細胞膜與信號轉(zhuǎn)導

1、信號轉(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導是指細胞通過細胞表面或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，細胞外信號轉(zhuǎn)導為細胞內(nèi)信號，最終引起細胞生理反應(yīng)或誘導特定基因表達的過程。 每個細胞在機體內(nèi)并非孤立地存在，而是不斷受到其生活環(huán)境中各種理化因素的影響。各種信號，如化學、機械、電刺激信號，一般首先作用于細胞膜，膜上某些特異性蛋白質(zhì)能選擇性地接受某種特定信號，引起細胞膜兩側(cè)電位變化或細胞內(nèi)發(fā)生某些功能改變；細胞膜的這種作用稱為跨膜信號轉(zhuǎn)導功能。細胞信號轉(zhuǎn)導分為三個階段：細胞信號轉(zhuǎn)導分為三個階段：1、感受 即靶細胞對來自于細胞外的信號分子的應(yīng)答（檢測）。當信號分子與細胞膜上的受體蛋白特異性相互作用后，引起受

2、體蛋白的活性或構(gòu)象等發(fā)生某種變化，進而下游的信號轉(zhuǎn)導過程。2、信號轉(zhuǎn)導信號的轉(zhuǎn)換：即將信號分子轉(zhuǎn)化為一種能產(chǎn)生特異性細胞應(yīng)答的形式。信號轉(zhuǎn)導通常需要一系列不同分子的參與，呈現(xiàn)級聯(lián)放大形式。3 3、應(yīng)答、應(yīng)答被轉(zhuǎn)導的信號引發(fā)特異的生理生化過程的改變。因此，細胞信號轉(zhuǎn)導過程可有助于一些關(guān)鍵性細胞活性在恰當?shù)臅r間、適合的細胞以及與其它細胞協(xié)調(diào)地發(fā)生。細胞信號轉(zhuǎn)導的細胞信號轉(zhuǎn)導的基本路線基本路線：細胞外信號受體細胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細胞應(yīng)答反應(yīng)信信 號號 分分 子（子（Signal Signal moleculemolecule）信號分子信號分子：信息傳遞物質(zhì)（物理和化學）。大多數(shù)是由細

3、胞分 泌的化學信號，包括：1.激素激素：雌激素、睪丸酮、胰島素、腎上腺素、胰高血糖素等2.神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿、GABA、5-羥色胺3.局部局部化學介質(zhì)化學介質(zhì)：表皮生長因子（EGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、NO 現(xiàn)在一般將細胞外信號分子稱為第一信使第一信使；當配體與細胞膜上特異受體結(jié)合后，通過膜受體發(fā)生信號轉(zhuǎn)導，在細胞內(nèi)產(chǎn)生的小分子物質(zhì)稱為第二信使。第二信使。 受受 體（體（receptorreceptor） 是一種能與細胞外專一信號分子（配體）結(jié)合引起細胞反應(yīng)的生物大分子。 分為細胞內(nèi)受體（intracellular receptor）和細胞膜受體（cell membrane re

4、ceptor）膜受體的膜受體的分類分類根據(jù)膜受體的結(jié)構(gòu)與功能的不同，分為：離子通道偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體受體與信號分子結(jié)合的特點：受體與信號分子結(jié)合的特點：特異性：有選擇地與特定的配體結(jié)合。高親和力：極低濃度即可識別。飽和性：細胞上的受體數(shù)目是有限的?？赡嫘裕号潴w可從受體上解離。特定的組織定位：受體的組織特異性。信號轉(zhuǎn)導通路信號轉(zhuǎn)導通路一、膜一、膜受體介導的受體介導的信號轉(zhuǎn)導：信號轉(zhuǎn)導： cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 途徑 TGF-途徑 二二、胞、胞內(nèi)受體介導的信息內(nèi)受體介導的信息傳遞：傳遞：胞內(nèi)受體胞

