非小細(xì)胞肺癌治療規(guī)范

1、非小細(xì)胞肺癌指南非小細(xì)胞肺癌指南解讀解讀內(nèi)三科周會會2017-08-09主要內(nèi)容影像診斷影像診斷病理學(xué)診斷病理學(xué)診斷分期分期基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療隨訪隨訪 影像診斷 總體推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文目的基本策略可選策略篩查低劑量螺旋CT(1類證據(jù))診斷胸部增強(qiáng)CT(2A類證據(jù))PET/CT(2A類證據(jù))影像分期胸部增強(qiáng)CT(2A類證據(jù)) 頭部增強(qiáng)MR或增強(qiáng)CT(2A類證據(jù)) 上腹部增強(qiáng)CT或B超(2A類證據(jù)) 全身骨掃描(2A類證據(jù))PET/CT(2A類證據(jù))獲取組織或 細(xì)胞學(xué)技術(shù)纖維支氣管鏡，經(jīng)皮穿刺，淋巴結(jié)或淺表腫物活檢，體腔積液細(xì)胞學(xué)

2、檢查胸腔鏡，縱隔鏡，EBUS病理學(xué)診斷 總體推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文上述證據(jù)級別全部為2A類證據(jù) 肺癌分期肺癌分期肺癌分期肺癌分期1. IA、IB期原發(fā)性NSCLC的治療 總體推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文1. IA、IB期原發(fā)性NSCLC的治療 肺癌外科手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：肺癌手術(shù)應(yīng)做到完全性切除相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文肺癌外科手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)5完全性切除不完全性切除不確定切除1. 切緣陰性：包括支氣管、動(dòng)脈、 靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近 組織2. 淋巴結(jié)至少6組，其中肺內(nèi)3組； 縱隔3組(必須包括7區(qū))3. 切除的最高淋巴結(jié)鏡下陰性4. 淋巴結(jié)無結(jié)外侵犯1.切緣腫瘤殘留2.胸腔積液或心包積液癌 細(xì)胞陽性3

3、.淋巴結(jié)結(jié)外侵犯4.淋巴結(jié)陽性但不能切除切緣鏡下陰性，但出現(xiàn)下列 情況之一者：1. 淋巴結(jié)清掃未達(dá)要求2. 切除的最高縱隔淋巴結(jié)陽性3. 支氣管切緣為原位癌4. 胸腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性 IA期非小細(xì)胞不建議輔助化療，IB期非小細(xì)胞肺癌(包括有高危因素的肺癌)，由于缺乏高級別證據(jù)的 支持，一般不推薦輔助化療(2A類證據(jù))1,2,15,16 先進(jìn)放療技術(shù)包括1,7-14 ：4D-CT和/或PET-CT定位系統(tǒng)，VMAT( 容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù))，IGRT(影像引導(dǎo)放射治療)，呼吸運(yùn)動(dòng)控制，質(zhì)子治療等 不完全切除患者：二次手術(shù)化療(2A類證據(jù))1,2或術(shù)后三維適形放療化療IB期(2A類證據(jù)), I

4、A期 (2B類證據(jù))1,22. IIA、IIB期原發(fā)性NSCLC的治療 總體推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文 可選輔助化療方案包括：長春瑞濱/紫杉醇/多西他賽/培美曲塞(非鱗癌)/吉西他濱+順鉑/卡鉑(2A類證據(jù))1-3,23 第八版分期中IIA期患者，由于缺乏高級別證據(jù)的支持，完全性切除后，一般不推薦輔助化療(2A類證據(jù))1,2,15,16 不完全切除患者，行二次手術(shù)+含鉑雙藥方案化療(2A類證據(jù))1-3或術(shù)后放療+含鉑雙藥方案化療(2A類證據(jù))1-33. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療IIIA期定義與分層分期經(jīng)PET/CT、EBUS或縱隔鏡進(jìn)行淋巴結(jié)分期 ，IIIA期包括：T3N1、T4N0

