化學藥品藥學審評策略及審評案例分析學習PPT學習教案

1、會計學1化學藥品藥學審評策略及審評案例分析化學藥品藥學審評策略及審評案例分析學習學習任務分類任務分類任務數(shù)量（個）任務數(shù)量（個） 當下審評時間當下審評時間 排隊時間（月）排隊時間（月）INDIND2562011年8月5.3NDANDA73 42011年4月9.5驗證性臨床驗證性臨床12982011年2月11ANDAANDA36512010年10月14.9補充申請補充申請21292010年9月4.6進口再注冊進口再注冊792011年103.7截至2012年2月CDECDE審評任務的現(xiàn)狀審評任務的現(xiàn)狀第1頁/共46頁創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮及技術要求注冊分類3類新藥注冊分類3藥品的評價策略及

2、案例分析仿制藥仿制藥審評策略及案例分析 口服固體制劑 注射劑改鹽、改劑型改鹽、改劑型品種的基本考慮補充申請補充申請審評案例分析基于科學的問題探討基于科學的問題探討明確問題，認清方向，調(diào)整策略第2頁/共46頁創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應按照其規(guī)律有序開展，審評應遵循其規(guī)律采取不同策略。審評部門審評部門未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期區(qū)分關注的重點早期臨床階段對藥學部分的技術資料要求過多創(chuàng)新藥技術管理和風險控制經(jīng)驗不足研究者研究者未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期開展研究研發(fā)早期過分強調(diào)藥學方面研究委托式研究，缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計劃研發(fā)目標不明確研究者風險識別能力和控制能力不足第3頁/共46頁 創(chuàng)新

3、藥藥學研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮1 1 創(chuàng)新藥的藥學研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進程不斷延伸的，不同階段藥學研究目的不同。藥學審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進性和不確定性，審評所把握的技術要求應與研發(fā)階段相適應。創(chuàng)新藥的藥學研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進程不斷延伸的，不同階段藥學研究目的不同。藥學審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進性和不確定性，審評所把握的技術要求應與研發(fā)階段相適應。 期臨床申請期臨床申請 藥理毒理專業(yè)是評價的核心藥理毒理專業(yè)是評價的核心 藥學審評重點關注和安全性相關的問題，包括雜質、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌藥學審評重點關注和安全性相關的問題，包括雜質、穩(wěn)

4、定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/ /除菌方法等除菌方法等第4頁/共46頁 創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮 NDA NDA申請申請 臨床臨床/ /藥學專業(yè)是評價的核心藥學專業(yè)是評價的核心 藥學審評要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對所建立的藥品質量控制體系進行全面評價藥學審評要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對所建立的藥品質量控制體系進行全面評價 / /期臨床申請期臨床申請 臨床專業(yè)是評價的核心臨床專業(yè)是評價的核心 藥學審評依然是關注與安全性相關的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關的雜質、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導致雜質譜發(fā)生變化的原料藥

5、合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等藥學審評依然是關注與安全性相關的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關的雜質、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導致雜質譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等第5頁/共46頁 創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮2 2 根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應藥學研究計劃，協(xié)調(diào)開展相關工作，避免藥學研究與其它研究割裂進行。根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應藥學研究計劃，協(xié)調(diào)開展相關工作，避免藥學研究與其它研究割裂進行。 分別委托不同單位進行

6、研究分別委托不同單位進行研究 研究之間沒有溝通研究之間沒有溝通 藥理毒理各項研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié)藥理毒理各項研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié)第6頁/共46頁 創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮3 3 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應提交充足的藥學研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點集中字風險控制和臨床試驗用藥品的質量創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應提交充足的藥學研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點集中字風險控制和臨床試驗用藥品的質量p 臨床研究階段臨床研究階段p 臨床試驗類型和持續(xù)時間臨床試驗類型和持續(xù)時間p

7、 受試者（志愿者受試者（志愿者/ /患者，人群，數(shù)量）患者，人群，數(shù)量）p 疾病的性質和嚴重性疾病的性質和嚴重性p 產(chǎn)品的性質（藥物結構產(chǎn)品的性質（藥物結構/ /作用機制的新穎性作用機制的新穎性/ /劑型劑型/ /給藥途徑給藥途徑/ /給藥劑量等）給藥劑量等）p 已暴露的和潛在的風險已暴露的和潛在的風險第7頁/共46頁 創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮4 4 創(chuàng)新藥藥學研究中應注意試驗數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實記錄，特別注意關鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報告創(chuàng)新藥藥學研究中應注意試驗數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實記錄，特別注意關鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報告/ /圖譜，批生產(chǎn)記錄等）圖譜，批生產(chǎn)

