腫瘤化療總論

1、 第×章 腫瘤化療 腫瘤的治療方法，大致可以分為兩大類，一是藥物治療，如化療、內(nèi)分泌治療、生物治療、中藥治療等，另一類是非藥物治療，如手術(shù)、放療、射頻治療等?；熓撬幬镏委熥钪饕氖侄巍；煟╟hemotherapy），顧名思義，就是采用化學(xué)藥物治療的意思，廣義而言，所有采用化學(xué)藥物進(jìn)行的治療，均可稱為化療。但腫瘤化療與普通內(nèi)科的化療有不同的內(nèi)涵，一般而言，普通內(nèi)科使用的化學(xué)藥物毒副作用一般較輕，無需特別關(guān)注，而腫瘤化療通常使用一些毒副作用較大且對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞損傷明顯的化學(xué)藥物，這類化學(xué)藥物被稱為“細(xì)胞毒藥物（cytotoxic agents）”。腫瘤化療通常特指采用細(xì)胞毒藥物進(jìn)行的

2、腫瘤治療，因此，稱其為細(xì)胞毒治療更為確切，但基于傳統(tǒng)習(xí)慣，目前仍延用這種說法。腫瘤的化療起源于上個(gè)世紀(jì)40年代，最早使用氮芥治療淋巴瘤獲得了成功，隨著藥物研究的發(fā)展，目前化療已經(jīng)成為腫瘤治療中不可缺少的手段，與手術(shù)、放療并稱為腫瘤的三大治療方法。隨著新藥的不斷上市，越來越多的腫瘤通過化療獲益，已有一些腫瘤通過化療達(dá)到了臨床治愈或長期生存的效果。第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)與腫瘤化療一細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)細(xì)胞增殖周期是指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束后到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間（見圖1），可分為四個(gè)時(shí)相：DNA合成前期 (G1期），DNA合成期 (S期)，DNA合成后期 (G2期)，有絲分裂期 (M期)。細(xì)胞在不同的時(shí)

3、相中完成不同的事件：G1期為細(xì)胞分裂終止到開始合成DNA的準(zhǔn)備階段; S期主要合成DNA，使DNA含量增加1倍，也合成RNA和蛋白質(zhì); G2期 DNA合成完畢,細(xì)胞把雙倍的DNA分配給子細(xì)胞,為有絲分裂作準(zhǔn)備; M期染色體一分為二，細(xì)胞分裂成為兩個(gè)子代細(xì)胞。分裂結(jié)束后，細(xì)胞退回到G1期，細(xì)胞周期完成。有時(shí)細(xì)胞G1期明顯延長，細(xì)胞長期處于靜止的非增殖狀態(tài)，稱為G0期。處于G0期的細(xì)胞可以作為儲(chǔ)備細(xì)胞，在一定條件下可以重新增殖。腫瘤增殖比率指增殖細(xì)胞群在腫瘤群中的百分率，增殖比率=增殖細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞總數(shù)×100%。腫瘤細(xì)胞群中一般只有部分處于增殖期，按指數(shù)分裂增殖,對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感。另

4、一部分細(xì)胞處于靜止期即非增殖期（G0期），對(duì)各類藥物均不敏感，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。腫瘤細(xì)胞的增殖比率通常比其起源的正常細(xì)胞的增殖比率要高。生長迅速的腫瘤如急性白血病、絨毛膜癌等增殖比率高，對(duì)抗腫瘤藥物也比較敏感，甚至可能通過化療達(dá)到治愈。增長慢的腫瘤如大部分實(shí)體瘤包括肝癌、肺癌、胃癌等，增殖比率較小，對(duì)藥物敏感性低，療效較差。即使是增殖比率較高的腫瘤，因?yàn)榇嬖谏贁?shù)處于G0期的細(xì)胞，在化療殺滅處于增殖期的細(xì)胞后，G0期細(xì)胞可重新進(jìn)行增殖，成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源。對(duì)增殖周期中特定時(shí)期細(xì)胞(如S、M期)有殺傷作用的藥物稱為周期特異性藥物（cell cyclespecific drugs ，CCSC），主要

5、是抗代謝藥和各種植物類藥，如干擾核酸合成的藥物作用于S 期，長春堿類、鬼臼類主要作用于M期，CCSC作用較弱而慢，需一定時(shí)間才發(fā)揮殺傷作用，時(shí)間依賴性，作用強(qiáng)度與劑量強(qiáng)度不呈線性關(guān)系，為一條漸進(jìn)線，小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)一定劑量后不再上升，出現(xiàn)平坡（見圖2）。而烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類對(duì)整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞均有殺傷作用，此類藥物稱為周期非特異性藥物（cellcyclenon-specific drugs， CCNSC），CCNSC對(duì)癌細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快，迅速殺死癌細(xì)胞，劑量依賴性，藥物作用強(qiáng)度與劑量強(qiáng)度呈指數(shù)性（見圖2）。在一個(gè)腫瘤體內(nèi)，往往包含處于不同增殖周期的腫瘤細(xì)胞

6、，為了提高抗腫瘤治療的療效，可以聯(lián)用作用于不同增殖周期的化療藥物。化療藥物聯(lián)用往往遵循以下兩種規(guī)律：募集作用和同步化作用。募集作用即先用周期非特異性藥物藥物，大量消滅腫瘤細(xì)胞，使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，為后續(xù)使用的細(xì)胞周期特異性藥物發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。同步化作用即先用細(xì)胞周期特異性藥物，在殺滅處于相應(yīng)敏感時(shí)相腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，將腫瘤細(xì)胞阻滯于某一時(shí)相，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞將同步進(jìn)入下一時(shí)相，此時(shí)如加用作用于后一時(shí)相的藥物，即可較多殺死腫瘤而較少損傷正常細(xì)胞?？傊?xì)胞周期動(dòng)力學(xué)作為腫瘤化療基礎(chǔ)，對(duì)臨床化療方案組合具有重要的意義。圖1 細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖圖2 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類法二

7、 細(xì)胞殺傷假說及Gompertzian曲線(一)細(xì)胞殺傷假說許多腫瘤化學(xué)治療的早期臨床研究是以小鼠白血病細(xì)胞系L1210藥物治療的動(dòng)力學(xué)模型為基礎(chǔ)進(jìn)行的。小鼠白血病細(xì)胞系L1210是一個(gè)增殖比率100%，成指數(shù)生長的腫瘤。Skipper和Schabel利用該細(xì)胞系進(jìn)行了一系列藥物治療，獲得一條穩(wěn)定的指數(shù)曲線（見圖3），藉此提出了“對(duì)數(shù)細(xì)胞殺傷(log-kill)理論”(見圖4)，即不管腫瘤大小，抗腫瘤藥物均成比例而不是一定數(shù)量的殺滅剩余的腫瘤細(xì)胞，藥物的細(xì)胞殺滅效應(yīng)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，藥物的治療效果直接由藥物的劑量、治療的次數(shù)及重復(fù)的頻率決定。若一定劑量的抗腫瘤藥物可以殺傷了三個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)別的細(xì)胞，使