5、內(nèi)受體 核內(nèi)受體 胞漿內(nèi)受體配體配體 類固醇激素 甲狀腺激素類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程細胞膜上信號轉(zhuǎn)導細胞膜上信號轉(zhuǎn)導脂筏脂筏浮艦蛋白浮艦蛋白-1( FLOTILLIN-1)-1( FLOTILLIN-1) 浮艦蛋白( FLOTILLIN) 是細胞膜上一類高度保守的脂筏標記蛋白，且廣泛存在于體內(nèi)不同的組織和細胞。浮艦蛋白在細胞信號轉(zhuǎn)導、細胞黏附、細胞骨架重構(gòu)、胞吞等生物過程中發(fā)揮重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，浮艦蛋白-1( FLOTILLIN-1) 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。 浮艦蛋白概述浮艦蛋白概述 浮艦蛋白因位于質(zhì)膜的脂筏區(qū)而得名，于1997 年被 Schulte 和

6、Bickel 等兩個研 究小組分別獨立發(fā)現(xiàn)，由浮艦蛋白-1和浮艦蛋白-2 組成。浮艦蛋白家族中的蛋白質(zhì)進化上高度保守，鼠和人的浮艦蛋白同源性高達99%。研究表明，浮艦蛋白在細胞信號轉(zhuǎn)導、細胞黏附、細胞骨架重構(gòu)、胞吞等生物過程中發(fā)揮重要作用。例如，浮艦蛋白參與小鼠 NPC1L1 介導的膽汁膽固醇的重吸收和脂質(zhì)的穩(wěn)定，能調(diào)節(jié)肌球蛋白 IIa 的活力來控制偽足形成。浮艦蛋白浮艦蛋白-1 -1 功能功能 浮艦蛋白-1高度保守且在體內(nèi)廣泛存在，是組成跨膜蛋白靶向轉(zhuǎn)運分選平臺的腳手架蛋白。研究顯示，浮艦蛋白-1不僅為與其它質(zhì)膜蛋白質(zhì)之間的相互作用提供平臺，而且在調(diào)節(jié)軸突再生、質(zhì)膜轉(zhuǎn)運、細胞分裂、內(nèi)吞、T細

7、胞激活以及膜受體信號傳導等方面也發(fā)揮重要作用。 浮艦蛋白浮艦蛋白-1 -1 與腫瘤與腫瘤 近來研究發(fā)現(xiàn)，浮艦蛋白-1的表達增高與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。隨浮艦蛋白-1 的表達水平升高，患者腫瘤的惡性表型更加明顯。敲除浮艦蛋白-1會使FOXO3A 轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進而抑制細胞增殖和腫瘤形成。隨浮艦蛋白-1 表達水平升高，腫瘤的臨床進展越趨向惡性，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性增大預(yù)后更差。ESCC 癌細胞浮艦蛋白-1 的表達水平越高，其侵襲能力越強，用順鉑處理后的癌細胞抗凋亡能力也增強。 問題與展望問題與展望 浮艦蛋白-1 是脂筏的一種標記蛋白，而且還作為脂筏的腳架蛋白，為其他一些蛋白質(zhì)之間的相互作用提

8、供平臺。近期研究發(fā)現(xiàn)，浮艦蛋白-1的高表達和其靶向結(jié)合的MINA表達水平同多種腫瘤生長、TNM分期、侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。進一步研究表明，浮艦蛋白-1 通過參與 NF-B、EGFR、 AKT/FOXO3A等多條信號傳導途徑調(diào)控腫瘤進程演 變，但關(guān)于其確切的生理功能仍然不清楚。隨著人們對浮艦蛋白-1研究的深入，通過靶向治療和脂筏定位技術(shù)，將會為腫瘤治療提供一種新的思路和方法，具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。 脂筏微域脂筏微域內(nèi)內(nèi)CD59CD59趨趨引引CBPCBP蛋白介蛋白介導導T T細細胞下游信號的轉(zhuǎn)導研究胞下游信號的轉(zhuǎn)導研究 探討 CBP(CSKBINDING PROTEIN)在JU

