受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病

1、受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病 病理生理學(xué)是研究疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)。本課程要回答的問題：何謂細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)系細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究思路，方法神經(jīng)系統(tǒng)人體的調(diào)控系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)肽激素、細(xì)胞因子、活性肽等有機(jī)體的生長、分化、代謝、適應(yīng) 細(xì)胞信號 受體生物效應(yīng)生長分化凋亡代謝功能 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)模式圖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 各類信號(signals);能接收信號的特定的受體（receptors)； 受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(signal transduction pathways)； 作用的終端或效應(yīng)器（effectors)。 細(xì)胞

2、的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)組成： 細(xì)胞內(nèi)有不同受體介導(dǎo)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們之間具有相互的聯(lián)系和作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)（network)。細(xì)胞對特定信號的反應(yīng)性是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變的綜合結(jié)果。細(xì)胞信號系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)概念The principal components of this regulatory system include sensors for external signal (such as membrane receptors and nuclear receptors), a transmission and communication machinery, and intracellular

3、 effectors. 細(xì)胞信號系統(tǒng)的組成信號發(fā)放信號接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)(放大轉(zhuǎn)換整合輸出)信號的終止細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式環(huán)境因素機(jī)制？細(xì)胞生長、分化、凋亡代謝或功能調(diào)控障礙腫瘤、心血管病、糖尿病等 遺傳因素調(diào)控障礙是多種疾病發(fā)生的重要機(jī)制認(rèn)識生命過程，揭示細(xì)胞代謝、生長、發(fā)育、適應(yīng)、防御、凋亡的調(diào)控機(jī)制;2. 闡明重大疾病，如腫瘤、 心血管病、 糖尿病、 老年性癡呆等的發(fā)生發(fā)展機(jī)制;3. 為新藥設(shè)計提供靶點(diǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)靶向的藥物設(shè)計。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)研究的任務(wù)和意義：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)知識的特點(diǎn)：是生命科學(xué)領(lǐng)域中最熱的領(lǐng)域之一，發(fā)展迅速，知識“爆炸”。多學(xué)科交叉綜合，內(nèi)容廣泛。研究范圍涉及生命科學(xué)的所有學(xué)科。

4、自學(xué)比較困難。Research topic of Nobel prize for physiology & medicine of past 15 years1991 Function of single ion channels in cells Reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism1993 Split genes G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells 1995 Genetic

5、control of early embryonic developmentSpecificity of the cell mediated immune defence Prions - a new biological principle of infection 1998 Nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system Proteins have intrinsic signals that govern their transport & localization2000 Signal transdu

6、ction in the nervous system2001 Cell cycle control2002 Genetic regulation of organ development & programmed cell death Magnetic resonance imaging Odorant receptors and the organization of the olfactory system The bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease本教研室是國內(nèi)

7、最早進(jìn)行受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的單位之一。開設(shè)的研究生課程：上世紀(jì)80年代中期開始：醫(yī)學(xué)受體學(xué)90年代中期開始受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病教學(xué)安排：理論課教學(xué) 受體、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述 盧 建 教授跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理（3次） 細(xì)胞粘附分子的病理與生理核受體的病理生理小G蛋白的病理生理 刁飛講師細(xì)胞增殖分化凋亡調(diào)控異常與疾病（2） 章衛(wèi)平教授哺乳動物化學(xué)感官受體的分子機(jī)制 莊寒異教授 （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院） 細(xì)胞應(yīng)激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 李憶東 講師肝癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究 王紅陽院士信號系統(tǒng)的研究思路、策略與方法 盧建教授轉(zhuǎn)基因動物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 章衛(wèi)平 教授實驗課教學(xué)：炎癥和應(yīng)激過程中信號分子的改變與檢測1. LP