8、腫瘤細(xì)胞總數(shù)為1010的腫瘤減至107，那么同樣劑量的藥物可使細(xì)胞總數(shù)為105的腫瘤減至102。這一理論構(gòu)成了許多現(xiàn)代腫瘤內(nèi)科學(xué)基本概念的基礎(chǔ)。圖3，圖4 Skipper 對(duì)數(shù)細(xì)胞殺傷理論（二）Gompertzian生長曲線但現(xiàn)有資料表明，大多數(shù)人類腫瘤并不呈指數(shù)生長，“對(duì)數(shù)細(xì)胞殺傷(log-kill)理論”在大部分腫瘤并不成立。人類腫瘤的生長曲線符合Gompertzian模型（見圖5）。Gompertzian模型中，腫瘤的生長指數(shù)并非恒定不變，而隨時(shí)間呈指數(shù)性下降，在細(xì)胞生長的初始階段，處于增殖期腫瘤細(xì)胞多，腫瘤細(xì)胞呈指數(shù)生長，倍增時(shí)間短（腫瘤增大一倍所需要的時(shí)間即是倍增時(shí)間）。當(dāng)腫瘤達(dá)到最

9、大負(fù)荷的37%時(shí)，生長指數(shù)達(dá)高峰，以后隨著腫瘤體積的增大，受缺血缺氧、毒性代謝物的積蓄、出血、壞死等多種因素影響，其生長指數(shù)不斷下降，倍增時(shí)間逐漸延長，曲線趨向平坦。腫瘤化療藥物的敏感性取決于化療時(shí)腫瘤位于生長曲線的哪個(gè)部位。腫瘤早期，腫瘤負(fù)荷小，生長指數(shù)高，殺傷細(xì)胞指數(shù)高。而腫瘤晚期患者，腫瘤負(fù)荷大，生長指數(shù)低，殺傷細(xì)胞指數(shù)小。臨床上大多數(shù)腫瘤在診斷時(shí)都處于減速生長階段。圖5 Gompertzian 增殖曲線三 劑量強(qiáng)度及Norton-Simon劑量密集學(xué)說劑量強(qiáng)度（Dose Intensity，DI）是指不計(jì)較給藥途徑，療程中單位時(shí)間內(nèi)（通常為每周）每平方米體表面積的給藥總量，以/

10、3;w來表示?！跋鄬?duì)劑量強(qiáng)度”（Relative Dose Intensity RDI）則指實(shí)際給藥劑量強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比。增加劑量強(qiáng)度有兩種方法：劑量升級(jí)、劑量密集。劑量升級(jí)是通過單純?cè)黾铀幬飫┝康姆椒ㄒ韵Ｍ蟪潭鹊貧[瘤細(xì)胞。對(duì)于某些對(duì)化療敏感的腫瘤（如：白血病、淋巴瘤、睪丸腫瘤、乳腺癌等，）可以通過這種方法來取的更好療效。近年來，在粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、自身骨髓移植（ABMT） 及/或外周血造血干細(xì)胞移植（PBSCT）的支持下，使用高劑量強(qiáng)度化療可以提高化療療效、增加治愈率。然而，對(duì)于多數(shù)藥物尤其是細(xì)胞周期特異性藥物，單純提高劑量并不提高療效，對(duì)化療不敏感腫瘤如大腸癌

11、、非小細(xì)胞肺癌等，劑量強(qiáng)度與療效并無線性關(guān)系。Norton和Simon根據(jù)人腫瘤細(xì)胞的Gompertzian曲線生長模型，結(jié)合”對(duì)數(shù)細(xì)胞殺傷(log-kill)理論”，提出了著名的NortonSimon劑量密集假說。劑量密集療法是指在每次用藥劑量不變的情況下，縮短每次用藥間隔而進(jìn)行的化療。該假說認(rèn)為：當(dāng)腫瘤負(fù)荷相對(duì)較小時(shí)，對(duì)數(shù)殺傷作用相對(duì)較大?；熼g期之初，由于殘余腫瘤細(xì)胞數(shù)較小，處于增殖期腫瘤細(xì)胞多，生長速度較快，大多數(shù)細(xì)胞對(duì)化療敏感；而當(dāng)殘存細(xì)胞按Gompertzian生長模式逐漸積蓄，生長速度變慢，處于非增殖期細(xì)胞比例增加，對(duì)化療不敏感細(xì)胞增加?；熀笤谀[瘤細(xì)胞再生長的早期干預(yù)比后期干預(yù)

12、會(huì)取得更好的對(duì)數(shù)殺傷作用。延遲給藥則不利于治療。在乳腺癌多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)的3周方案相比，劑量密集組的無病生存率（DFS）與總生存率（OS）顯著提高，劑量密集療法有可能改變?nèi)橄侔┬g(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)。同樣對(duì)非霍杰金氏淋巴瘤治療目前多個(gè)臨床研究顯示CHOP-14（2周方案）較CHOP-21（3周方案）DFS和OS的相對(duì)危險(xiǎn)性降低，而毒性相似。第二節(jié) 腫瘤化療藥物的作用機(jī)制(一)直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能此類腫瘤化療藥物通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。DNA交聯(lián)劑如氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派等烷化劑；破壞DNA的鉑類配合物如順鉑等；破壞DNA的抗生素如絲裂霉素和

13、博來霉素；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如喜樹堿類和鬼臼霉素衍生物。(二)干擾核酸的生物合成 核酸是一切生物的重要生命物質(zhì)，它控制著蛋白質(zhì)的合成。核酸的基本結(jié)構(gòu)單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤前體及其合成物。此類腫瘤化療藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡，屬于抗代謝藥?？蛇M(jìn)一步分為胸苷酸合成酶抑制劑，如5-氟尿嘧啶等。嘌呤核苷酸合成酶抑制劑，如6-巰嘌呤等。二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨蝶呤。DNA多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷。核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲。(三)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成此類腫瘤化療藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，妨礙mRNA的

