藥物設(shè)計(jì)學(xué)：第一章_藥物合成設(shè)計(jì)

1、藥物合成設(shè)計(jì)The Design of Drug Synthesis 1藥物合成設(shè)計(jì)最富有挑戰(zhàn)性與創(chuàng)新性挑戰(zhàn)性：化學(xué)反應(yīng)理論高深莫測(cè) 化學(xué)合成難題無窮無盡 已攻克的難題有待優(yōu)化完善 要求研究人員理論功底要深 知識(shí)面要廣、思維要敏捷、 經(jīng)驗(yàn)要豐富、富有創(chuàng)造性。創(chuàng)新性：化合物的創(chuàng)新、合成路線創(chuàng)新 化學(xué)反應(yīng)創(chuàng)新、工藝條件創(chuàng)新 2藥物合成設(shè)計(jì)基礎(chǔ)：有機(jī)合成反應(yīng)有機(jī)合成反應(yīng)分為：classical organic reaction（500多個(gè)）http:/ 經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)是理論基礎(chǔ)special organic reaction 特殊反應(yīng)靠實(shí)踐積累 ChemInform Reaction Librar

2、y 收集105萬個(gè)反應(yīng)，常用4000多3學(xué)習(xí)的目標(biāo)要求 學(xué)會(huì)運(yùn)用已有的知識(shí) 化學(xué)反應(yīng)、合成策略、合成經(jīng)驗(yàn)最科學(xué)、最巧妙地設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物的最佳合成路線4合成設(shè)計(jì)發(fā)展史1828年以前生命力學(xué)說嚴(yán)重束縛了人類的化學(xué)創(chuàng)造力1828 1917年經(jīng)典合成時(shí)期1917 1972年合成藝術(shù)時(shí)期1972 以后進(jìn)入科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期5經(jīng)典合成時(shí)期1828年Wohler偶然使氰銨酸轉(zhuǎn)化成尿素 打破了“生命力”學(xué)說 開創(chuàng)了人工合成新紀(jì)元1859年Kekule建立了化學(xué)結(jié)構(gòu)理論 奠定了人工合成的理論基礎(chǔ)61902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇 天然產(chǎn)物人工合成第一個(gè)里程碑托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）71917年R

3、obinson發(fā)明了托品酮合成法 合成反應(yīng)與技術(shù)研究的突破托品三步合成法合成藝術(shù)時(shí)期8 1951年Robinson設(shè)計(jì)合成了甾體多環(huán)分子9 1962年Woodward領(lǐng)導(dǎo)100多位化學(xué)家合成出VB12Woodward將有機(jī)合成藝術(shù)最完美地展現(xiàn)在世人面前*10著名的化學(xué)家Woodward說有機(jī)合成是一種藝術(shù)11科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期 1972年Corey創(chuàng)造了反合成分析法 綜合運(yùn)用: 各類合成反應(yīng) 合成設(shè)計(jì)原則 合成設(shè)計(jì)策略 CAD設(shè)計(jì)技術(shù) 進(jìn)行復(fù)雜反應(yīng)的創(chuàng)造性合成設(shè)計(jì)12現(xiàn)階段有機(jī)合成的發(fā)展趨勢(shì)高選擇性合成反應(yīng) 高難度化合物合成高生物活性化合物現(xiàn)階段有機(jī)合成幾大新技術(shù)手性合成技術(shù)仿生合成技術(shù)組合化學(xué)技術(shù)

4、CAD設(shè)計(jì)技術(shù)反向合成分析縱向合成分析131987年Kishi等合成出含64個(gè)手性碳的海葵毒素142000年Schreiber等合成的FK1012基因開關(guān)研究15合成設(shè)計(jì)主要任務(wù)探索合成路線設(shè)計(jì)的理論與策略 研 究 合 成 設(shè) 計(jì) 的 技 術(shù) 手 段尋找化合物合成的最佳路線16合成設(shè)計(jì)四大步驟第一步 目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)對(duì)稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察）第二步 逆向合成分析：設(shè)計(jì)各種路線,尋找可得原料, 構(gòu)建合成樹（戰(zhàn)略設(shè)計(jì)）第三步 反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護(hù)、 化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇 （戰(zhàn)術(shù)方案）第四步 合成路線評(píng)價(jià)：確定最佳合成路線 路線短、產(chǎn)率高、原料易得、

