惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療專家共識之解讀

1、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療專家共識之解讀專家共識之解讀 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病 v惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病常見惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病常見v骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病嚴(yán)重影響生活質(zhì)量骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病嚴(yán)重影響生活質(zhì)量v減少骨相關(guān)事件，改善減少骨相關(guān)事件，改善QoLQoL，合理利用有限醫(yī)療，合理利用有限醫(yī)療資源資源, ,需要規(guī)范化綜合治療需要規(guī)范化綜合治療中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會（CRPC）中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）全國多學(xué)科組成骨轉(zhuǎn)移診療專家組骨轉(zhuǎn)移診療專家共識骨轉(zhuǎn)移診療專家共識 編寫編寫共識證據(jù)級別共識證據(jù)級別共識證據(jù)級

2、別共識證據(jù)級別A A級：級：Ia, IbIa, Ib類證據(jù)類證據(jù)B B級：級：IIa, IIb, IIIIIa, IIb, III類證據(jù)類證據(jù)C C級：級：IVIV類證據(jù)類證據(jù)GPP(Good Practice Points):GPP(Good Practice Points):推薦診療規(guī)范推薦診療規(guī)范惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共關(guān)疾病臨床診療專家共識識總總 論論惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識床診療專家共識 總論總論惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述概述診斷診斷治療治療抗癌治療抗癌治療止痛藥物止痛藥物放射治療放射治療雙膦酸鹽

3、雙膦酸鹽手術(shù)治療手術(shù)治療高鈣血癥高鈣血癥一、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概 述概述：骨轉(zhuǎn)移發(fā)病情況腫瘤類型腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間 (月月)多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤70%95%654腎癌腎癌20%25%6黑色素瘤黑色素瘤14%45%6甲狀腺癌甲狀腺癌60%48肺癌肺癌30%40%6乳腺癌乳腺癌65%75%19-25前列腺癌前列腺癌65%75%12-53概述：骨轉(zhuǎn)移的影響惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量 骨疼痛骨疼痛 骨損傷骨損傷 骨相關(guān)事件骨相關(guān)事件骨相關(guān)事件骨相關(guān)事件skeletal-related events (SRE)嚴(yán)重影響生活質(zhì)

4、量嚴(yán)重影響生活質(zhì)量(QoL-Quality of Life)骨痛的重新出現(xiàn)或加劇骨痛的重新出現(xiàn)或加劇 50%90%病理性骨折椎體壓縮、變形病理性骨折椎體壓縮、變形 10%40%脊髓壓迫脊髓壓迫 (SCC) 3.5109/L，PLT80109/L。v禁忌癥：骨顯像示轉(zhuǎn)移灶僅為溶骨型冷區(qū)；v嚴(yán)重骨髓、肝、腎功能障礙的患者；v近期（6周內(nèi)）進(jìn)行過細(xì)胞毒藥物治療的患者。放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移4 4項(xiàng)隨機(jī)對照研究的系統(tǒng)分析項(xiàng)隨機(jī)對照研究的系統(tǒng)分析結(jié)果及評價(jià)：結(jié)果及評價(jià)：病例數(shù)不多病例數(shù)不多( (共共325325例例) )，而且觀察時(shí)間較短。，而且觀察時(shí)間較短。放射性核素緩解疼痛持續(xù)時(shí)間

5、放射性核素緩解疼痛持續(xù)時(shí)間1 16個(gè)月個(gè)月白細(xì)胞減少和血小板減少是不良反應(yīng)白細(xì)胞減少和血小板減少是不良反應(yīng)RoquRoqu et al, Cochrane Review Cochrane Review 20042004骨轉(zhuǎn)移治療：骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療MetaMeta分析：分析：2020項(xiàng)體外照射項(xiàng)體外照射4343種分次方式，種分次方式，8 8項(xiàng)放射項(xiàng)放射性核素試驗(yàn)。性核素試驗(yàn)。結(jié)果：結(jié)果：（1 1）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似（2 2）體外照射與放射性核素止痛效果相似

6、）體外照射與放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶McQuay et alMcQuay et al，The Cochrane Library, Issue 2, 2005. 骨轉(zhuǎn)移治療：骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移治療：骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽治療v雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的地位雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的地位基礎(chǔ)用藥基礎(chǔ)用藥不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代放射治療和其他治療手段不能取代放射治療和其他治療手段證據(jù)水平推薦級別推薦證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：I IA A共識推薦共識推薦降低骨相關(guān)事件：降低

7、骨相關(guān)事件：I IA A共識推薦共識推薦治療高鈣血癥：治療高鈣血癥：I IA A共識推薦共識推薦雙膦酸鹽藥理作用及機(jī)制1）可以被破骨細(xì)胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收； 2）抑制破骨細(xì)胞成熟； 3）抑制成熟破骨細(xì)胞的功能； 4）抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集； 5）抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨質(zhì)。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他骨相關(guān)事件。 6） 部分雙膦酸鹽對癌細(xì)胞有直接抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤和骨基質(zhì)的粘附性，阻斷腫瘤細(xì)胞釋放破壞骨質(zhì)釋放的細(xì)胞