8、S誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子TNF表達(dá)的檢測。2.轉(zhuǎn)錄因子NF-B在細(xì)胞內(nèi)的分布和核轉(zhuǎn)位的檢測3.轉(zhuǎn)錄因子NF-B轉(zhuǎn)錄活性的檢測 （報告基因檢測） 第一章 受體和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述一、細(xì)胞信號(signals)二、細(xì)胞的受體(receptors) (一)細(xì)胞膜受體和膜內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分/ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (二)細(xì)胞核受體三、信號通路對靶蛋白的調(diào)節(jié)化學(xué)信號的作用通過受體1. 可溶性/可擴(kuò)散性的配體 （1） 體液因子 如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長因子和細(xì)胞因子以及局部化學(xué)介質(zhì)；（2） 細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧等；（3）進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物，如細(xì)菌毒素等;一、信號(signals)(一)

9、化學(xué)信號或配體( ligands)化學(xué)通訊可分為4類：化學(xué)信號的作用方式: (1)內(nèi)分泌(endocrine) 如激素，被細(xì)胞分泌后進(jìn)入血液，通過血液循環(huán)送到身體的各個部位起作用。(2)旁分泌(paracrine) 被細(xì)胞分泌的化學(xué)信號分子，如細(xì)胞因子，神經(jīng)遞質(zhì)等能對鄰近或周圍的靶細(xì)胞起作用； (3)自分泌(autocrine) 細(xì)胞分泌的化學(xué)信號分子作用于自身細(xì)胞。(4)內(nèi)在分泌(intracrine) 細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號分子通過細(xì)胞內(nèi)受體起作用。 2. 非可溶性的配體/細(xì)胞膜或細(xì)胞基質(zhì)中的大分子 (1) 細(xì)胞外基質(zhì)成分, 如膠原、纖連蛋白等; (2) 細(xì)胞膜上的生物大分子 如細(xì)胞粘附分子 也

10、以配體和受體的方式起作用。細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMsCells both bind to and respond to CAMs on other cells.DC, M, B cellMHCAgCD80CD86CD28CD152TCRT cellSignal 1Signal 21. 光信號;2.

11、 電信號;3. 機(jī)械信號 如 磨擦力、壓力、牽張力以及 血液在血管中流動所產(chǎn)生的切應(yīng)力等； 此外射線、熱刺激、細(xì)胞容積和滲透壓改變等也都能啟動細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。 (二)物理刺激或信號活性氧UV電離輻射缺氧滲透壓變化炎癥因子冷熱機(jī)械作用毒物激活細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Stress激活的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因表達(dá)改變適應(yīng)反應(yīng)（存活）或發(fā)生細(xì)胞凋亡按信號引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分：與細(xì)胞增殖有關(guān)的信號，如細(xì)胞生長因 子, 某些激素；細(xì)胞分化信號 ， 誘導(dǎo)分化的激素等；細(xì)胞凋亡信號， 如TNF、FasL；細(xì)胞代謝的信號 如胰島素，甲狀腺素;細(xì)胞功能和應(yīng)激的信號。 受體(receptor)是能識別(recognit

12、ion)和特異結(jié)合特定的配體，并引起生物效應(yīng)的蛋白質(zhì)。多數(shù)受體具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。二、受 體(一)受體和配體的概念 配體(ligand) 是在結(jié)構(gòu)上與受體具有互補(bǔ)性,能與受體特異結(jié)合的物質(zhì)。 （1）激動劑(agonist) ：與受體結(jié)合后能引起特定生物效應(yīng)； （2）拮抗劑(antagonist) 與受體結(jié)合后能阻斷特定激動劑的作用。分為競爭性和非競爭性。 1.按受體的定位分： 膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體(如核受體）；2.按配體分：激素受體、細(xì)胞因子受體3.按結(jié)構(gòu)和作用模式分： 離子通道型受體, G蛋白偶聯(lián)受體， PTK型受體， 運(yùn)貨受體等。(二)受體的分類 配體不同，編碼的基因不同，但結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式

13、相類似的一類受體。如細(xì)胞因子受體超家族，核受體超家族等。常用的受體術(shù)語：受體超家族(receptor superfamily) 受體家族 (family)和亞族(subfamily) 細(xì)胞因子受體超家族 IL-3R亞族細(xì)胞因 I類細(xì)胞因子受體家族 IL-6R亞族子受體 IL-2R亞族超家族 GHR亞族 II類細(xì)胞因子受體家族 IFN受體，IL-10R等 由不同基因編碼，多用于G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。 1 (1A、 1B、 1D )腎上腺素受體 2(2A 、 2B 、 2C ) (AR) (1、 2 、 3) 2. 受體的型(type )或亞型 (subtype) 同一受體基因產(chǎn)物產(chǎn)生多