14、形成。多種抗癌抗生素，如蒽環(huán)類抗生素（阿霉素、柔紅霉素等）、放線菌素D屬于此類。(四)干擾蛋白質(zhì)合成與功能此類腫瘤化療藥物可影響氨基酸供應(yīng)，影響核蛋白體功能，干擾微管裝配和紡錘絲形成?？煞譃橐幌聨最悾河绊懓被峁?yīng)的藥物如左旋門冬酰胺酶。影響核糖體功能的藥物如三尖杉生物堿類藥。干擾微管裝配的藥物如長春堿及紫杉醇類等。（五）其他除了以上幾種作用機(jī)制外，尚有其他途徑，如DNA解旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制劑喜樹堿類；拓?fù)涿敢种苿┕砭识舅仡惖?。第三?jié) 常用化療藥物的分類 化療藥物不斷更新?lián)Q代，促進(jìn)了腫瘤內(nèi)科治療的迅猛進(jìn)展。目前已誕生了200多種化療藥物，其中臨床中常用的有100多種。了解化療藥物的分類及其機(jī)

15、制、毒副反應(yīng)才能更好的為腫瘤患者選擇合適的化療方案。目前臨床常用基于藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源的傳統(tǒng)分類(一)烷化劑烷化劑是最早的抗腫瘤藥物。自1942年氮芥（HN2）用于臨床治療淋巴瘤取得療效后，烷化劑的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用得到迅猛發(fā)展。此類藥物具有化學(xué)性質(zhì)高度活潑的烷化基團(tuán)，與核酸、蛋白質(zhì)和小分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，最終引起DNA結(jié)構(gòu)和功能損害，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑作用于已經(jīng)形成的核酸，對(duì)增殖和非增殖細(xì)胞都有很強(qiáng)的毒性，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，量效曲線陡峻，適宜大劑量加骨髓解救方案。除了細(xì)胞毒作用外

16、，烷化劑還具有致畸、致癌作用。烷化劑在腫瘤化療中起重要作用。由于各種烷化劑的非烷化部分的不同，導(dǎo)致了它們?cè)谒幋鷦?dòng)力學(xué)、毒副作用及適應(yīng)癥方面存在很大的差異。但各種烷化劑的主要毒副作用為骨髓抑制。臨床常用的烷化劑包括：氮芥類（氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺）、乙烯亞氨類（噻替派）、亞硝脲類（卡氮芥、司莫司?。?、甲烷磺酸酯類（白消安）及未分類抗腫瘤烷化劑（氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基芐肼）等。(二)抗代謝類抗腫瘤藥抗代謝類抗腫瘤藥抗腫瘤機(jī)制是干擾核酸生物合成，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以競爭性抑制酶促反應(yīng)的重要階段，特異性干擾核酸代謝（主要干

17、擾DNA合成，也能抑制RNA合成），阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖，特別是對(duì)增生迅速的組織影響大。根據(jù)抗代謝藥干擾細(xì)胞代謝的作用靶酶不同可分為：二氫葉酸還原酶抑制劑，如氨甲喋呤；脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，如氟尿嘧啶；嘌呤核苷酸合成酶抑制劑，如硫嘌呤；脫氧核糖核苷酸多聚酶抑制劑，如阿糖胞苷，吉西他濱；核苷酸還原酶抑制劑，如羥基脲；此類藥物為細(xì)胞周期特異性藥物，大多主要作用于S期?？勾x類抗腫瘤藥各藥物之間一般無交叉耐藥。屬周期特異性藥物，對(duì)S期最敏感，對(duì)G1、G2期亦有作用，對(duì)非增殖細(xì)胞作用很小，對(duì)干細(xì)胞無作用。本類藥物組織選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。但骨髓抑制短而輕，致

18、癌作用輕。腫瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。(三)抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素從微生物培養(yǎng)液中提取，具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)?？鼓[瘤抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)多種多樣，其機(jī)制亦各異，但主要的藥理作用是通過直接破壞DNA或直接嵌入DNA分子，改變DNA模板性質(zhì)，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA及RNA合成；或抑制蛋白質(zhì)的合成而抑制腫瘤。屬周期非特異性藥物，但對(duì)S期細(xì)胞有更強(qiáng)的殺滅作用。包括：蒽環(huán)類抗生素（鹽酸多柔比星、表阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌等）及放線菌素D、博萊霉素、絲裂霉素等。(四)植物類抗腫瘤藥物植物類抗腫瘤藥是指從天然植物中提取的抗癌成分。目前臨床常用的植物類抗癌藥根據(jù)化學(xué)可分為長春堿類、紫杉

19、醇類、喜樹堿類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物。各種植物類抗癌藥其作用及機(jī)制各異。長春堿類是天然的或半合成的化合物。在結(jié)構(gòu)上較為相似，均有兩個(gè)多環(huán)結(jié)構(gòu)并通過C-C鍵相連。其細(xì)胞毒作用主要在于對(duì)微管蛋白的作用。長春堿類能迅速、有效、可逆地與微管蛋白結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，而抑制微管的聚合損害紡錘體，最終使有絲分裂阻止在分裂中期與后期之間。長春堿類藥物除了對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用，還具有臨床抗腫瘤活性的相關(guān)抑制血管生成作用，但其機(jī)制目前不太清楚。長春堿類藥物均為周期特異性藥物。常見的長春堿類抗腫瘤藥物包括：長春新堿、長春花堿、長春地辛、長春瑞濱等。紫杉類藥物通過降低關(guān)鍵微管蛋白的濃度打斷微管的動(dòng)力學(xué)，其

20、實(shí)質(zhì)是穩(wěn)定了微管蛋白，阻止了解聚合作用，增強(qiáng)了聚合作用，阻斷細(xì)胞周期的G2和M期，是細(xì)胞周期特異性藥物。20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)紫杉樹的樹皮提取物具有抗腫瘤活性，之后鑒定出紫杉醇是其活性成分。開始這種藥物只能從紫杉樹皮中提取，造成了很大的生態(tài)學(xué)影響而限制其在臨床上的使用?，F(xiàn)在可以通過一個(gè)迅速有效的前體10-去乙?；涂ㄍ?III半合成的方式生產(chǎn)紫杉醇。另外一種紫杉?jí)A多西紫杉醇也是來自10-去乙?；涂ㄍ?III的半合成，已經(jīng)用于臨床。其抗瘤譜廣，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤均有一定療效，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌療效顯著。對(duì)頭頸部腫瘤、小細(xì)胞肺癌、食道癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌等有一定