8、記錄等） 用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關性用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關性 用于支持產(chǎn)品上市時建立完善的質量控制體系（如過程控制，質量標準的論證）用于支持產(chǎn)品上市時建立完善的質量控制體系（如過程控制，質量標準的論證） 臨床研究批次產(chǎn)品的雜質控制，應得到動物安全性評價試驗用樣品的雜質數(shù)據(jù)支持臨床研究批次產(chǎn)品的雜質控制，應得到動物安全性評價試驗用樣品的雜質數(shù)據(jù)支持 用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥物質量具有可比性用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥物質量具有可比性第8頁/共46頁 創(chuàng)新藥藥學

9、研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮5 5 其他方面的考慮其他方面的考慮5.1 5.1 臨床試驗用藥的臨床試驗用藥的GMPGMP生產(chǎn)要求生產(chǎn)要求 臨床試驗用藥物應當在符合臨床試驗用藥物應當在符合GMPGMP的車間制備，制備過程應當嚴格執(zhí)行的車間制備，制備過程應當嚴格執(zhí)行GMPGMP的要求的要求藥品注冊管理辦法第三十五條按照確認的操作規(guī)程進行生產(chǎn)按照確認的操作規(guī)程進行生產(chǎn)適合的生產(chǎn)設備與生產(chǎn)環(huán)境適合的生產(chǎn)設備與生產(chǎn)環(huán)境完整的生產(chǎn)檢驗記錄完整的生產(chǎn)檢驗記錄5.2 5.2 臨床試驗樣品的保存臨床試驗樣品的保存所有樣品所有樣品用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間

10、的相關性用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關性第9頁/共46頁 創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮5.3 5.3 對于應用新技術或復雜技術的對于應用新技術或復雜技術的INDIND，藥學方面可能需要更詳細的研究和控制，藥學方面可能需要更詳細的研究和控制5.4 IND5.4 IND階段的穩(wěn)定性研究階段的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個臨床試驗階段穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個臨床試驗階段各項考察指標在計劃進行的臨床研究期間應符合要求各項考察指標在計劃進行的臨床研究期間應符合要求第10頁/共46頁（一）研究與評價原則（一）研究與評價原

11、則u藥品研究與評價的基本原則藥品研究與評價的基本原則 安全、有效、質量可控安全、有效、質量可控u3 3類藥證據(jù)的獲取方式類藥證據(jù)的獲取方式 按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù)按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù) （藥理毒理與完整的臨床研究，成本高）（藥理毒理與完整的臨床研究，成本高） 立題認可立題認可后，按照仿制藥：后，按照仿制藥：質量一致質量一致基礎上基礎上借用借用原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)，然后再通過國內(nèi)的臨床研究證明用于國人的安全有效性。原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)，然后再通過國內(nèi)的臨床研究證明用于國人的安全有效性。 （橋接性的臨床研究，成本低）（橋接性的臨床研究，成本低）按照仿制藥的思路進行研

12、發(fā)有一些難點按照仿制藥的思路進行研發(fā)有一些難點研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第11頁/共46頁（二）藥學研究與評價策（二）藥學研究與評價策略略u立題的合理性（藥學研究與評價的前提）立題的合理性（藥學研究與評價的前提） 國外上市背景和國內(nèi)臨床前景國外上市背景和國內(nèi)臨床前景u明確藥學研究的目標明確藥學研究的目標 充分了解國外上市的原研藥物的質量，確立仿制的目標（目標藥品的質量概況充分了解國外上市的原研藥物的質量，確立仿制的目標（目標藥品的質量概況 QTPPQTPP） 分析原研產(chǎn)品和參考文獻信息分析原研產(chǎn)品和參考文獻信息u獲取一致性的證據(jù)獲取一致性的證據(jù) 系統(tǒng)科學的實驗證明和文獻信息比