5、-1和T1-3N2分層在治療前完整分期檢查的基礎(chǔ)上，根據(jù)治療前初評是否可行完全性切除可將IIIA期NSCLC分為如下三組：(A)可完全性手術(shù)切除，即R0切除 (B)可能完全性手術(shù)切除 (C)無法完全性切除根據(jù)術(shù)后病理N分期，可將病人分為pN0-1和pN2兩個(gè)亞組3. 可手術(shù)IIIA期原發(fā)性肺癌的治療總體推薦：臨床IIIA期NSCLC (經(jīng)PET/CT、EBUS或縱隔鏡進(jìn)行淋巴結(jié)分期)相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文新輔助治療模式包括：單純化療、序貫化放療、同步放化療、化療后同步放化療等，最佳模式尚未確定13-17。*術(shù)后病理N2可以考慮術(shù)后放療(2B類證據(jù))或加入術(shù)后放療隨機(jī)分組研究23-29。4.不

6、可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治療 不可手術(shù)IIIA、IIIB期的定義不可切除IIIA期、IIIB期主要指有如下影像或淋巴結(jié)病理性證據(jù)：4.不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治療 總體推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文分層基本策略可選策略PS=01多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論 1.根治性放化療(1類證據(jù)) 治療方案： 放療： 化療： - 順鉑+(依托泊苷)足葉乙苷(1類證據(jù))- 順鉑+紫杉醇(1類證據(jù))- 順鉑+多西他賽 (1類證據(jù))- 順鉑或卡鉑+培美曲塞(非鱗癌，1類證據(jù))1. 同期化療+放療(2A類證據(jù))化療：- 順鉑+紫杉醇 (1類證據(jù))- 順鉑+長春瑞濱 (1類證據(jù))放療 2. 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)

7、討論評價(jià)誘導(dǎo)治療后降期患者手術(shù)的可能性，如能做到完全性切除，可考慮手術(shù)治療PS =2單純放療或單純化療放療：化療： 順鉑+紫杉醇(1類證據(jù)) 順鉑+長春瑞濱(1類證據(jù))序貫化療+放療化療： 順鉑+紫杉醇(1類證據(jù))順鉑或卡鉑+培美曲塞(非鱗癌，1類證據(jù))放療5. IV期驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC的治療 （略）相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文6. IV期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文分層基本策略可選策略PS=011.含鉑雙藥方案： 順鉑為基礎(chǔ)的雙藥 順鉑+吉西他濱(1類證據(jù)) 順鉑+多西他賽(1類證據(jù)) 順鉑+紫杉醇(1類證據(jù)) 順鉑+長春瑞濱(1類證據(jù)) 順鉑+培

8、美曲塞(1類證據(jù))卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥 卡鉑+吉西他濱(1類證據(jù)) 卡鉑+多西他賽(1類證據(jù)) 卡鉑+紫杉醇(1類證據(jù)) 卡鉑+長春瑞濱(1類證據(jù)) 卡鉑+培美曲塞(1類證據(jù))1. 含培美曲塞方案推薦4-6周期兩藥化療后無進(jìn)展患者予 培美曲塞單藥維持治療 (1類證據(jù))2. 卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗三藥化療方案，貝伐珠單抗應(yīng)用至疾病進(jìn)展 (1類證據(jù))3.含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(2B類證據(jù))PS=2單藥化療 吉西他濱(2A類證據(jù)) 紫杉醇(2A類證據(jù)) 長春瑞濱(2A類證據(jù)) 多西他賽(2A類證據(jù)) 培美曲塞(2A類證據(jù))培美曲塞+卡鉑(2A類證據(jù))每周方案紫杉醇+卡鉑(2A類證據(jù))6. IV期無驅(qū)

9、動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療：培美曲塞+順鉑一線非鱗NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑較吉西他濱聯(lián)合化療顯著延長生存期腺癌(n=847)大細(xì)胞癌(n=153)中位OS，月12.6vs10.910.4vs6.7HR0.840.6795%CI0.71-0.990.48-0.69P值0.030.03全部患者(N=1722)年齡65歲(n=1116)年齡65歲(n=606)女性(n=514) 男性(n=1208) 白人(n=1346)東亞/東南亞裔(n=220)其他人種(n=156)既往吸煙(n=1265)未曾吸煙(n=250)ECOG PS 0(n=612)ECOG PS 1(n=1110)組