21、療效。喜樹堿類為DNA解旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。喜樹堿是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，從我國植物喜樹的樹干、樹皮中分離得到。但早期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)喜樹堿毒性大而限制了其使用。之后發(fā)現(xiàn)了毒性低療效更高的喜樹堿類似物，伊立替康和拓?fù)涮婵?，已在臨床上廣泛使用。鬼臼毒素類為拓?fù)涿敢种苿?。兩種臨床上應(yīng)用的表鬼臼毒素類藥物：鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙是鬼臼毒素的半合成糖苷衍生物。與其母體藥物鬼臼毒素相反，鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙通過抑制DNA拓?fù)涿?，干擾DNA拓?fù)涿甘笵NA斷裂重新連接的反應(yīng)，屬于非插入劑，抑制有絲分裂，是細(xì)胞分裂停止于晚S期或早G2期，屬于周期特異性藥物。三尖杉脂堿是從三尖杉屬植物提出有抗癌作用的

22、生物酯堿，抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，抑制DNA聚合酶活性，導(dǎo)致DNA合成下降，對(duì)蛋白質(zhì)合成的嚴(yán)重抑制。為細(xì)胞周期非特異性藥物，但對(duì)S期作用較明顯，對(duì)G1期細(xì)胞增加，S期和G2+、M期細(xì)胞減少。(五)鉑類20世紀(jì)60年代，Rosenberg等在研究電流對(duì)細(xì)菌生長影響過程中發(fā)現(xiàn)了鉑類藥物的可抑制細(xì)菌生長，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鉑類對(duì)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。此后臨床試驗(yàn)也證明了順鉑的抗腫瘤活性，鉑類的出現(xiàn)為許多實(shí)體瘤的治療帶來了突破性的進(jìn)展。因?yàn)轫樸K的胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、耳毒性，促使人們?nèi)ラ_發(fā)新的鉑類藥物。目前順鉑及其類似物卡鉑、奧沙利鉑已在臨床上廣泛應(yīng)用。順鉑及其他鉑類藥物通過與DNA雙鏈的嘌呤共價(jià)

23、結(jié)合，產(chǎn)生DNA雙鏈局部變性而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。卡鉑和順鉑在很大程度上是類似的。不同之處在于卡鉑需要酯酶消化掉羧基末端從而使它的活性支鏈能順利地和目標(biāo)結(jié)合部位相互作用，順鉑與DNA的結(jié)合比卡鉑更快。奧沙利鉑與無活性部分相關(guān)的載體配基效應(yīng)是和順鉑、卡鉑的不同之處。與順鉑相比，其造成的DNA損傷與修復(fù)率是不同的。鉑類抗瘤譜廣，順鉑對(duì)卵巢增殖細(xì)胞腫瘤、卵巢上皮癌、睪丸癌及小細(xì)胞肺癌效果顯著，也可有效地治療頭頸部癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、子宮頸癌、軟組織肉瘤等?？ㄣK在治療卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤中與順鉑有著相同的療效，但是卡鉑對(duì)睪丸癌療效不如順鉑。奧沙利鉑對(duì)結(jié)直腸癌有效，而順

24、鉑和卡鉑對(duì)結(jié)直腸癌治療效果有限。對(duì)于順鉑腎臟毒性是其最常見又嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，也是劑量限制性毒性；胃腸道反應(yīng)常見且明顯，屬于高致吐藥物。神經(jīng)毒性與總量有關(guān)，大劑量及反復(fù)使用時(shí)明顯。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。另外肝功能損害、過敏反應(yīng)少見?？ㄣK的骨髓抑制是其劑量限制性毒性，胃腸道反應(yīng)、耳毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)低于DDP，對(duì)肝腎、心臟無明顯影響。奧沙利鉑的毒性以神經(jīng)毒性為主，腎毒性、耳毒性和血液系統(tǒng)毒性很??；急性神經(jīng)毒性常表現(xiàn)為四肢和口周感覺異常和遲鈍，通常由寒冷刺激觸發(fā)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)喉痙攣；慢性神經(jīng)毒性與其蓄積量有關(guān)。(六)其他 左旋門冬酰胺酶從大腸桿菌培養(yǎng)液中制備，是催化左旋門冬酰胺水解的一

25、種酶。 L-門冬酰胺是細(xì)胞蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞增殖生長所必需的氨基酸，正常細(xì)胞能及某些腫瘤自身合成門冬酰胺，而急性白血病等腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺合成酶而不能合成L-門冬酰胺，因而使用本品后，細(xì)胞外液中門冬酰胺很快水解為門冬氨酸和氨，腫瘤細(xì)胞因既不能從血中取得足夠門冬酰胺，亦不能自身合成，致門冬酰胺缺乏，使其蛋白質(zhì)合成受障礙，從而抑制癌細(xì)胞生長。是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇作用的抗腫瘤藥物，但僅作用與需外源性門冬酰胺的腫瘤。為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于G1期。各論（一）、抗代謝藥抗代謝藥抗腫瘤機(jī)制是干擾核酸生物合成，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以競爭性抑制酶促反應(yīng)的重要

26、階段，特異性干擾核酸代謝（主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成），阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖，特別是對(duì)增生迅速的組織影響大。此類藥物為細(xì)胞周期特異性藥物，大多主要作用于S期。對(duì)非增殖細(xì)胞作用很小，對(duì)干細(xì)胞無作用。本類藥物組織選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。但骨髓抑制短而輕，致癌作用輕。腫瘤細(xì)胞可通過改變代謝途徑，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。常用的抗代謝藥包括：1、二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）【作用機(jī)制】化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，競爭性地抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），作用強(qiáng)大而持久，阻止葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（FH4），使5，10-亞甲四氫葉酸不足

27、，脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響DNA合成，也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因?yàn)猷堰虱h(huán)上的第2和第8碳原子是由FH4攜帶的一碳基團(tuán)所供給，故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。屬細(xì)胞周期特異性藥。主要作用于S期 及G1/S轉(zhuǎn)換期細(xì)胞?！九R床應(yīng)用】用于各型急性白血病、惡性淋巴瘤、和絨毛膜上皮癌、乳腺癌、各種軟組織肉瘤、骨肉瘤等。鞘內(nèi)注射可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和緩解癥狀?！境Ｒ?guī)用法】1、口服給藥：0.1mg.kg-1.d-1，或1530mg每周一次，一療程的安全劑量為50-100mg。2、靜脈給藥：傳統(tǒng)劑量為1530mg.d-1 ，療程推薦劑量30100 mg.m-2，應(yīng)視骨髓情況而定，通常與其他

28、細(xì)胞毒藥物聯(lián)用。中劑量為小于1000mg.m-2，一般300500 mg.m-2,主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病和絨毛膜上皮癌。大劑量為大于1000mg.m-2，一般15 g.m-2, 用于急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤和絨毛膜上皮癌，骨肉瘤可用至812 g.m-2。使用中、大劑量MTX，一般滴注46小時(shí)，每日尿量應(yīng)在3000ml以上，從給藥前12小時(shí)開始，持續(xù)36小時(shí)。開始用藥后24小時(shí)，使用亞葉酸鈣解救 612mg 肌注，每6小時(shí)一次，用412次）。3、鞘內(nèi)注射：每次6mg.m-2(一般1015mg) 。【不良反應(yīng)】主要毒性反應(yīng)為口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡。骨髓抑