9、RKAT細胞中的過表達對其生物學功能的作用，以及GPI錨定蛋白CD59通過CBP對細胞的效應(yīng)機制。 近年來研究發(fā)現(xiàn)，造血生成細胞等多種組織細胞表面廣泛表達CD59，尤其在淋巴性白血病細胞表面。CD59分子是一種糖基磷脂酰肌醇錨固蛋白，其以脂微區(qū)的聚合形式分布在細胞的表面，近年來發(fā)現(xiàn)它作為信號傳遞分子誘導T淋巴細胞活化。實驗?zāi)康膶嶒災(zāi)康?我們構(gòu)建了增強型綠色熒光蛋白EGFP作為報告基因的CBP過表達慢病毒載體，觀察CBP、CD59在不同效應(yīng)狀態(tài)下于細胞膜上的定位變化。同時研究CBP對CD59介導的T淋巴細胞信號轉(zhuǎn)導的影響及兩者相互作用機制。實驗方法實驗方法1.病毒轉(zhuǎn)染 2.免疫熒光 3.細胞活化

10、增殖檢測 4.細胞發(fā)生凋亡情況檢測 5. Western blot法檢測 CSK、LCK、ZAP-70、FYN 蛋白在各組細胞中的表達情況6.統(tǒng)計學分析 結(jié)果討論結(jié)果討論 科研人員通過對兩者分子的蛋白結(jié)構(gòu)和功能分析后認為，CD59之類的GPI錨固蛋白類分子極可能會通過對CBP分子進行酯?；饔?而趨化CBP分子進入脂微區(qū)參與信號的轉(zhuǎn)導。同時研究CBP對CD59介導的T淋巴細胞信號轉(zhuǎn)導的影響及兩者相互作用機制 。實驗結(jié)果顯示，CBP蛋白的數(shù)量、定位或是功能的不同都能引起信號轉(zhuǎn)導的變化；CBP參與了SRC家族激酶的負反饋調(diào)節(jié)，在T淋巴細胞增殖中起到下調(diào)作用，同時推測了在T細胞信號轉(zhuǎn)導通路上CD59

11、可能為CBP提供棕櫚?；鶊F而發(fā)生磷酸化。細胞信號轉(zhuǎn)導與疾病 信息分子異常：細胞信息分子過量或不足如胰島素生成減少、產(chǎn)生抗胰島素抗體或胰島素拮抗因子等，可導致胰島素的相對或絕對不足，引起高血糖。 受體信號轉(zhuǎn)導異常：受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)控功能改變，不能正確介導信息介子信號的病理過程。 G蛋白信號轉(zhuǎn)導異常；由于靶器官對信號反應(yīng)性引起的疾病。 細胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導異常涉及信號分子和信號蛋白，如Ca2+ 是細胞內(nèi)重要的信使分子之一。細胞鈣離子的濃度異常，可通過信號轉(zhuǎn)導途徑，引起組織損傷，多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導異常在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作。水通道蛋白與腫瘤 癌細胞的所有這些生命活動都離不開水的微環(huán)境和參與

12、，癌細胞比正常細胞更需要水分子的快速跨膜轉(zhuǎn)運。 腦膠質(zhì)瘤中水通道蛋白的表達明顯增多。腦膠質(zhì)瘤屬神經(jīng)上皮組織的腫瘤，多伴有腦水腫的發(fā)生。 水通道蛋白在腫瘤組織中的表達上調(diào)能增強水腫液的吸收率，成為清除腫瘤及瘤周組織多余細胞間液的主要通道。高血壓發(fā)病中的離子通道機制 細胞膜離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常：血管平滑肌細胞有許多特異性的離子通道，載體和酶，組成細胞膜離子轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，維持細胞內(nèi)外Na 、K 、Ca2 濃度的動態(tài)平衡狀態(tài)。細胞膜離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常有遺傳性和獲得性，包括鈉泵活性降低，Na 、K 協(xié)同轉(zhuǎn)運缺陷、細胞膜通透性增強、鈣泵活性降低，導致細胞內(nèi)Na 、Ca2 濃度升高，膜電位降低，激活平滑肌細胞興奮一收