13、較系統(tǒng)科學的實驗證明和文獻信息比較研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第12頁/共46頁（三）一致性評價要點（三）一致性評價要點u活性成分的化學結構、劑型與規(guī)格活性成分的化學結構、劑型與規(guī)格u制劑雜質的一致性制劑雜質的一致性u原料藥雜質的一致性原料藥雜質的一致性u制劑的性能制劑的性能u藥學研發(fā)的階段性要求藥學研發(fā)的階段性要求 研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第13頁/共46頁制劑雜質的一致性制劑雜質的一致性u關系到用藥的安全性，對有效性影響較小關系到用藥的安全性，對有效性影響較小u一致性比較的重點與難點（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模）一致性比較的重點與難點（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模

14、） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進行對比，也有時參考藥典與原研發(fā)廠產(chǎn)品進行對比，也有時參考藥典u雜質雜質“一致性一致性”評價的基礎評價的基礎 分析方法的可行性、雜質的定性分析方法的可行性、雜質的定性u雜質雜質“一致性一致性”評價的原則評價的原則 大于鑒定限的特定雜質應結構抑制，含量相當大于鑒定限的特定雜質應結構抑制，含量相當 非特定雜質不得大于鑒定限非特定雜質不得大于鑒定限 總雜質的量也應基本一致總雜質的量也應基本一致研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第14頁/共46頁制劑雜質的一致性制劑雜質的一致性u關系到用藥的安全性，對有效性影響較小關系到用藥的安全性，對有效性影響較小u一致性比較的重點與難點

15、（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模）一致性比較的重點與難點（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進行對比，也有時參考藥典與原研發(fā)廠產(chǎn)品進行對比，也有時參考藥典u雜質雜質“一致性一致性”評價的基礎評價的基礎 分析方法的可行性、雜質的定性分析方法的可行性、雜質的定性u雜質雜質“一致性一致性”評價的原則評價的原則 大于鑒定限的特定雜質應結構抑制，含量相當大于鑒定限的特定雜質應結構抑制，含量相當 非特定雜質不得大于鑒定限非特定雜質不得大于鑒定限 總雜質的量也應基本一致總雜質的量也應基本一致研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第15頁/共46頁原料藥雜質的一致性原料藥雜質的一致性u原料藥雜質一致性比較

16、的難點：原料藥雜質一致性比較的難點： 無法獲得原研發(fā)的原料藥做參比無法獲得原研發(fā)的原料藥做參比u比較的途徑：比較的途徑： 1 1）與原研發(fā)廠制劑進行對比）與原研發(fā)廠制劑進行對比 大于鑒定限的確定結構，分析來源，逆推合成路線，再仿制該路線來保證一致性。大于鑒定限的確定結構，分析來源，逆推合成路線，再仿制該路線來保證一致性。 2) 2) 如已收入國外藥典，可參考藥典如已收入國外藥典，可參考藥典 評估藥典標準是否符合雜質指導原則，然后分析自制原料是否符合要求，初步確定一致性，再通過研制制劑與原研制劑雜質對比來最終確認。評估藥典標準是否符合雜質指導原則，然后分析自制原料是否符合要求，初步確定一致性，再

17、通過研制制劑與原研制劑雜質對比來最終確認。鑒定限：0.10%或0.05%，根據(jù)服用量研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第16頁/共46頁制劑性能的一致性制劑性能的一致性u關系到用藥的安全性、有效性，也是一致性評價的重點與難點。關系到用藥的安全性、有效性，也是一致性評價的重點與難點。u劑型不同，性能指標也不同劑型不同，性能指標也不同 應選取關鍵質量屬性進行對比研究應選取關鍵質量屬性進行對比研究 如固體口服制劑的溶出度等，注意方法的區(qū)分能力、原料藥的如固體口服制劑的溶出度等，注意方法的區(qū)分能力、原料藥的BSCBSC分類、多種溶出介質。分類、多種溶出介質。BSC分類是以藥物溶解性和滲透性高