29、制可致白細(xì)胞、血小板減少以至全血象下降。也可引起脫發(fā)、皮炎、過敏等。大劑量長期用藥可致肝、腎損害。鞘內(nèi)注射可引起化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、腦白質(zhì)脫髓鞘病變。培美曲塞（Pemetrexed）【作用機(jī)制】多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酸嘧啶核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等葉酸依賴酶而破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制。屬于周期特異性藥物。【臨床應(yīng)用】惡性胸膜間皮瘤及小細(xì)胞肺癌?！境Ｒ?guī)用法】靜脈滴注：500mg.m-2，3周重復(fù)。使用培美曲塞同時(shí)應(yīng)用葉酸及維生素B12，以減少其血液學(xué)和胃腸道毒性?！静涣挤磻?yīng)】骨髓抑制是其劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞及小細(xì)胞減少。其他非血液學(xué)毒性：

30、粘膜炎，腹瀉，皮疹等。2、胸苷酸合成酶抑制藥5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）【作用機(jī)制】嘧啶類拮抗劑，是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍生物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脫氧胸苷酸合成酶，5F-dUMP代替dUMP與TS及10-甲酰四氫葉酸（10-CH2FH4）形成三聯(lián)復(fù)合物FdUMP-TS-CH2FH4，結(jié)果使TS死活，阻止單磷酸脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。或通過另一活化代謝產(chǎn)物氟尿三磷，與RNA結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA從而抑制RNA合成。靜脈推注主要作用于RNA。主要抑制S期細(xì)

31、胞，為細(xì)胞周期特異性藥。生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（Calcium folinate, CF ,Leucovorin, LV）可使其增效。進(jìn)入體內(nèi)后，還原成CH2FH4，提供大量外源性甲酰四氫葉酸，促進(jìn)FdUMP-TS-CH2FH4三聯(lián)復(fù)合物的形成，加強(qiáng)對(duì)TS的抑制。【臨床應(yīng)用】本品的抗瘤譜較廣，主要用于消化道腫瘤，亦常用于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、頭頸部腫瘤等。【常規(guī)用法】靜脈給藥：最初建議靜脈滴注法68小時(shí)，300mg500mg/m2，連用35天。以后發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈輸注可使腫瘤細(xì)胞暴露于5-FU中的時(shí)間延長，從而增加療效。結(jié)合靜脈推注和滴注在胃腸道中常用LV5FU2方案：LV200mg

32、/m2，靜滴d1,2，5-FU400mg/mm2，d1,2，靜脈推注，繼之以5-FU600mg/m2，持續(xù)靜脈輸注，d1,2?？尚馗骨粌?nèi)用藥，500mg600mg/m2/次，1次/周，24次為一療程?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為嚴(yán)重的胃腸道炎，表現(xiàn)為口腔及胃腸道粘膜損害、腹瀉。惡心、嘔吐、腹部不適常見。常規(guī)劑量引起嚴(yán)重骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等少見。因刺激性可致靜脈炎。偶見肝、腎功能損害。心臟毒性（心絞痛、心梗）很少發(fā)生。持續(xù)滴注較靜脈推注除手足綜合征和粘膜炎外，其他血液及非血液學(xué)毒性均下降?？ㄅ嗨麨I (Capecitabine)【作用機(jī)制】是一種口服的氟嘧啶硝酸鹽先驅(qū)藥物, 本身并

33、無細(xì)胞毒性,從腸道以完整分子直接吸收，經(jīng)過連續(xù)三次不同脢的作用而轉(zhuǎn)換成有細(xì)胞毒性的5-FU。首先在肝臟經(jīng)羧基脂酶轉(zhuǎn)化為無活性中間體5，-DFCR，接著在存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氫酶作用下產(chǎn)生最終中間體5，-DFUR，最后經(jīng)胸苷磷酸化酶水解為5-FU而發(fā)揮作用。人體很多組織表達(dá)胸苷磷酸化酶，多種腫瘤組織中這種酶的濃度高于周圍正常組織。【臨床應(yīng)用】主要用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌及胃癌?！境Ｒ?guī)用法】口服給藥1250mg/m2，1天2次，連用14天，3周重復(fù)。聯(lián)合方案中，1000mg/m2，1天2次，連用14天，3周重復(fù)?！静涣挤磻?yīng)】手足綜合征為特征，其他不良反應(yīng)包括：腹瀉、惡心、嘔吐、疲

34、勞、骨髓抑制等，均較輕，多位低度至中度。替吉奧（S-1）【作用機(jī)制】口服的氟尿嘧啶類藥物。以FT-207為主體，加入二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的抑制劑CDHP(5-chloro-2，4-hydropyridine)及乳氫酸鉀（OXO，oteracil）。CDHP對(duì)DPD的抑制較尿嘧啶大180倍，可阻止5-FU活化物的降解，減少手足綜合征等毒性反應(yīng)。OXO可以有效的保護(hù)腸粘膜，減少消化道反應(yīng)，尤其是腹瀉的發(fā)生?！九R床應(yīng)用】胃腸道腫瘤?！境Ｒ?guī)用法】口服給藥：體表面積1.25m2，40mg/次，每日2次；體表面積1.251.5m2，50mg/次，每日2次；體表面積1.5m2，60mg/次，每日2次；連

35、用3周休1周或連用4周休2周。【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)輕。常見骨髓抑制，惡心，嘔吐，腹瀉等。3、嘌呤核苷酸合成酶抑制劑6-巰嘌呤（6-Mercaptopurine,6-MP）【作用機(jī)制】是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤核糖核苷酸后通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种屏姿岷颂墙沽姿狨０忿D(zhuǎn)移酶，抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑。抑制次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為腺嘌呤核苷酸、黃嘌呤核苷酸及鳥嘌呤核苷酸的過程。其核苷酸代謝物可嵌入核酸。從而干擾核酸（尤其DNA）合成。對(duì)S期細(xì)胞最為敏感，對(duì)G1期細(xì)胞有延緩作用，為細(xì)胞周期特異性藥。【臨床應(yīng)用】適用于急性白血病維持治療。也用于惡性

