乳腺癌內(nèi)分泌有效治療法研討

1、乳腺癌內(nèi)分泌有效治療法研討乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年 卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年 放療卵巢去勢1939年 雄性激素1944年 人工合成雌激素1951年 孕激素1953年 腎上腺切除和下丘腦切除1973年 三苯氧胺1981年 芳香化酶抑制劑1990s 新一代的芳香化酶抑制劑乳癌內(nèi)分泌治療藥物三苯氧胺 TAM Tamoxifen,他莫昔芬目前最常用的非甾體類抗雌激素藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療乳癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療高危健康婦女預(yù)防乳癌5Tamoxifen Adjuvant TherapyEarly Breast Cancer Triallists report on 55 tria

2、ls in 37,000 women.Lancet 1998; 351: 1451 6Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (I)7Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (II)8Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (III)9Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (IV)AromataseAromataseThe Role of Aromatase in Estrogen Biosyn

3、thesis and Tumor GrowthAdrenal glandPeripheral tissuesPostmenopausal womenTumor= Estrogen= AndrostenedioneReceptorEstroneEstradiolTestosteroneAromatase InactivatorsandAromatase InhibitorsAndrostenedioneAnti-Aromatase Agents: Mechanism of ActionCholesterolCortisolProgesteroneAldosteronePregnenoloneGe

4、nerationFirstSecondThirdAnti-Aromatase Agents by GenerationNonsteroidalInhibitorsAminoglutethimideFadrozoleAnastrozoleLetrozoleSteroidalInactivatorsTestolactoneFormestaneExemestane高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶作用強(qiáng)度更強(qiáng)不良反響更輕Femara (Letrozole) vs Aminoglutethimide (AG)Phase III TrialFemara AG Clinical Benefit (C

5、R+PR+SD=6 個(gè)月) %P=0.03Femara AG Median Duration of Clinical Benefit (months)P=0.0314個(gè)月21個(gè)月Anastrozole (Arimdex) vs Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer Phase III TrialsSurvival DataAnastrozole / MAMedian time to death(months)2 year survival rate (%)P Tamoxifen Response Rate (%)P0.001P0.001 TTP

6、: Kaplan-Meier CurveLetrozole Tamoxifen 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 3 6 91215182124MonthsProportion of patients without progressionFemara ( letrozole ) vs Tamoxifen as Pre-Operative Therapy0 2 4DesignDouble-blind, double-dummy, randomized, parallel group,multicenter (55 centers in 16 countrie

7、s), phase IIb/III trialFemara(letrozole)2.5 mg o.d.Tamoxifen20 mg o.d.SurgeryFollow-up therapy(investigator driven)4 monthsProtocol 024 - Data on file, Novartis Pharma AG (2002年) (2004年) (2003年) ATAC 試驗(yàn) IES 031試驗(yàn) MA-17試驗(yàn) 阿那曲唑 依西美坦 來曲唑輔助化療5 年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段 2005年 2005年) BIG 1-98試驗(yàn) ARNO試驗(yàn) 來曲唑 阿那曲唑NSABP-14

8、試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了口服TAM能提高ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者的療效，治療組和對照組患者的4年DFS分別為83%與77%P0.00001，而NATO試驗(yàn)?zāi)敲凑f明TAM能提高淋巴結(jié)陽性患者的DFS和OS。關(guān)于TAM的給藥時(shí)間，EBCTCG已經(jīng)證實(shí)5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14試驗(yàn)中，對無病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者，再隨機(jī)分為繼續(xù)使用TAM或撫慰劑5年，結(jié)果顯示，繼續(xù)口服TAM并未增加療效。然而，尚缺乏淋巴結(jié)陽性患者使用TAM 5年以上的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但目前一般認(rèn)為TAM的最正確給藥時(shí)間是連用5年。然而，長期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥，并有引起血栓栓塞以及

9、子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險(xiǎn)性。近年來，新一代芳香化酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果對TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗(yàn)證明5 年阿那曲唑比5 年三苯氧胺療效更好。BIG 1-98 試驗(yàn)證明5年來曲唑比5 年三苯氧胺療效更好。MA-17 試驗(yàn)證明5 年三苯氧胺后再用5 年來曲唑的療效進(jìn)一步提高。B-33 試驗(yàn)證明5 年三苯氧胺后再用5 年的依西美坦療效進(jìn)一步提高。而IES-031 研究證明在2-3 年三苯氧胺治療后，序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效，改善患者預(yù)后，說明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑，都能取得較好療效，這些研究都對5

10、 年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn) ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)試驗(yàn)ATAC是目前有正式結(jié)論的最大樣本數(shù)的乳腺癌臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)共入組9366例，比較了阿那曲唑與TAM用于乳腺癌輔助治療的療效。中位隨訪68個(gè)月，與TAM相比，阿那曲唑可明顯延長無病生存阿那曲唑組事件數(shù)575個(gè)，TAM組651個(gè)，P0.01和復(fù)發(fā)時(shí)間402比498，P0.05，而且顯著減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移324比375，P0.04和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生35比59，P=0.01。MA.17是一組多個(gè)國家參加的隨機(jī)雙盲撫慰劑對照臨床試驗(yàn)。5187例絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后病人，先口服

11、TAM 5年，然后隨機(jī)分為兩組，一組病人改服來曲唑，另一組病人服用撫慰劑。中位隨訪時(shí)間2.4年，結(jié)果顯示，兩組乳腺癌事件數(shù)局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與新發(fā)乳腺癌分別為75例與132例，4年無病生存率分別為93與87p=0.000077。這一結(jié)果說明，在給予標(biāo)準(zhǔn)TAM治療5年后，再用來曲唑5年能進(jìn)一步提高療效。 國際乳腺組BIG1-98試驗(yàn)BIG 1-98是關(guān)于來曲唑作為絕經(jīng)后早期乳腺癌輔助治療與TAM單藥或序貫用藥比照的III期臨床試驗(yàn)。入組患者8028例，隨機(jī)分為4組：A組TAM；B組來曲唑；C組TAM 2年序貫來曲唑3年；D組來曲唑2年序貫TAM 3年。經(jīng)過26個(gè)月的中位隨訪，無病生存事件風(fēng)險(xiǎn)

12、來曲唑組比TAM組降低19。當(dāng)統(tǒng)計(jì)中去除非癌死亡時(shí)，其結(jié)果更加顯著21。IES 031Intergroup Exemestane Study 031試驗(yàn) 共納入4742例絕經(jīng)后受體陽性的乳腺癌患者，在手術(shù)后先用TAM23年每日口服20mg，然后隨機(jī)分為兩組，一組2362例改用依西美坦治療每日口服25mg，另一組2380例繼續(xù)接受TAM治療23年。中位隨訪30.6個(gè)月的結(jié)果顯示，依西美坦和TAM組事件數(shù)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或死亡分別為183與266。與TAM組相比，依西美坦組未經(jīng)校正的風(fēng)險(xiǎn)比為0.68(P0.001)，說明在隨機(jī)分組后3年時(shí)，患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降了32。兩組無瘤生存率分別為91.5%與86.8%，總生存率上沒有顯著差異。根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，目前芳香化