18、低來分類的，共四類研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第17頁/共46頁藥學研發(fā)的階段性要求藥學研發(fā)的階段性要求 為了避免浪費有限的臨床資源，申報臨床階段，就應完成較為完善的藥學研究工作。為了避免浪費有限的臨床資源，申報臨床階段，就應完成較為完善的藥學研究工作。 申報臨床前：應進行工藝放大研究，確定關鍵工藝與關鍵工藝參數(shù)，完成分析方法的驗證，采用申報臨床前：應進行工藝放大研究，確定關鍵工藝與關鍵工藝參數(shù)，完成分析方法的驗證，采用中試及以上規(guī)模的樣品中試及以上規(guī)模的樣品與原研品進行質量對比研究。與原研品進行質量對比研究。 申報生產(chǎn)前：重點根據(jù)臨床研究批次樣品的生產(chǎn)工藝與質量確定本品的生產(chǎn)

19、與質量控制體系，進行必要的工藝驗證。申報生產(chǎn)前：重點根據(jù)臨床研究批次樣品的生產(chǎn)工藝與質量確定本品的生產(chǎn)與質量控制體系，進行必要的工藝驗證。研究與評價的策略及要點研究與評價的策略及要點第18頁/共46頁案例案例1:A1:A片劑片劑n品種概況品種概況本品于1966年首先在美國上市，1979年在日本獲準上市，其標準收載于日本藥品標準。在其他國家沒有上市。為中樞性肌肉松弛劑，用于運動器官疾患及疼痛等的治療。n關于立題的有關信息關于立題的有關信息經(jīng)檢索FDA網(wǎng)站，在美國原研片目前狀態(tài)為“discontinue”，原因不明，在美國最后一次更新說明書的時間為1981年。本品最初的毒性作用表現(xiàn)為中樞神經(jīng)抑制和

20、嚴重昏迷事件等。n對于立題的評價對于立題的評價本品在國外上市時間較早，且原研已經(jīng)撤市，未提供本品在國外進行的系統(tǒng)規(guī)范的臨床試驗數(shù)據(jù)。本品用于緩解腰背痛、椎間肌肉痛等的疼痛，但存在較大的副作用，故本品用藥的風險大于利益。作為一般性鎮(zhèn)痛藥，主流產(chǎn)品還是非甾體類抗炎藥品；作為肌松劑，其使用范圍遠小于阿司匹林和對乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推薦的藥物范疇中。所以本品在臨床上優(yōu)勢不明顯，且并非不可替代。審審 評評 案案 例例第19頁/共46頁案例案例2:B2:B片劑片劑n品種概況品種概況2008年陸續(xù)在歐美批準上市，化合物未在中國申請專利，但曾申請過晶型專利被駁回。專利顯示本品至少有6種晶型，采用粉

21、末-X衍射可以檢出0.5%的不同晶型。部分晶型間可以互相轉化，6種晶型均是有用的，考慮到晶型的穩(wěn)定性與工業(yè)生產(chǎn)，選擇晶型做成制劑。審審 評評 案案 例例第20頁/共46頁案例案例2:B2:B片劑片劑n國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)情況國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)情況進行了原輔料相容性試驗結果良好；提供了處方、工藝的研究資料，所用原料藥的平均粒徑小于50m參照專利文獻處方制備樣品，在、緩沖液中，與原研產(chǎn)品進行了溶出對比；按擬定處方、工藝，自制樣品的溶出度略高于原研產(chǎn)品申報臨床的三批樣品（即為質量研究樣品）的批量均為900片左右。采用粉末X-射線法測定（輔料無干擾），制劑中原料藥的晶型未變，與原料藥的晶型一致，且在放置

22、過程中不發(fā)生變化（穩(wěn)定性試驗對晶型進行了考察）雜質；HPLC法測定，梯度洗脫，檢測波長314nm（主藥最大吸收波長）；進行了破壞性試驗。質量標準規(guī)定總雜質不得過1.0%（樣品實測值0.23%，主成份自身對照法定量）溶出度：在水、鹽酸、和磷酸鹽緩沖液等5種介質中進行了研究（漿法、75rpm、UV法測定）。結果：在鹽酸中幾乎無溶出，在水、磷酸鹽緩沖液、Mcllvaine緩沖液（）中45分鐘時溶出標示量的13%、55%、94%，在磷酸鹽緩沖液中可溶出完全（20min基本溶出完全）質量標準：漿法，溶出介質磷酸鹽緩沖液，75rpm；限度為30min溶出標示量的75%審審 評評 案案 例例第21頁/共46