10、織學(xué)診斷(n=1145) 細(xì)胞學(xué)診斷(n=577)IIIB期(n=414) IV期(n=1308)腺癌(n=846) 大細(xì)胞癌(n=153)鱗癌(n=473)其他組織學(xué)診斷(n=250)HRScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-51.0.940.970.880.840.980.930.881.340.931.000.910.950.920.990.890.950.840.671.231.080.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2HR(95% CI)CP：培美曲塞+順鉑；CG

11、：吉西他濱+順鉑 CP更佳 CG更佳6. IV期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療：培美曲塞+順鉑維持大型III期臨床研究PARAMOUNT證實(shí)在培美曲塞聯(lián)合順鉑維持治療與安慰劑 相比可延長PS評分為0-1患者PFS及OS1-2時(shí)間 (月)OS00.40.60.81.0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39PFS00.20.40.60.81.0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間 (月)培美曲塞 安慰劑 0.2 培美曲塞 安慰劑 培美曲塞(n=359)：中位=13.9月(12.8-16.0) 安慰劑(n=180)：中位=1

12、1.0月(10.0-12.5) P=0.0195HR:0.78(0.64-0.96)培美曲塞(n=359)：中位=4.4月(4.1-5.7) 安慰劑(n=180)：中位=2.8月(2.6-3.0) P0.001HR:0.60(0.50-0.73)2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.1. Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):247-55.6. IV期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療：貝伐珠單抗3. Zhou C, et al. J

13、Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204. 4. Besse B, et al. Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):269-78.貝伐珠單抗在東西方人群眾進(jìn)行的多個(gè)臨床研究結(jié)果貝伐珠單抗的治療不增加腦轉(zhuǎn)移患者CNS出血率Besse4薈萃分析隨機(jī)對照研究大型開放標(biāo)簽 單臂安全性研究研究含經(jīng)治療的 腦轉(zhuǎn)移患者貝伐珠單抗無貝伐珠單抗ATHENASAiLATLASPASSPORT腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)919614018126115腦出血%3.3%1.1%0.9%0.8%Pl：安慰劑；CG：順鉑+吉西他濱；貝伐珠單抗(低)：7.5mg/kg；貝

14、伐珠單抗(高)：15mg/kg1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-50. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1227-34.研究n方案PFSOSORRECOG45991878卡鉑+紫杉醇 vs.卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗10.3月vs.12.3月p=0.0034.5月vs.6.2月p0.00115%vs.30%p0.001AVAiL21043Pl+CGvs.貝伐珠單抗(低)+CG Pl+CGvs.貝伐珠單抗(高)+CG6.1月vs.6.7月 p=0

15、.0036.1月vs.6.5月 p=0.0321.1%vs.34.1% p0.001 21.1%vs.34.1% p=0.0023BEYOND3276卡鉑+紫杉醇+Pl vs.卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗6.5月vs.9.2月 p0.00117.7月vs.24.3月 p=0.015454%vs.26% p0.001更新：在一線可選策略中增加“含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌) (2B類證據(jù))”修訂依據(jù)1：29項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類與非紫杉類化療療效相當(dāng)薈萃分析：29項(xiàng)臨床研究、5890例患者，聯(lián)合紫杉 vs. 聯(lián)合非紫杉41%39%45%29%ORR 41% v

16、s 39%中位PFS:6.93 vs 6.99月中位OS:14.4 vs 13.7月100%80%60%40%20%0%6.936.996.66.73963012181514.413.713.213.40181512963ORRPFSOSP=0.61P=0.40P=0.59P=0.5P=0.50P=0.66NEWBehera M, et al. J Thorac Oncol. 2015 Aug;10(8):1142-7.更新：在一線可選策略中增加“含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌) (2B類證據(jù))”1.00.80.60.40.20.0貝伐+培美:中位PFS 7.4月 貝伐:中位P

17、FS 3.7月 HR,0.57(0.44-0.75);P0.000103618212491215事件發(fā)生時(shí)間(月)維持治療人群從隨機(jī)進(jìn)入維持治療的生存時(shí)間1.00.80.60.40.20.0貝伐+培美:中位OS17.1月 貝伐:中位OS 13.2月 HR,0.87(0.63-1.21);P=0.29PFSOS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42事件發(fā)生時(shí)間(月)OSPFS貝伐珠單抗+ 培美曲塞+順鉑B組：貝伐珠單抗+培美曲塞A組：貝伐珠單抗隨訪N=253根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SDR修訂依據(jù)2：AVAPERL研究貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑后雙藥維