14、種isoform ( 1)轉(zhuǎn)錄后不同的剪切(alternative splicing)； (2) 不同的翻譯起始點(diǎn)(alternative translation initiation mechanism) 受體的 isoform還可經(jīng)不同的翻譯后修飾(modification), 如磷酸化，乙?；⒎核鼗?，從而產(chǎn)生功能有差異的受體。3. 受體的同型(isoform)可逆性(reversibility) 非共價鍵結(jié)合；可飽和性(saturability) 受體數(shù)量有限(一般103-105位點(diǎn)/細(xì)胞)；3.高親和力(high affinity) 解離常數(shù)(Kd值)：10-8 10-11 mol

15、/L4. 特異性(specificity) (三) 受體與配體結(jié)合的特征Saturation plot of wtAR and AR mutants01234024681012Free 3H-R1881 (nmol/L)Bound (fmol/10X6cell)wtARTFM7TFM10第二章 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的病理生理 膜受體(membrane receptors, or cell surface receptors) 占受體的絕大多數(shù)。 基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞外區(qū)(extracellular domain) 配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain) 跨膜區(qū) (tansmembrane

16、domain) 細(xì)胞內(nèi)區(qū)(intracellular domain) 具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用生 物 效 應(yīng) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路膜受體受體 配體可溶性受體(soluble receptor) 膜受體的胞外區(qū)脫落以溶解或循環(huán)形式存在于血清和其他體液中，被稱為可溶性膜受體。可溶性受體能與膜受體競爭結(jié)合配體，從而阻斷配體通過膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及作用。膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體可溶性受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物效應(yīng) 某些膜受體通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定在膜上，這種受體能結(jié)合配體,但單獨(dú)無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。因此被稱為誘餌受體(decoy receptor)。屬于這類的如型IL-1受體。GPI膜一、G蛋白偶聯(lián)受體超家族(GPCR)激素神經(jīng)

17、遞質(zhì)趨化因子小分子物質(zhì)藥物毒物主要參與細(xì)胞功能代謝的調(diào)節(jié)GPCR的Ligands:Superfamily of G protein coupled receptor GLEffectorG蛋白偶聯(lián)受體的基本結(jié)構(gòu) Signal受體(單亞基，7次跨膜)配體G蛋白目前已確定GPCR達(dá)近100種。在目前世界的藥物市場中，有1/3的藥物是GPCR的激動劑或者拮抗劑 ，以其為靶點(diǎn)的藥物在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占據(jù)顯著地位。 （三） G蛋白(guanine nucleotide binding protein) 組成： 由、三種亞基組成 G 的作用：能與GTP或GDP結(jié)合， 具有內(nèi)在的GTPase活性 G 的種類：近2

18、0種，分為 Gs家族 、Gi家族、Gq家族、G12家族（二）受體結(jié)構(gòu): 單亞基，7次跨膜GGGTPS G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)作用模式圖 效應(yīng)分子生物效應(yīng) GDP GTP激活G蛋白GPCR配體下游酶G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的作用方式效應(yīng)分子第二信使激活蛋白激酶 （四） 下游酶和效應(yīng)器（effectors)： 1. 腺苷酸環(huán)化酶 (adenylyl cyclase，AC ) GPCR 通過Gs 和Gi蛋白，調(diào)節(jié)AC活性， 使cAMP生成增多或減少。 GPCR Gs 激活A(yù)C cAMP GPCR Gi 抑制AC cAMP腺苷酸環(huán)化酶 (AC )結(jié)構(gòu)示意圖AC的功能ATP cAMPPKA使底物蛋白絲/蘇氨酸磷酸化調(diào)節(jié)的某些生理過程AC第二信使蛋白激酶GsACATPcAMP調(diào)節(jié)亞基催