23、頁案例案例2:B2:B片劑片劑n案例分析案例分析1、僅提供了小試樣品、小試處方及工藝，未進行中試放大應調(diào)研原研產(chǎn)品的處方，確定輔料種類；作為片劑，應考察原料藥的關鍵理化性質，并研究其對溶出的影響；工藝的篩選與研究也不夠充分應通過中試放大研究，確定關鍵工藝步驟與關鍵工藝參數(shù)及范圍2、進行質量研究的樣品批量僅900片樣品無代表性，不能保證臨床樣品、商業(yè)化生產(chǎn)樣品與原研品質量一致3、有關物質檢查方法未經(jīng)充分驗證，未與國外上市的原研產(chǎn)品進行雜質對比研究，雜質控制不全面，限度依據(jù)不足應根據(jù)雜質譜分析的結果選擇合適的雜質檢查方法，并進行規(guī)范的方法學驗證，證明方法的可行性應與國外上市的原研產(chǎn)品進行雜質對比研

24、究，包括雜質個數(shù)、種類（保留時間、定性鑒定）及含量，證明雜質的一致性根據(jù)對比研究的結果在質量標準中制訂各特定雜質、任一單個雜質與總雜質的合理限度審審 評評 案案 例例第22頁/共46頁案例案例2:B2:B片劑片劑4、未與國外上市的原研產(chǎn)品進行多種介質中溶出行為的對比研究應對原料藥在不同pH條件下的溶解度進行研究，以選擇適宜的溶出介質應考察溶出度測定方法的區(qū)分能力，保證方法的可行性應與國外上市的原研產(chǎn)品進行多種介質中（如鹽酸、不同pH的緩沖溶液及加表面活性劑的介質等）溶出行為的比較研究，以全面考察二者在溶出性能上的差異，盡量減少人體生物不等效的風險審審 評評 案案 例例第23頁/共46頁案例案例

25、3:3:伊拉地平片劑伊拉地平片劑n品種概況品種概況最早于1989年在英國首次上市，規(guī)格為。目前已在世界上30多個國家上市，并被載入美國藥典，英國藥典和歐洲藥典，但未在我國上市。nBP2012BP2012版片劑標準版片劑標準溶出度：介質為500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，漿法50轉/分有關物質：C8柱，乙腈：四氫呋喃：水（125：270：625）,檢測波長230nm，流速分。雜質B不得過0.9%，雜質D不得過0.5%，其它任一雜質不得過0.25%，總雜質不得過2.0%審審 評評 案案 例例第24頁/共46頁案例案例3:3:伊拉地平片劑伊拉地平片劑n雜質譜分析雜質譜分析審審 評評 案案

26、 例例雜質雜質D雜質A-CA. R=C2H5，R=CH3B. R=R=CH(CH3)2C. R=R=CH3伊拉地平Isradipine第25頁/共46頁案例案例3:3:伊拉地平片劑伊拉地平片劑n國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)概況國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)概況原料藥難溶于水，提供了非常簡單的處方篩選資料，從2個處方中篩選得到最終處方。各工藝參數(shù)的確定沒有篩選過程。3批樣品的批量約為5000片進行了輔料干擾研究與酸、堿、氧化、高溫、強光破壞性試驗，未進行其他方法學研究。C18柱，甲醇水（50：50）為流動相，檢測波長230nm。限度為：單個雜質不得過0.5%，總雜質不得過2.0%審審 評評 案案 例例第26頁/共46

27、頁案例案例3:3:伊拉地平片劑伊拉地平片劑對溶出介質中表面活性劑的濃度（0.1%、0.2%、0.25%）進行了篩選研究，結果顯示樣品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸鈉溶液中溶出度皆低于75%，因而選擇0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液。另外，還對轉速（75、100、120rpm）進行了篩選，確定轉速為100轉/分審審 評評 案案 例例第27頁/共46頁案例案例3:3:伊拉地平片劑伊拉地平片劑n案例分析案例分析 1、作為原料藥難溶于水的片劑，應對原料藥的晶型、溶解性與粒度等進行研究，應對原研廠產(chǎn)品的處方進行調(diào)研確定輔料種類，應采用合適的制劑性能指標對處方與工藝參數(shù)進行篩選優(yōu)化 2、未對雜質譜與降解