36、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎【常規(guī)用法】口服給藥：2mg.kg-1.d-1，療程視骨髓情況而定?！静涣挤磻?yīng)】主要?jiǎng)┝肯嚓P(guān)毒性是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)一般不重，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振及腹瀉。30%病人可出現(xiàn)膽汁淤積和肝細(xì)胞損害。個(gè)別患者可出現(xiàn)高尿酸血癥。4、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（Hydroxycarbamide,hydroxyurea，HU）【作用機(jī)制】本品是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可以阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，因而選擇性地抑制DNA的合成。對(duì)RNA及蛋白質(zhì)的合成并無抑制作用。但本品作用于S期，并能使部分細(xì)胞阻滯在G1/S期的邊

37、緣，故可用作使癌細(xì)胞部分同步化或放射增敏的藥物。屬于周期特異性藥。【臨床應(yīng)用】對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有效，也可用于真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥?？捎糜诟甙准?xì)胞急性髓細(xì)胞白血病前期治療，對(duì)黑色素瘤有暫時(shí)緩解作用。【常規(guī)用法】口服給藥：2040 mg.kg-1.d-1，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量，療程視骨髓情況而定?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制。有時(shí)可有胃腸道反應(yīng)。潛在致畸作用。5、DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（Cytarabine，Ara-C）【作用機(jī)制】在體內(nèi)經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢眨?/p>

38、從而抑制細(xì)胞DNA聚合及合成。也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。對(duì)抑制RNA及 蛋白質(zhì)合成的作用較弱。對(duì)S期細(xì)胞最為敏感，為細(xì)胞周期特異性藥物?！九R床應(yīng)用】對(duì)成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病效果好。也用于慢性粒細(xì)胞白血病的急變期，惡性淋巴瘤等。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意?！境Ｒ?guī)用法】靜脈給藥：（1）標(biāo)準(zhǔn)劑量為100200mg.m-2. d-1，連用5-7日，通常與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)用。用于急性白血病誘導(dǎo)緩解。也有單藥使用，連用10-14日，目前少用。（2）中劑量阿糖胞苷劑量為0.5-1.0g.m-2. d-1，一日2次，以26日為一療程（2）大劑量阿糖胞苷劑量為13g.m-2. d-1的方案

39、，靜滴及療程同中劑量方案。中或大劑量阿糖胞苷主要用于治療難治性或復(fù)發(fā)性急性白血病，亦可用于急性白血病的緩解后，延長其緩解期。（3）小劑量阿糖胞苷：劑量為10mg.m-2，一日2次，以14-21日為一療程，也可皮下注射，主要用于治療原始細(xì)胞增多的骨髓增生異常綜合癥患者，亦可治療低增生性急性白血病、老年性白血病等。鞘內(nèi)注射：每次25-75mg?？捎糜跐{膜腔注射?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少。胃腸道反應(yīng)明顯，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振及腹瀉。相同劑量水平，延長靜脈輸注時(shí)間骨髓及胃腸道毒性增加。肝功能有一定影響，出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，大劑量用藥時(shí)罕見出現(xiàn)暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死

40、及肝靜脈閉塞。用藥24小時(shí)內(nèi)可有一過性發(fā)熱?？沙霈F(xiàn)骨痛、肌痛、癢性皮疹和結(jié)膜充血。嚴(yán)重的可發(fā)生角膜潰瘍。大劑量用藥時(shí)罕見出現(xiàn)頭昏、嗜睡、意識(shí)模糊、肌肉強(qiáng)直。吉西他濱 (Gemcitabine，Gem)【作用機(jī)制】為核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)由脫氧胞苷激酶代謝成有活性的吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶（該酶催化三磷酸脫氧核苷生成的化學(xué)反應(yīng)）導(dǎo)致脫氧核苷酸（包括dCTP）的濃度降低。dFdCTP可與dCTP競爭性結(jié)合到DNA上，而細(xì)胞中dCTP濃度的降低（由dFdCDP作用而產(chǎn)生）可促進(jìn)dFdCTP與DNA的結(jié)合。dFdCTP插入至DN

41、A鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對(duì)，配對(duì)后使其免受DNA聚合酶的移除修復(fù)， DNA的進(jìn)一步合成受阻，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。對(duì)S期細(xì)胞最為敏感，可阻止細(xì)胞增殖由G1期過渡至S期，為細(xì)胞周期特異性藥物。【臨床應(yīng)用】非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤?！境Ｒ?guī)用法】靜脈滴注。3周方案：1000mg.m-2，每周1次，連用2周，3周重復(fù)；4周方案：1000mg.m-2，每周1次，連續(xù)3周，每4周重復(fù)1次；在胰腺癌：1000mg.m-2，每周1次，連用7周，休1周，然后每周1次，連續(xù)3周，休1周；【不良反應(yīng)】輕微，耐受性較好。主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾楣撬枰种?，多為中性粒?xì)胞減少，血小

42、板減少也比較常見。惡心和嘔吐反應(yīng)輕，約2/3的病人發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶的異常但多為輕度。50%的病人出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿但極少伴有臨床癥狀和血清肌酐與尿素氮的變化，對(duì)于已有腎功能損害的病人使用吉西他濱應(yīng)特別謹(jǐn)慎。少數(shù)病人出現(xiàn)流感樣癥狀和過敏。本藥是輻射增敏劑，放療時(shí)用藥，毒性增加。氟達(dá)拉濱（Fludarabine，F(xiàn)lu）【作用機(jī)制】阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，可相對(duì)地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達(dá)拉濱在體內(nèi)被快速地去磷酸化成為2FaraA，然后被細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2FAraATP。該代謝產(chǎn)物可以通過抑制DNA聚合酶、核糖核酸還原酶、DNA引物酶和DNA連接酶的活

43、性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶的活性從而減少蛋白的合成。對(duì)S期細(xì)胞最為敏感，為細(xì)胞周期特異性藥物?！九R床應(yīng)用】本品對(duì)淋巴系統(tǒng)腫瘤，由其低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，如慢性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著，特別是對(duì)常規(guī)治療方案失效的患者有效。目前也用于復(fù)發(fā)或難治急性白血病，還可用于異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理。【常規(guī)用法】靜脈用藥：推薦劑量為25 mg.m-2，每日靜滴30分鐘，連用5天，隔28天重復(fù)給藥1次。治療持續(xù)的時(shí)間取決于治療的效果及對(duì)藥物的耐受性?！静涣挤磻?yīng)】主要為劑量依賴性的骨髓抑制，如中性粒細(xì)胞減少、貧血等。磷酸氟達(dá)拉濱對(duì)減T淋巴細(xì)胞數(shù)目長時(shí)間的影響可以導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染危險(xiǎn)