13、縮耦聯(lián)，使血管平滑肌收縮反應(yīng)性增強，平滑肌增生肥大，血管阻力增高，血壓升高。而鈣通道阻滯劑降低血壓作用在于阻滯細胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內(nèi)，減弱興奮一收縮耦聯(lián)、降低阻力血管的收縮反應(yīng)性而降低血壓。紅細胞膜骨架與疾病 紅細胞膜骨架是結(jié)構(gòu)完整而精細多變的統(tǒng)一體，當其成分異?；蚬δ苷系K時就可發(fā)生疾病。 細胞骨架異常，如先天性溶血性球形(或橢球形)細胞增多癥患者。 紅細胞膜缺乏錨蛋白， 并因此而引起血影收縮蛋白減步，使膜骨架和膜脂、膜蛋白間相互作用減弱， 在自身免疫溶血性貧血的患者中，存有一種新的抗41蛋白的自身抗體 ”，能使細胞溶解。當先天性溶血性貧血患者伴有后天的循環(huán)系統(tǒng)痰

14、患剛，可出現(xiàn)威脅生命的溶血性貧血而導致球形細胞的形成 。潰瘍性結(jié)腸炎患者血小板膜糖蛋白工BV復(fù)合物與疾病嚴重程度、血小板激活的相關(guān)性 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性腸道炎癥性疾病。 在UC中血小板數(shù)量的升高和功能異常不僅是機體高凝狀態(tài)和并發(fā)血栓的決定性因素，而且參與了UC的炎癥反應(yīng)，因此血小板激活狀態(tài)可以作為UC活動程度的指標。 GP I bV復(fù)合物是一種重要的血小板膜糖蛋白，在血小板粘附和聚集中發(fā)揮重要作用。血小板激活時GP l bV復(fù)合物在血小板膜表面的分布會發(fā)生變化。細胞膜“脂筏的相關(guān)疾病 脂筏與紅細胞相關(guān)疾病 脂筏與心血管疾病 脂筏與腫瘤 脂筏與阿

15、爾茨海默癥 脂筏與肌營養(yǎng)不良癥 脂筏與肺部疾病 脂筏與朊病病毒 研究和設(shè)計以細胞信號轉(zhuǎn)導過程，尤其是細胞膜信號轉(zhuǎn)導過程為靶的藥物和疾病治療方法, 已經(jīng)成為臨床醫(yī)學和藥物產(chǎn)業(yè)的新領(lǐng)域。 近年來得到很大的發(fā)展, 其中有的比較成熟, 針對性強, 療效也比較肯定;有的藥物已經(jīng)成為產(chǎn)品, 在臨床上廣為使用;有的雖然很不成熟, 但表現(xiàn)出很大的應(yīng)用潛力和廣闊的應(yīng)用前景。 CST和疾病關(guān)系的研究是當前生命科學研究的一個熱點, 隨著研究的不斷深入, 不僅闡明了多種遣傳疾病的發(fā)生機制, 而且證實了許多危重病, 如炎癥、感染、心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等的發(fā)病與信號轉(zhuǎn)導異常有著密切的關(guān)系。細胞膜的信號轉(zhuǎn)導作為一