8、因子和生長因子，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。骨轉(zhuǎn)移治療：骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級別推薦證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：I IA A共識推薦共識推薦降低骨相關(guān)事件：降低骨相關(guān)事件：I IA A共識推薦共識推薦治療高鈣血癥：治療高鈣血癥：I IA A共識推薦共識推薦雙膦酸鹽分類第一代：氯磷酸鈉；第二代：帕米膦酸鹽；帕米膦酸鹽；第三代：伊班膦酸鹽，唑來膦酸第三代：伊班膦酸鹽，唑來膦酸氯膦酸鹽（固令）氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽伊班膦酸鹽 唑來膦酸鹽唑來膦酸鹽 1500 mg iv 4 h60 / 90 mg iv 2h60 / 90 mg iv 2h4 mg

9、 iv 15min骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽 v氯膦酸鹽氯膦酸鹽1600 mg/d，口服；或，口服；或 氯膦酸鹽注射液氯膦酸鹽注射液 1500mg/d，iv 4h，改口服，改口服v帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽 90 mg iv 2h 34周；周；v唑來膦酸唑來膦酸 4 mg iv 15min，3-4周周v伊班膦酸伊班膦酸 6mg iv，3-4周周Diel ASCO 1999;Untch SABCS 2001身體狀況評分的變化口服=靜脈？固令靜脈口服與帕米膦酸鹽的隨機(jī)對照研究口服雙膦酸鹽和靜脈雙膦酸鹽等效，且更適合長期使用雙磷酸鹽使用適應(yīng)癥和用藥時(shí)機(jī) 專家觀點(diǎn) 推薦使用不推薦骨轉(zhuǎn)移引起高鈣

10、血癥 骨轉(zhuǎn)移引起骨痛 ECT異常,X線（或CT/MRI）證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移 ECT異常,X線正常，但CT/MRI顯示骨破壞） 影像學(xué)診斷骨破壞，即使沒有骨痛癥狀 ECT異常,X線正常，但CT/MRI未顯示骨破壞）存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（LDH或ALP升高）的患者骨轉(zhuǎn)移治療：骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽v雙膦酸鹽的用藥時(shí)間雙膦酸鹽的用藥時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用持續(xù)用藥時(shí)間：建議持續(xù)用藥持續(xù)用藥時(shí)間：建議持續(xù)用藥6 6個(gè)月以上，長期個(gè)月以上，長期能獲益的患者，用藥時(shí)間可達(dá)能獲益的患者，用藥時(shí)間可達(dá)2 2年年中位用藥時(shí)間中位用藥時(shí)間6-186-18個(gè)月個(gè)月停藥指針：出現(xiàn)

11、不能耐受的不良反應(yīng)，或預(yù)期繼停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，或預(yù)期繼續(xù)用藥不能獲益，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦續(xù)用藥不能獲益，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指針?biāo)猁}的停藥指針。雙膦酸鹽臨床療效雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：分析：v絕大部分研究結(jié)果支持雙膦酸鹽可降低骨相關(guān)事件絕大部分研究結(jié)果支持雙膦酸鹽可降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率的發(fā)生率v雙膦酸鹽降低椎體骨折、非椎體骨折、復(fù)合型骨折、雙膦酸鹽降低椎體骨折、非椎體骨折、復(fù)合型骨折、骨轉(zhuǎn)移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義骨轉(zhuǎn)移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義 骨轉(zhuǎn)移治療骨轉(zhuǎn)移治療雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和

12、肌痛）（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。ㄈ鐞盒摹⑾涣?、腹痛和食管疾?。┑土籽Y低磷血癥（無明顯臨床癥狀）（無明顯臨床癥狀）腎功能不良腎功能不良（監(jiān)測腎功能）（監(jiān)測腎功能）下頜骨壞死下頜骨壞死（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療） 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療雙膦酸鹽類藥物治療的演變保持骨密度預(yù)防骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽研究進(jìn)展雙膦酸鹽副反應(yīng)雙膦酸鹽不含氮固令含氮第二、三代雙膦酸鹽OralOralIV食道炎10+0腹瀉2+00急性毒性0+葡萄膜炎/虹膜炎3,40+腎功能損害500+頜骨壞死6,70+毒性與沙利度胺（反應(yīng)停

13、）合用造成腎功能受損比例12.5%主要發(fā)生頜骨壞死雙膦酸鹽類型報(bào)道病例報(bào)道病例靜脈制劑靜脈制劑帕米磷酸鹽帕米磷酸鹽唑來磷酸鹽唑來磷酸鹽口服制劑口服制劑阿倫磷酸鹽阿倫磷酸鹽 高風(fēng)險(xiǎn)！腫瘤類型 多發(fā)性骨髓瘤 乳腺癌 肺癌 前列腺癌1203 patients (904 MM, 299 BC) in survey.Incidence of ONJ (6.2%) and suspected ONJ (6.4%)雙膦酸鹽應(yīng)用后不可逆下頜骨壞死的發(fā)生率Durie et al, 2004.雙磷酸鹽用藥注意事項(xiàng)監(jiān)測患者血清電解質(zhì)水平；患者一般狀況、疾病的總體情況；可與化療、靶向治療、放療等抗癌治療及鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用；