44、性的增加，包括卡氏肺囊蟲肺炎。潛伏病毒的活化，如多瘤病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、出血性膀胱炎可見等。偶見引起自身免疫疾病表現(xiàn)。消化道反應(yīng)通常較輕微，偶出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高。周圍神經(jīng)病常見，昏迷和焦慮不安罕見。（二） 烷化劑此類藥物具有化學(xué)性質(zhì)高度活潑的烷化基團(tuán)，與核酸、蛋白質(zhì)和小分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，最終引起DNA結(jié)構(gòu)和功能損害，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑作用于已經(jīng)形成的核酸，對(duì)增殖和非增殖細(xì)胞都有很強(qiáng)的毒性，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，量效曲線陡峻，適宜大劑量加骨髓解救方案。除了細(xì)胞毒作用外，烷化

45、劑還具有致畸、致癌作用。烷化劑在腫瘤化療中起重要作用。由于各種烷化劑的非烷化部分的不同，導(dǎo)致了它們?cè)谒幋鷦?dòng)力學(xué)、毒副作用及適應(yīng)癥方面存在很大的差異。此類藥物包括： 1、氮芥類藥物氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2）【作用機(jī)制】進(jìn)人體內(nèi)后，通過分子內(nèi)成環(huán)，形成高度活潑的乙烯亞胺離子，參與烷基化反應(yīng)，常與鳥嘌呤第7位氮共價(jià)結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)發(fā)揮細(xì)胞毒作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，但G1期及M期細(xì)胞對(duì)氮芥的細(xì)胞毒作用最敏感，由G1期進(jìn)入S期延遲?！九R床應(yīng)用】主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔積液?，F(xiàn)在臨床上除了在霍奇金氏淋

46、巴瘤的MOPP方案中還用到氮芥外，很少用于其他方案。腔內(nèi)注射用以控制癌性胸、腹水有較好療效；對(duì)由于惡性淋巴瘤等壓迫呼吸道和上腔靜脈壓迫綜合征引起的嚴(yán)重癥狀，可使之迅速緩解。外用液體制劑對(duì)治療蕈樣霉菌病有效。【常規(guī)用法】靜脈滴注。3周方案：1000mg.m-2，每周1次，連用2周，3周重復(fù)；4周方案：1000mg.m-2，每周1次，連續(xù)3周，每4周重復(fù)1次；在胰腺癌：1000mg.m-2，每周1次，連用7周，休1周，然后每周1次，連續(xù)3周，休1周；【不良反應(yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制。對(duì)局部組織有較強(qiáng)刺激作用，反復(fù)注射的靜脈可引起靜脈炎和栓塞性靜脈炎，藥液漏于血管外可引起局部腫脹、疼痛，甚至組織

47、壞死、潰瘍?？捎忻黠@消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐?？捎蟹α?、脫發(fā)、閉經(jīng)、不育等。苯丁酸氮芥（Clorambucil，CBL） 【作用機(jī)制】類氮芥，依靠形成不穩(wěn)定的乙撐亞胺，參與烷基化反應(yīng)，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，其作用較慢，低劑量能選擇性地作用于淋巴組織。本品干擾DNA及RNA的功能。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)G1期及M期細(xì)胞最敏感?！九R床應(yīng)用】苯丁酸氮芥特別適用于需低劑量烷化劑長期治療或中等劑量烷化劑間歇維持治療的惡性腫瘤，對(duì)低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤（慢性淋巴細(xì)胞白血病、巨球蛋白血癥、蕈樣霉菌病等）有良好效果，也用于卵巢癌、乳腺癌長期低劑量化療。【常規(guī)用法】口服給藥：0.2 mg.kg-1. d-1，每

48、34周連續(xù)服用1014日，或0.4 mg.kg-1，每二周用藥1次?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較輕。可引起脫發(fā)。長期使用繼發(fā)第二腫瘤危險(xiǎn)性增加（常見引起急性髓細(xì)胞白血?。Ｉ僖娨鸶喂Ξ惓?、皮炎。L-苯丙氨酸氮芥，美法蘭（Melphalan，L-PAM，Mel）【作用機(jī)制】氮芥的脂溶性的苯丙氨酸衍化物，作用機(jī)制與氮芥相同。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)G1期及M期細(xì)胞最敏感?！九R床應(yīng)用】抗腫瘤譜廣，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有顯著活性，為其首選藥物。還用于卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、慢性白血病、甲狀腺癌。高劑量可用于造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案?！境Ｒ?guī)用法】口服和靜脈內(nèi)給藥：0

49、.150.25mg.kg-1. d-1，連用45天，45周重復(fù)?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制，白細(xì)胞減少可在首次用藥后的第2周至第3周出現(xiàn)，一般停藥4周恢復(fù)，有時(shí)老年患者骨髓抑制可延續(xù)58周。大劑量用藥可出現(xiàn)惡心、嘔吐，小劑量持續(xù)給藥則不明顯。長期使用繼發(fā)第二腫瘤危險(xiǎn)性增加（常見引起急性髓細(xì)胞白血病）。 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）【作用機(jī)制】在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450功能氧化酶氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解成酰胺氮芥及丙烯醛。磷酰胺氮芥具有強(qiáng)效烷化功能，干擾DNA和RNA功能，尤以對(duì)前者的影響更大。丙烯醛則與副反應(yīng)

50、出血性膀胱炎有關(guān)。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)S期作用最明顯?！九R床應(yīng)用】環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、睪丸腫瘤、尤文肉瘤等也有效。高劑量可用于造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案?！境Ｒ?guī)用法】口服給藥：23mg.kg-1. d-1，連用1014天，休息12周重復(fù)。常用于低度惡性淋巴瘤治療方案，或婦科腫瘤長期治療。靜脈給藥：5001000mg.m-2，每周1次，連用12次，休息24周重復(fù)?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制。胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐常見，發(fā)生率大約為6090。脫發(fā)常見。10%的患者發(fā)生出血性膀胱炎，大量補(bǔ)充液

51、體，使用美斯鈉滅活丙烯醛可預(yù)防?？捎袆┝恳蕾囆缘母螕p傷，對(duì)生殖系統(tǒng)有較明顯的毒性。大劑量應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)心臟毒性。長期使用繼發(fā)第二腫瘤危險(xiǎn)性增加。異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide，Ifo ）【作用機(jī)制】是環(huán)磷酰胺的同分異構(gòu)體，有一個(gè)氯乙基連接惡唑磷酰胺環(huán)上，導(dǎo)致其理化性質(zhì)異于環(huán)磷酰胺。本藥同樣需要體內(nèi)肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450功能氧化酶活化，最終分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。代謝過程本質(zhì)與環(huán)磷酰胺相同，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，毒性較后者低，提高劑量對(duì)耐環(huán)磷酰胺腫瘤有效?！九R床應(yīng)用】本品的抗瘤譜較廣，主要適用于軟組織腫瘤、睪丸腫瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、急性淋巴細(xì)胞白