16、個細胞膜的信號轉(zhuǎn)導作為一個研究研究熱點，熱點，在醫(yī)學上有著在醫(yī)學上有著廣闊的發(fā)展前廣闊的發(fā)展前景與巨大的應(yīng)用前景景與巨大的應(yīng)用前景。這里這里舉舉幾個典型幾個典型例子，例子，以以讓大家對此有個基本了解讓大家對此有個基本了解。信號轉(zhuǎn)導對癌癥的意義信號轉(zhuǎn)導對癌癥的意義信號轉(zhuǎn)導通路對治信號轉(zhuǎn)導通路對治療肺癌的現(xiàn)實意義療肺癌的現(xiàn)實意義對對中醫(yī)藥抗腫瘤中醫(yī)藥抗腫瘤治療的推進作用治療的推進作用 信號轉(zhuǎn)導中的重要蛋白信號轉(zhuǎn)導中的重要蛋白G蛋白蛋白能與能與GDP或或 GTP結(jié)合結(jié)合, 并具有并具有 GTP酶活性酶活性,。小分子量小分子量 G蛋白參與了細胞的蛋白參與了細胞的生長、分化、生長、分化、增殖、增殖、蛋白

17、轉(zhuǎn)運、膜泡運輸?shù)鞍邹D(zhuǎn)運、膜泡運輸, 以以及細胞的胞吞和胞吐及細胞的胞吞和胞吐等一系列重要的細胞生命活運過程。等一系列重要的細胞生命活運過程。 Ras蛋白是溝通蛋白是溝通受體與胞漿內(nèi)激酶聯(lián)系的樞紐受體與胞漿內(nèi)激酶聯(lián)系的樞紐。當小分子量。當小分子量G蛋白及其基因發(fā)生突變蛋白及其基因發(fā)生突變,就會就會引起疾病的發(fā)生引起疾病的發(fā)生。Ras就是就是一種參與腫瘤發(fā)生的一種參與腫瘤發(fā)生的 G蛋白蛋白, 當當G蛋白發(fā)生持續(xù)性蛋白發(fā)生持續(xù)性特異性突變時就會引起細胞癌變。特異性突變時就會引起細胞癌變。 在結(jié)腸和直腸癌發(fā)生中在結(jié)腸和直腸癌發(fā)生中, Ras癌基因激活癌基因激活的發(fā)生頻率明顯較其他基因高的發(fā)生頻率明顯較

18、其他基因高, 這這一新現(xiàn)象一新現(xiàn)象具有重要的臨床意義。具有重要的臨床意義。此外，過去發(fā)現(xiàn)的此外，過去發(fā)現(xiàn)的G蛋白異常導致的病還有霍亂和百日咳蛋白異常導致的病還有霍亂和百日咳。 惡性腫瘤本質(zhì)上是一種基因病,導致基因癌變發(fā)生是細胞受多種癌變信號作用的結(jié)果。隨著腫瘤分子生物學研究的深入,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機理及規(guī)律已逐漸被人們認識。細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的研究又為疾病新療法和新一代藥物的設(shè)計提供了新的思路和作用靶點,以糾正信號轉(zhuǎn)導異常為目的的藥物設(shè)計已成為近年來的研究熱點。中醫(yī)藥治療腫瘤已經(jīng)取得了較好的療效,從分子生物學中信號轉(zhuǎn)導角度研究中醫(yī)藥抗腫瘤的機制已經(jīng)積累了大量的資料。 當細胞膜信號轉(zhuǎn)導過程發(fā)生障礙或異常，必然會導致細胞生長、分化、代謝及生物學特征異常，從而引起各種疾病甚至腫瘤的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)，當體內(nèi)存在著阻斷一條信號轉(zhuǎn)導通路級聯(lián)效應(yīng)后，另一條信號通路被激活的代償循環(huán)，因而學者認為多種通路的聯(lián)合阻斷可能有更好的抑瘤效果。肺癌發(fā)生的分子機制非常復(fù)雜，弄清楚以上通路的信號轉(zhuǎn)導過程對于進一步了解肺癌的發(fā)生發(fā)展機制以及新藥研制具有十分重要意義。多數(shù)信號轉(zhuǎn)導抑制劑屬于細胞穩(wěn)定劑，僅能控制腫瘤生長而不