5、分離容易、 反應(yīng)條件易控17反應(yīng)轉(zhuǎn)換第一部分：逆合成分析(Retrosynthetic Analysis )18目標(biāo)分子(Target Molecule):合成目標(biāo)物合成子(Synthons): 逆向合成分析時(shí)， 目標(biāo)分子切割成的片段(Piece)叫合成子反應(yīng)轉(zhuǎn)換產(chǎn) 物 等價(jià)試劑 等價(jià)中間體目標(biāo)分子 合成子 合成子 合成等價(jià)物(Equivalent)：與合成子相對(duì)應(yīng)的化合物19 合成子的分類離子合成子： a-合成子正離子 d-合成子負(fù)離子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周環(huán)反應(yīng)合成子: e - 合成子 分子20 a-合成子正離子 ，親電性 Ra a0 a1 a2 a3合成子 等價(jià)

6、物 官能團(tuán)21 d-合成子負(fù)離子 ，親核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子 等價(jià)物 官能團(tuán)22 r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子)合成子名稱 合成子 等價(jià)物23逆向合成子(retrons):逆向合成分析時(shí) ， 目標(biāo)分子中宜轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)單元 經(jīng)典反應(yīng)為依據(jù)的逆向合成子Diels-Alder反應(yīng)逆向合成子Claisen重排反應(yīng)逆向合成子24Robinson增環(huán)反應(yīng)逆向合成子Mannich反應(yīng)逆向合成子 25 Claisen反應(yīng)的逆向合成子 Dieckmann反應(yīng)的逆向合成子26 Cope 重排反應(yīng)的逆向合成子 Wittig反應(yīng)的逆向合成子27實(shí)例練習(xí) 28切

7、割（Disconnection，簡稱 dis）連接（Connection，簡稱 con）重排（Rearrangement，簡稱 rearr）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR） 逆向合成分析主要手段29切割（Disconnection，簡稱 dis） 找出逆向合成子, 按相應(yīng)規(guī)律進(jìn)行切割 （主要依據(jù)單元反應(yīng)）逆向合成分析手段（一）Mannich反應(yīng)逆向合成子dis30以“策略性”鍵為目標(biāo)進(jìn)行切割1）CX 鄰近的 CC 鍵 2）CZ鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等 3）C=C雙鍵dis31逆向合成分析手段（二）連接（Connection，簡稱 con） 條件：連接鍵能夠反應(yīng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團(tuán)（必須條件）

8、連接后能生成一種理想的逆向合成子（優(yōu)先選擇）32逆向合成分析手段（三）重排（Rearrangement，簡稱 rearr） 找出分子中重排反應(yīng)可生成的結(jié)構(gòu)Beckmann重排33逆向合成分析手段（四）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式官能團(tuán)互換（ FGI ） Functional Group Interconversion官能團(tuán)添加（FGA） Functional Group Addition官能團(tuán)除去（FGR） Functional Group Removal34（1）官能團(tuán)互換（ FGI ） Functional Group InterconversionFGIFGIF

9、GI3536（2）官能團(tuán)添加（ FGA ） Functional Group Addition3738（3）官能團(tuán)去除（ FGR ）39甾體D環(huán)的反合成分析 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的1）將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物 替代目標(biāo)分子（Alternative target molecule）402）將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式， 或添加可去除的必需官能團(tuán)413）添加活化基、保護(hù)基、阻斷基、或誘導(dǎo)基， 提高反應(yīng)的選擇性42用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線練習(xí)題43用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線練習(xí)題44逆向合成分析基本原則對(duì)稱切割可簡化合成路線不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影

10、響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化CX鍵相鄰的CC鍵優(yōu)先切割C Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚)切割點(diǎn)靠近中部可提高合成匯聚性CC鍵優(yōu)先切割多分叉點(diǎn)多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割C=C優(yōu)先切割飽和碳鏈添加致活基， 多分支優(yōu)先添加45醇的合成設(shè)計(jì)醇衍生物的合成設(shè)計(jì)烯烴的合成設(shè)計(jì)芳香酮的合成設(shè)計(jì)羧酸的合成設(shè)計(jì)飽和烴的合成設(shè)計(jì)第二部分：一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)46醇的合成設(shè)計(jì) 切斷原則(1): 最佳反應(yīng)機(jī)理生成穩(wěn)定的離子CN CC-R R-(MgBr)474849ab 切斷原則(2): 最大步驟簡化 切斷原則(3): 最適反應(yīng)試劑最佳反應(yīng)路線50叔醇含有兩個(gè)相同基團(tuán)可同時(shí)切斷abc最佳試劑簡化 反應(yīng)更易51六環(huán)中