52、血病等?！境Ｒ?guī)用法】靜脈給藥1.52.5 g.m-2，常連用5日，每21天或28日重復(fù)?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制，但相同劑量下較環(huán)磷酰胺輕，出血性膀胱炎發(fā)生率比環(huán)磷酰胺高，也為劑量限制毒性，丙烯醛在尿中排泄時(shí)間長，相應(yīng)水化及使用美斯鈉時(shí)間也應(yīng)增加。其余不良反應(yīng)類環(huán)磷酰胺。2、亞硝脲類藥物卡氮芥，卡莫司?。╟armustine,BCNU）【作用機(jī)制】體內(nèi)經(jīng)多個(gè)中間步驟，分解為氯乙基重氮?dú)溲趸锖彤惽杷猁}酯衍生物，前者對(duì)胞嘧啶中的的氮和鳥嘌呤中的氧發(fā)生烷化作用，后者使蛋白質(zhì)氨甲?；偌?xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)G1/S轉(zhuǎn)換期細(xì)胞由其敏感?！九R床應(yīng)用】因其能夠通過血腦屏障，故對(duì)腦瘤（惡性膠

53、質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤）、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病有效。與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、頭頸部癌、睪丸腫瘤及前列腺癌等均有一定療效?？捎糜谧泽w造血干細(xì)胞移植。【常規(guī)用法】靜脈給藥：100mg.m-2. d-1，23日為一療效，每療效隔4-6周。或單次給藥200mg.m-2，每68周一次?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為遲發(fā)性骨髓抑制。其他劑量限制性毒性包括肝腎毒性，和肺毒性，長期使用引起的肺纖維化可能致命。輸注血管可發(fā)生血栓性靜脈炎。環(huán)已亞硝脲，司莫司汀（semustine,me-CCNU)【

54、作用機(jī)制】體內(nèi)分解為氯乙基重氮?dú)溲趸锖彤惽杷猁}酯衍生物，分別與DNA發(fā)生烷化作用，與蛋白質(zhì)發(fā)生氨甲酰化作用。療效優(yōu)于卡氮芥，而毒性更低。本品為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)處于G1-S邊界，或S早期的細(xì)胞最敏感，對(duì)G2期也有抑制作用。【臨床應(yīng)用】能夠通過血腦屏障，用于腦瘤及各種惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移。用于惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌療效良好，可用于胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、。多發(fā)性骨髓瘤等【常規(guī)用法】口服給藥：單用125200 mg.m-2，每68周一次，23次為1療程；或每次36 mg.m-2，每周1次，6周為1療程；或每周100 mg.m-2，2個(gè)月為1療程。聯(lián)用每次75-150

55、 mg.m-2，6周給藥1次；或30 mg.m-2，每周1次，連用6周。【不良反應(yīng)】劑量限制性毒性為遲發(fā)性骨髓抑制。骨髓抑制有累積性。消化道反應(yīng)輕、長期大劑量可有明顯肝腎毒性和神經(jīng)毒性。3、甲基磺酸酯類藥物白消安（Busulfan，BUS） 【作用機(jī)制】含甲磺酸殘基的抗腫瘤藥物，體內(nèi)可解離出甲基磺酸基團(tuán)，而余下的丁烷基團(tuán)聯(lián)結(jié)到DNA的鳥嘌呤上，形成交叉聯(lián)結(jié)發(fā)揮細(xì)胞毒作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，但主要作用于G1及G0期細(xì)胞?！九R床應(yīng)用】標(biāo)準(zhǔn)劑量用于慢性粒細(xì)胞性白血病的治療，也可用于骨髓增生性疾病如真性紅細(xì)胞增多癥。大劑量與環(huán)磷酰胺一起組成造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案?！境Ｒ?guī)用法】口服給藥：46m

56、g.m-2. d-1，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整用量。【不良反應(yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制，作用時(shí)間長，劑量大或使用時(shí)間長可引起長期骨髓抑制，甚至引起藥物性再生障礙性貧血。胃腸道反應(yīng)輕?？捎衅つw色素沉著和生殖系統(tǒng)毒性。大劑量使用可引起肺間質(zhì)纖維化、肝靜脈閉塞、白內(nèi)障等嚴(yán)重反應(yīng)。4、乙烯亞胺類藥物噻替派（Thiophosphoramide，TSPA）【作用機(jī)制】在肝臟經(jīng)過復(fù)雜代謝，生成三乙撐磷酰胺（TEPA），與DNA堿基發(fā)生交叉聯(lián)接，干擾DNA及RNA功能。屬細(xì)胞周期非特異性藥物。【臨床應(yīng)用】抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性黑色素瘤等。尤適用于癌性體腔積液。還可用于淋巴瘤、白血病?！境?/p>

57、規(guī)用法】靜注或肌注：0.2mg.kg-1. d-1，連用日后改為每周次。療程總量200300mg。胸腹腔及心包腔內(nèi)注射：每次1030mg，每周次。膀胱內(nèi)灌注：每次50100mg，每周次，周后改為每月1次，10次為一療程。 【不良反應(yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制。胃腸道反應(yīng)少見，局部刺激小，尿路毒性小，大劑量可有明顯肝腎毒性和神經(jīng)毒性。5、未分類抗腫瘤烷化劑氮烯咪胺，達(dá)卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）【作用機(jī)制】經(jīng)肝臟微粒體氧化酶等作用代謝為具有烷化活性的單甲基化合物，阻斷核酸合成，抑制RNA和蛋白質(zhì)合成作用強(qiáng)于對(duì)DNA合成的抑制。另外，本品同時(shí)具有抑制嘌呤核苷酸合成的作用。為細(xì)胞周期非

58、特異性藥物，主要作用于G2期，使G2-M期阻滯?！九R床應(yīng)用】本品的抗瘤譜較廣，惡性黑色素瘤首選藥物。對(duì)惡性淋巴瘤，尤以霍奇金病療效最佳。可用軟組織肉瘤及其他實(shí)體瘤?！境Ｒ?guī)用法】靜脈給藥：200400 mg.m-2. d-1連用35日為1周期，一般間歇36周重復(fù)?！静涣挤磻?yīng)】劑量限制性毒性為骨髓抑制，可有消化道反應(yīng)，可有有流感樣反應(yīng)及注射部位血管刺激癥狀，個(gè)別患者可出現(xiàn)肝腎功能異常。 替莫唑胺（Temozolomide ）【作用機(jī)制】替莫唑胺為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。替莫唑胺不直接發(fā)揮作用，在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下，迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC（3- 甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化?！九R床應(yīng)用】本品用于常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤；或新診斷的多形性膠質(zhì)