18、持治療可更好的延長PFS一線誘導(dǎo)4個(gè)周期,q3w 持續(xù)維持治療,q3w直至PD 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OSORRDCRDOR 安全性 生活質(zhì)量 既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLC N=376NEWBarlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 May;25(5):1044-52.更新：培美曲塞+卡鉑治療PS 2分NSCLC患者NEW修訂依據(jù)：對于PS=2分NSCLC患者， 培美曲塞+卡鉑較培美曲塞單藥治療有顯著生存優(yōu)勢 主要終點(diǎn)： - OS 次要終點(diǎn)：- PFS- ORR- 毒性培美曲塞+卡鉑(AUC=5), 4周期N=108培美曲塞單藥，4周期N=108

19、既往未治療的IIIB-期非鱗NSCLCPS=2 N=217RPFS(%)0.60.40.201.00.8培美曲塞 (n=103)培美曲塞/卡鉑 (n=98)P VS. CP5.8m vs.2.8m HR,0.46;95%CI,0.35-0.63 P0.001培美曲塞 (n=103)培美曲塞/卡鉑 (n=98)P VS. CP9.3m vs.5.3m HR,0.62;95%CI,0.46-0.83; P=0.001OS(%)0.40.201.00.80.66121824303661218243036時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)PFSZukin M, et al. J Clin Oncol. 2013

20、 Aug 10;31(23):2849-53.OS更新：紫杉醇+卡鉑治療PS 2分NSCLC患者NEW修訂依據(jù)：CALGB 9730研究 對于PS=2的患者，紫杉醇+卡鉑優(yōu)于單藥紫杉醇 主要終點(diǎn)：- -OS 次要終點(diǎn)： -無進(jìn)展時(shí)間 -ORR紫杉醇+卡鉑(AUC=6), 6周期N=284 (PS=2, 49例)紫杉醇單藥，6周期N=277 (PS=2, 50例) 既往未治療的IIIB-期 NSCLC PS=0-2 N=561R06121824364860月月0.20.40.60.81.0生存率生存率紫杉醇(P) n=277紫杉醇/卡鉑(P/C) n=284OS: 總?cè)巳鹤仙即?卡鉑vs.紫杉醇

21、8.8m vs. 6.7m, p=0.2506121824364860月月0.20.40.60.81.0生存率生存率紫杉醇(P) n=50紫杉醇/卡鉑(P/C) n=49OS: PS=2亞組紫杉醇/卡鉑vs.紫杉醇4.7m vs. 2.4m, p=0.016Lilenbaum RC, et al. J Clin Oncol. 2005 Jan 1;23(1):190-6.6. IV期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 二線及三線治療推薦相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文分層基本策略可選策略二線治療PS=02單藥化療29,31： 多西他賽(1類證據(jù))32，培美曲塞(2A類證據(jù))33(如一線未給同一藥物)鼓

22、勵(lì)患者參加 臨床研究34,35PS=34最佳支持治療三線治療最佳支持治療鼓勵(lì)患者參加 臨床研究6. IV期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌NSCLC的治療 常用NSCLC一線及二線化療方案一線化療方案化療方案劑量用藥時(shí)間時(shí)間及周期NP方案長春瑞濱 順鉑25mg/m2 75mg/m2第1，8天 第1天21天為1個(gè)周期，4-6個(gè)周期TP方案紫杉醇 順鉑或卡鉑 順鉑卡鉑135-175mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天GP方案吉西他濱 順鉑或卡鉑 順鉑卡鉑1000-1250mg/m275mg/m2 AUC=5-6第1，8天第1天 第1天DP方案多西他賽順鉑或卡鉑 順鉑卡鉑75mg/m2或60m

