(xué)研究中，要回答的兩個(gè)問題是什么?答：藥物的安全劑量范圍；毒性表現(xiàn)和毒性作用部位。. 新藥毒性試驗(yàn)與受試藥有關(guān)的因素有哪些?答： 受試藥本身的物理性狀、所含雜質(zhì)、溶媒或賦形劑，以及給藥途徑和方法等都是影響新藥毒性作用的因素。三、論述藥物致癌作用的常用評價(jià)方法答： 藥物致癌的

18、全面評價(jià)包括兩個(gè)方面：一是定性的，即該藥物能否致癌（ 1分） ； 二是定量的，即進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系分析，以推算其可接受的危險(xiǎn)度的劑量，或人體實(shí)際可能接觸劑量下的危險(xiǎn)度（ 1 分） 。定性是定量的基礎(chǔ)。主要評價(jià)方法有：（ 1）構(gòu)效關(guān)系分析（ 1 分） 根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分析可能具有致癌的外來化合物，僅能作為優(yōu)先考慮進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)或流行病學(xué)調(diào)查的依據(jù)，不能作為最后結(jié)論。（ 1 分）（ 2）致突變試驗(yàn)（ 2 分） 大多數(shù)致癌物具有致突變性，而大多數(shù)非致癌物無致突變性，因此， 可用致突變試驗(yàn)檢測藥物的致癌毒性。（ 1 分）（ 3）長期致癌試驗(yàn)（ 2 分） 大量動(dòng)物致癌試驗(yàn)結(jié)果表明，大多數(shù)對人類有致癌作用的化學(xué)物

19、，都可在動(dòng)物身上得到復(fù)制。至今動(dòng)物試驗(yàn)仍然是鑒定動(dòng)物致癌物最可靠、應(yīng)用較多的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)試驗(yàn)。本試驗(yàn)可用來確定藥物對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致癌性、致癌活性強(qiáng)度（劑量-反應(yīng)關(guān)系）、誘發(fā)腫瘤的靶器官、是否兼具引發(fā)相促長兩種活性等。（ 1 分）意思對即給分。舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機(jī)理（有多種藥物時(shí)舉出一種代表藥物即可）答： （ 1） 直接腎毒性作用：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞的代謝。損害細(xì)胞膜：氨基苷類、汞劑。損害腎小管系統(tǒng)：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素R、兩性霉素B和四環(huán)素。損害腎小球：嘌呤霉素。損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。（ 2）免疫反應(yīng)某些藥物進(jìn)入體內(nèi)，作為一種全抗

20、原（ 如抗血清 ） ， 可與機(jī)體產(chǎn)生的抗體結(jié)合成為抗原抗體復(fù)合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原， 如先與血漿中蛋白質(zhì)或直接與腎小球基膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，可能需要在補(bǔ)體的參與下，對腎小球基膜發(fā)生免疫反應(yīng)。代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關(guān)。（ 3）腎小管管腔阻塞腎小管機(jī)械性阻塞，可導(dǎo)致其功能喪失，變性，壞死。代表藥物：白血病和惡性腫瘤化療藥、噻嗪類利尿藥、磺胺類的磺胺嘧

21、啶和磺胺噻唑右旋糖酊、乙酰唾胺維生素 D和A、乙二醇、化氫（ 4）血流動(dòng)力學(xué)改變對腎臟功能和病理變化有密切關(guān)系去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時(shí)間過久，可因腎血管強(qiáng)烈收縮，腎血量嚴(yán)重減少，導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實(shí)質(zhì)損傷。長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎的發(fā)病機(jī)理有兩種說法，一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑可以抑制PGE2勺產(chǎn)生，導(dǎo)致髓質(zhì)血管收縮，使間質(zhì)細(xì)胞缺血所致。另一種是認(rèn)為鎮(zhèn)痛劑的代謝產(chǎn)物從腎臟排出時(shí)，引起腎內(nèi)小血管、腎小管、腎間質(zhì)的慢性損害所致。藥物干擾有絲分裂的作用機(jī)理答：秋水仙效應(yīng)：在秋水仙堿、長春新堿等的作