14、用藥期間應(yīng)定期（3個(gè)-6個(gè)月）監(jiān)測血鈣，長期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每日補(bǔ)充500 mg鈣和適量維生素D；應(yīng)定期（3個(gè)-6個(gè)月）監(jiān)測腎功能，肌酐清除率30 L/min的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調(diào)整劑量外，其他雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說明書進(jìn)行減量或延長輸注時(shí)間；對少數(shù)患者長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)（由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸，應(yīng)在用藥前進(jìn)行口腔檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療原則骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療原則v預(yù)計(jì)病人可存活三個(gè)月以上；v全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉；v預(yù)計(jì)外科治療后較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，能夠立即活動，要有助于進(jìn)一步治

15、療和護(hù)理；v預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期；v經(jīng)全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高；v孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶；病理骨折風(fēng)險(xiǎn)高者。骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療外科手術(shù)治療適應(yīng)癥外科手術(shù)治療適應(yīng)癥骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)手術(shù)治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓手術(shù)治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間迫，預(yù)期生存時(shí)間3月的骨轉(zhuǎn)移患者月的骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防性固定術(shù)選擇性用于負(fù)重長管狀骨轉(zhuǎn)預(yù)防性固定術(shù)選擇性用于負(fù)重長管狀骨轉(zhuǎn)移灶直徑移灶直徑2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞骨皮質(zhì)破壞50%，預(yù)期生存，預(yù)期生存3月的骨轉(zhuǎn)月

16、的骨轉(zhuǎn)移患者移患者骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證負(fù)重長管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證負(fù)重長管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證v即將發(fā)生骨折即將發(fā)生骨折v已發(fā)生骨折已發(fā)生骨折v病變直徑病變直徑 2.5 cmv病變病變 50% 皮質(zhì)皮質(zhì)v完全溶骨完全溶骨v負(fù)重下疼痛負(fù)重下疼痛v放療后疼痛放療后疼痛骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證脊柱轉(zhuǎn)移癌脊柱轉(zhuǎn)移癌神經(jīng)功能受損神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折即將發(fā)生骨折疼痛疼痛骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證骨盆轉(zhuǎn)移癌 髖臼即將或已發(fā)生病理骨折 頑固性疼痛 對側(cè)即將發(fā)生骨折骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療v

17、骨轉(zhuǎn)移外科治療必須與其他治療相結(jié)骨轉(zhuǎn)移外科治療必須與其他治療相結(jié)合合v骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評估有利于正骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評估有利于正確決策確決策高鈣血癥治療高鈣血癥高鈣血癥 v高鈣血癥是威脅患者生命的嚴(yán)重并高鈣血癥是威脅患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)癥v發(fā)病率低：國內(nèi)調(diào)查其患病率發(fā)病率低：國內(nèi)調(diào)查其患病率0. 92 % v中、重度高血鈣需立即治療中、重度高血鈣需立即治療參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)王濤，宋三泰，江澤飛等，伊班膦酸治療惡性腫瘤性高鈣血癥的臨床研究，中華腫瘤雜志Chin J Oncol , December 2004 , Vol 26 , No. 12:739-741Body JJ . Curren

18、t and future directions in medical therapy : hypercalcemia. Cancer , 2000 ,88 (12 Suppl ) :3054-3058. 高鈣血癥治療治療前評估：治療前評估：高鈣血癥血總鈣值高鈣血癥血總鈣值輕度輕度2.75-3mmol/L；中度中度3-3.5mmol/L；重度重度3.5mmol/L，高鈣危象高鈣危象3.75mmol/L治療適應(yīng)證：有癥狀、體征的中重度高血鈣治療適應(yīng)證：有癥狀、體征的中重度高血鈣高鈣血癥治療v高血鈣治療方法高血鈣治療方法v1、擴(kuò)容、促尿鈣排泄、擴(kuò)容、促尿鈣排泄v2、利尿：爭取尿量達(dá)到、利尿：爭取尿量達(dá)到3-4L,避免用噻嗪類利尿劑避免用噻嗪類利尿劑v3.限制鈣攝入限制鈣攝入v3、抑制破骨細(xì)胞活性：中度或重度高鈣、抑制破骨細(xì)胞活性：中度或重度高鈣 雙膦酸鹽：雙膦酸鹽：有效方法，推薦確診后盡早用藥，有效方法，推薦確診后盡早用藥，2-4日起效，日起效， 4-7日達(dá)最好療效，日達(dá)最好療效，60-70患者，血鈣降至正常水平，患