23、g/m275mg/m2 AUC=5-6第1天第1天 第1天AP方案培美曲塞順鉑或卡鉑 順鉑卡鉑500mg/m275mg/m2 AUC=5-6第1天第1天 第1天 二線化療 方案 劑量 用藥 時(shí)間時(shí)間及 周期多西他賽 60-75mg/m2第1天21天為 一個(gè)周期培美曲塞 500mg/m2第1天21天為 一個(gè)周期7. IV期無驅(qū)動(dòng)基因、鱗癌的治療 一線及二線治療分層基本策略可選策略一線aPS=01含鉑雙藥方案： 順鉑為基礎(chǔ)的雙藥 順鉑+吉西他濱(1類證據(jù)) 順鉑+多西他賽(1類證據(jù)) 順鉑+紫杉醇(1類證據(jù)) 順鉑+長春瑞濱(1類證據(jù))卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥 卡鉑+吉西他濱(1類證據(jù)） 卡鉑+多西他賽(

24、1類證據(jù)) 卡鉑+紫杉醇(1類證據(jù)) 卡鉑+長春瑞濱(1類證據(jù))不適合細(xì)胞毒藥物化療的 可選擇最佳支持治療；鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)不適合鉑類的選擇非鉑雙藥方案： 吉西他濱+多西他賽(1類證據(jù)) 吉西他濱+長春瑞濱(1類證據(jù))PS= 2單藥化療： 吉西他濱(2A類證據(jù)) 紫杉醇(2A類證據(jù)) 長春瑞濱(2A類證據(jù)) 多西他賽(2A類證據(jù)) 不適合細(xì)胞毒藥物化療的 可選擇最佳支持治療二線b 單藥化療： 多西他賽(1類證據(jù)) 吉西他濱(2A類證據(jù)) 長春瑞濱(2A類證據(jù))a：抗腫瘤治療同時(shí)應(yīng)給予最佳支持治療 b：如果疾病得到控制且毒性可耐受，可適當(dāng)延長化療周期數(shù)8. IV期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC的治療 孤立

25、腦或腎上腺轉(zhuǎn)移：總體推薦SBRT(StereotacticBody Radiation Therapy)：體部立體定向放療分層基本策略可選策略PS 0-1、肺部病變?yōu)榉荖2且可完全性切除 腦或腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除+肺原發(fā) 病變完全性手術(shù)切除+系統(tǒng)性全身 化療(1類證據(jù)) 腦或腎上腺轉(zhuǎn)移灶SRS/SBRT+肺原發(fā)病變SBRT +系統(tǒng)性全身化療(1類證據(jù))PS 0-1、肺部病灶為T4或N2 腦腎上腺轉(zhuǎn)移灶放療 肺部病變 序貫或同步放化療 (2B類證據(jù))PS 2 按IV期處理TNM分期參照UICC第七版SRS(Stereotactic Radiosurgery)：立體定向放射外科WBRT(Whole B

26、rain Radiotherapy)：全腦放射治療8. IV期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC的治療 孤立性骨轉(zhuǎn)移的處理相關(guān)參考文獻(xiàn)請見指南原文分層基本策略可選策略 PS 0-1、 肺部病變?yōu)榉荖2 且可完全性切除 肺原發(fā)病變完全性手術(shù)切除+ 骨轉(zhuǎn)移病變放射治療+ 系統(tǒng)性全身化療+雙膦酸鹽治療 (2B類證據(jù)) 肺原發(fā)病變放射治療+ 骨轉(zhuǎn)移病變放射治療+ 系統(tǒng)性全身化療+ 膦酸鹽治療 (2B類證據(jù)) PS 0-1、 肺部病變?yōu)镹2 或T4 肺原發(fā)病變序貫或同步放化療+ 轉(zhuǎn)移病變放射治療+雙膦酸鹽治療 +系統(tǒng)性全身化療(2B類證據(jù))隨訪：I-II期和可手術(shù)切除IIIA期NSCLC R0切除術(shù)后或SBRT治療后隨訪推薦基本策略可選策略I-II期和可手術(shù)切除IIIA期 NSCLC R0切除術(shù)后或SBRT治療后無臨床癥狀 或 癥狀穩(wěn)定患者 前2年 (6月隨訪1次) 病史；體格檢查； 胸部平掃CT，腹部CT或B超(6月1次)； 吸煙情況評估(鼓勵(lì)患者戒煙)(2B類證據(jù)) 可考慮選擇 胸部增強(qiáng) CT 3-5年 (1年隨訪1次)病史；體格檢查； 胸部平掃CT，腹部CT或B超(1年1次)； 吸煙情