22、用后，微管蛋白的聚合受到抑制，細(xì)胞停止于中期細(xì)胞，此時(shí)珠染色體往往過度凝縮。由于細(xì)胞可不經(jīng)過后期即進(jìn)入分裂間期，于是可能出現(xiàn)多倍體。核內(nèi)復(fù)制：即在停止有絲分裂的情況下出現(xiàn)兩次或兩次以上的染色體復(fù)制將出現(xiàn)核內(nèi)復(fù)制。異常紡綞體形成：使用低劑量秋水仙城，高劑量 x 線，各種麻醉劑以及其它作用于中心粒的物質(zhì)染毒，都可獲得多極紡錘體。染色體不濃縮及粘著性染色體：特定染色體部位濃縮失敗可影響有絲分裂的進(jìn)行， 但有利于染色體顯帶；粘著性染色體的染色質(zhì)絲相互膠著，妨礙后期中的正常移動(dòng)，于是出現(xiàn)類似秋水仙效應(yīng)。染色體提前凝縮：指一個(gè)細(xì)胞核處于分裂間期的細(xì)胞提前進(jìn)入有絲分裂的現(xiàn)象。Ames試驗(yàn)菌株鑒定實(shí)驗(yàn)包括哪些

23、內(nèi)容答： （ 1）基因型鑒定組氨酸營養(yǎng)缺陷鑒定（組氨酸需求試驗(yàn)）組氨醛營養(yǎng)缺陷型菌株只能在補(bǔ)充有組氨酸的培養(yǎng)基上生長，而在無組氨酸的培養(yǎng)基上則不能生長。深租糙型（fa）鑒定（結(jié)晶紫抑菌試驗(yàn)）深租髓型突變的細(xì)菌，缺乏脂多搪屏障，因此， 一些大分子物質(zhì)能進(jìn)入菌體。結(jié)晶紫大分子可進(jìn)入菌體并殺死細(xì)菌。uvrB 缺失的鑒定（紫外線敏感試驗(yàn)）uvrB 缺失，即切除修復(fù)系統(tǒng)缺失。R 因子的鑒定帶有 R 因子的菌株具有抗氨芐青霉素的特性，據(jù)此以鑒別R因子之存在。菌株TA102含PAQ1質(zhì)粒（含抗四環(huán)素因子），因此還應(yīng)做 四環(huán)素抗性試驗(yàn)。（ 2）自發(fā)回變數(shù)測定受試菌株在保存或培養(yǎng)過程中，能產(chǎn)生自發(fā)回變。不同菌株

24、的自發(fā)回變數(shù)有一定范圍。（ 3）對鑒別性致突變物的反應(yīng)試驗(yàn)菌株對不同致突變物的反應(yīng)不同，應(yīng)該在有和沒有代謝活化的條件下鑒定各試驗(yàn)菌株對致突變物的反應(yīng)。評價(jià)致畸試驗(yàn)的結(jié)果時(shí)應(yīng)注意問題？答： （ 1）致畸作用具有劑量與效應(yīng)關(guān)系，所以，對任何畸形的出現(xiàn)是否具有劑量 -效應(yīng)關(guān)系應(yīng)該充分考慮。更重要的是必須經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，肯定試驗(yàn)組出現(xiàn)致畸胎的母體顯著高于對照組，并且試驗(yàn)組動(dòng)物活胎仔出現(xiàn)的畸形率應(yīng)顯著高于對照組，才可考慮其致畸作用。（ 2）每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)掌握所用試驗(yàn)動(dòng)物長期以來的自然畸形發(fā)生情況，包括自然出現(xiàn)的畸形類型和頻率。試驗(yàn)組動(dòng)物出現(xiàn)的畸形，如長期以來在對照組動(dòng)物未曾出現(xiàn)過，則對藥物致畸作用，更應(yīng)認(rèn)真對待；反之，則應(yīng)慎重做出結(jié)論。（ 3）生物體常有變異現(xiàn)象，與外來化合物干擾胚胎正常生長發(fā)育所引起的畸形完全不同，應(yīng)加以區(qū)別。（ 4）致畸作用中存在種屬差異，而且同種動(dòng)物的品系間亦有差異。（ 5）動(dòng)物致畸試驗(yàn)結(jié)果推論到人時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行人群流行病學(xué)調(diào)查，以確定其在人體的致畸