28、途徑進行分析，驗證也不完善。未對比國外藥典收載的方法與自己的方法，不能證明方法的可行性。未對特定雜質進行研究與控制，雜質的控制不全面，限度沒有依據(jù)審審 評評 案案 例例第28頁/共46頁案例案例3:3:伊拉地平片劑伊拉地平片劑3、未對比國外藥典收載的溶出度方法與自己的方法，也未對方法的區(qū)分能力進行考察，不能證明方法的可行性。應與國外原研產(chǎn)品進行多種介質下的溶出度對比4、作為仿制國外已上市的藥品，既未與國外已上市藥品進行必要的對比研究，也未參考國外藥典收載的質量標準進行研究。提供的資料尚不能證明本品的質量可控性及與國外已上市藥品質量的一致性審審 評評 案案 例例第29頁/共46頁已審評已審評數(shù)量

29、數(shù)量批準批準不批準不批準補充資補充資料料其他審其他審評結論評結論4類類申請臨床品種申請臨床品種4014 11（27.5%）1504類類申請生產(chǎn)品種申請生產(chǎn)品種2615 6（23.1%）505類類申請臨床品種申請臨床品種22552 131（58.2%）3405類類申請臨床品種申請臨床品種326104 158（48.5%）560存在的問題存在的問題第30頁/共46頁嚴格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也高度關注改鹽藥品的立題不批準的主要原因：不批準的主要原因：改鹽改劑型的產(chǎn)品未顯示臨床應用優(yōu)勢，未能解決目前臨床治療中的問題（立題存在問題）引入新的安全、有效或質量問題質量控制存在較大缺陷

30、，不符合知道原則要求化合物本身的安全有效性存在問題（立題存在問題）第31頁/共46頁為什么進行改鹽為什么進行改鹽？原料藥成鹽后會影響：原料藥成鹽后會影響：理化性質理化性質（溶解性、熔點、流動性、吸濕性、晶型） 如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛爾（降低溶解度） 奧美拉唑-奧美拉唑鈉（增加溶解度） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 立題的考慮立題的考慮影響制劑研究開發(fā)的重要因素影響制劑研究開發(fā)的重要因素，原研發(fā)廠非常重視鹽基的選擇原研發(fā)廠非常重視鹽基的選擇第32頁/共46頁為什么進行改鹽為什么進行改鹽？鹽基選擇的一般考慮：鹽基選擇的一般考慮： 安全有效性 理化性質和穩(wěn)定性 批量生產(chǎn)的可行性立題的考慮立題的考慮第33頁

31、/共46頁為什么進行改鹽為什么進行改鹽？改鹽的立題合理性改鹽的立題合理性p 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎上的優(yōu)化在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎上的優(yōu)化 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 通過對現(xiàn)有產(chǎn)品理化性質或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產(chǎn)需求，進而更好滿足臨床治療需求p 規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品）規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品） 臨床急需的產(chǎn)品 符合鹽基選擇的一般要求 嚴格的質量控制體系 生產(chǎn)過程的控制 終產(chǎn)品質量的控制 質量不低于原產(chǎn)品立題的考慮立題的考慮第34頁/共46頁為什么進行改劑型為什么進行改劑型？劑型選擇的一般考慮：劑型選擇的一般考慮：p臨床治療的需要臨床治療的需要 速釋制劑、緩釋制劑、

32、靶向制劑p臨床使用順應性的需要臨床使用順應性的需要 適應癥的特點，患者人群的特點p原料藥理化性質及生物學性質原料藥理化性質及生物學性質 溶解性、流動性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期立題的考慮立題的考慮第35頁/共46頁為什么進行改劑型為什么進行改劑型？改劑型的兩種考慮：改劑型的兩種考慮：p 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎上的優(yōu)化 臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵p普通劑型的互改 如：片劑-膠囊劑 臨床上無意義，對患者監(jiān)管均無益處立題的考慮立題的考慮第36頁/共46頁為什么進行改劑型為什么進行改劑型？現(xiàn)有產(chǎn)品基礎上的優(yōu)化：現(xiàn)有產(chǎn)品基礎上的優(yōu)化： 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的以臨床治療需求為導向，改劑型后具有臨床應用優(yōu)勢采用新技術以提高藥品的質量和安全性立題的考慮立題的考慮第37頁/共46頁案例一：改鹽產(chǎn)品案例一：改鹽