11、有一個(gè)雙鍵可采用Diels-Alder反應(yīng)切斷52H負(fù)離子等價(jià)試劑: NaBH4 還原醛酮不還原酯 LiAlH4 還原所有羰基化合物 兩個(gè)試劑均不還原孤立雙鍵53練習(xí)一ab54 醇衍生物的合成設(shè)計(jì)醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷55練習(xí)題：用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物合成路線56烯烴的合成設(shè)計(jì)醇脫水生成烯烴FGI 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑)反應(yīng)57切斷原則（4）：多分支點(diǎn)添加58練習(xí)七59芳香酮的合成設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)原理: Friedel - Crafts反應(yīng) 60abab練習(xí)九Friedel - Crafts反應(yīng)為親電取代反應(yīng)61羧酸的合成設(shè)計(jì)羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷62P33

12、練習(xí)十63練習(xí)十一新合成路線 ?請(qǐng)寫出合成反應(yīng)64練習(xí)十二羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一條不用格氏試劑的合成路線65飽和烴的合成設(shè)計(jì)羥基添加于多分支點(diǎn)處飽和烴轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基OH再切割66小 結(jié)用于碳骨架延伸構(gòu)建67分子切斷標(biāo)準(zhǔn)(1) 最佳反應(yīng)機(jī)理(2) 最大步驟簡化(3) 最適反應(yīng)試劑68綜合練習(xí)題 用逆向合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線69第三部分：二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì) -羥基羰基化合物 ,-不飽和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物70-羥基羰基化合物71ba72,-不飽和羰基化合物,-切割,-切割7374能生成1，3-二羰基化合物的反應(yīng)： 羧酸酯與含活潑

13、氫酮、腈、酯化合物反應(yīng)Claisen反應(yīng)：分子間酯縮合反應(yīng)（必需一個(gè)酯的位有活潑氫） Dieckmann反應(yīng)：分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)（必需一個(gè)酯的位有活潑氫）1，3-二羰基化合物的合成75Claissen 縮合，b 路線的對(duì)稱性強(qiáng)76ab還有其它設(shè)計(jì)路線嗎？77787980Reformatsky反應(yīng)811,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反應(yīng)Michael反應(yīng): 活潑亞甲基化合物和 , -不 飽和羰基化合物堿催化加成活潑亞甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類,-不飽和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合

14、物、對(duì)醌類、雜環(huán),-不飽和烴類821,5-二羰基化合物aba、b切斷的選擇原則：生成穩(wěn)定的碳負(fù)離子83ab84ab858687不選擇b切斷的原因: 1.中間體B的合成較A的合成難 2.中間體A引入一個(gè)控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反應(yīng)88B可以代替A直接參加Michael反應(yīng)89Mannich反應(yīng)具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚類及某些雜環(huán))與 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應(yīng)又稱-氨甲基化反應(yīng)9091課堂練習(xí)練習(xí)一練習(xí)二練習(xí)三練習(xí)四92非邏輯切斷合成設(shè)計(jì)1,2-二氧化合物-羥基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-

15、二羰基化合物-羥基羰基化合物1,6-二羰化合物931,2-二氧化合物-羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì) -羥基酸類化合物 -羥基羰基化合物-氨基酸合成設(shè)計(jì)1,2-二醇化合物合成設(shè)計(jì)94-羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì) -羥基酸類化合物-COOH先轉(zhuǎn)換成為等價(jià)合成子 _CN95969798 -羥基羰基化合物單取代炔雙取代炔方法1. RCO_先轉(zhuǎn)化成等價(jià)合成子炔RC CH99100101方法2. 苯偶姻縮合反應(yīng)102103方法3. 酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng) Acyloin Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶劑中經(jīng)金屬鈉還原偶聯(lián)生成-羥基酮104105方法4. 羰基-鹵代后親核變親電, 引入 -OR親核親電10

16、61 , 2 - 二醇化合物合成設(shè)計(jì)方法1. 先轉(zhuǎn)化成烯，再按烯進(jìn)行反合成分析107108109110方法2. 利用酮還原成對(duì)稱鄰叔二醇、重排進(jìn)行設(shè)計(jì)111方法3. 雙鍵過氧化成環(huán)氧化物, 增加親電性, 引進(jìn)-OR1121131,4-二羰基化合物合成設(shè)計(jì)114極性反轉(zhuǎn)方法115Darzens反應(yīng)116酮應(yīng)先轉(zhuǎn)變成烯胺，再與-鹵代酸反應(yīng)117118-羥基羰基化合物合成設(shè)計(jì)環(huán)氧乙基親電取代反應(yīng)119120利用官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換可推演出多種方案1211221,6-二羰基化合物合成設(shè)計(jì)二羰基連接123124小 結(jié)-羥基酸類化合物：_COOH轉(zhuǎn)換為_CN-氨基酸類化合物：-CHO 、NH3 、-CN-羥基羰基化合物：RCO 變 RC CH 苯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng) 酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng) 羰基