肺癌診治進(jìn)展年度報(bào)告年P(guān)PT課件[通用]

1、肺癌診治進(jìn)展年度報(bào)告-2016診斷進(jìn)展治療進(jìn)展八版分期肺癌篩查123液體活檢UICC第八版肺癌TNM分期IASLC肺癌TNM分期2017年1月啟用8th edition proposalJournal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 11, November 2015T分期調(diào)整關(guān)鍵因素原發(fā)腫瘤大小肺不張肺炎累及主支氣管累及隆突胸膜肺葉腫瘤結(jié)節(jié)N 分期基本一致Nx 淋巴結(jié)無(wú)法判斷；N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1 同側(cè)支氣管、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2 同側(cè)縱隔、隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3 對(duì)側(cè)縱隔、對(duì)側(cè)肺門、前斜角肌或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 8thproposal

2、 M 由2級(jí)分為3級(jí)M1a: 胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）,原發(fā)腫瘤對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)分離的癌結(jié)節(jié)；M1b: 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺/胸膜外）。M1a:局限于胸腔內(nèi)，包括胸膜播散 (惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)) 以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)； Mlb:遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶為M1b；Mlc:多個(gè)或單個(gè)器官多處轉(zhuǎn)移為M1c。寡轉(zhuǎn)移概念得到認(rèn)可7th edition 8thproposal3級(jí)分法預(yù)后比較7版N0N1N2N3M1aM1bT1aIAIIAIIIAIIIBIVIVT1bIAIIAIIIAIIIBIVIVT2aIBIIAIIIAIIIBIVIVT2bIIAIIBIIIAIIIBIVIVT3

3、IIBIIIAIIIAIIIBIVIVT4IIIAIIIAIIIBIIIBIVIV8版N0N1N2N3M1aM1bM1cT1aIA1IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1bIA2IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1cIA3IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2aIBIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2bIIAIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT3IIBIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBT4IIIAIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBI期分出IA1/IA2/IA3N1上升為IIBT3N2上升為IIIBT3/T4N3上升為IIICIV期分出IVA、I

4、VB肺癌篩查123液體活檢八版分期NCCN肺癌篩查臨床實(shí)踐指南 2017年第一版與第二版所有吸煙者都應(yīng)該戒煙肺癌篩查不可替代戒煙淋巴瘤頭頸癌等吸煙相關(guān) 癌癥幸存者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加肺癌篩查適宜人群肺癌風(fēng)險(xiǎn)分類使用NLST入組標(biāo)準(zhǔn)建議對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群行LDCT肺癌篩查建議只篩查可能進(jìn)行治療的高危個(gè)體不建議對(duì)中等或低風(fēng)險(xiǎn)者行肺癌篩查不建議胸部X線檢查用于肺癌篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群第1組：推薦每年進(jìn)行LDCT篩查，并持續(xù)2年（第1類）LDCT持續(xù)時(shí)間及結(jié)束年齡，目前尚存不確定性年 齡5574歲吸 煙30包/年仍在吸煙或戒煙不足15年第2組：其它危險(xiǎn)因素：肺癌家族史、癌癥史、肺部疾病 氡暴露和致癌因素職業(yè)暴露二手煙：N

5、CCN專家組不確定是獨(dú)立 的危險(xiǎn)因素 研究數(shù)據(jù)顯示其致癌風(fēng)險(xiǎn)很低且不確定年 齡50歲以上吸 煙20包/年以上并且有一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)因素高風(fēng)險(xiǎn)人群PET在篩查中的價(jià)值真菌性疾病假陽(yáng)性率較高固體成分小于8mm的結(jié)節(jié)和近橫膈的小結(jié)節(jié)敏感度低PET僅僅是確定一個(gè)結(jié)節(jié)是否有肺癌高風(fēng)險(xiǎn)的選擇之一懷疑惡性腫瘤：代謝高于周圍肺組織 不考慮絕對(duì)(SUV)肺癌篩查 獲益/風(fēng)險(xiǎn)對(duì)侵略性小的腫瘤或無(wú)痛性疾病，進(jìn)行了無(wú)意義的檢查診斷檢查會(huì)引起身體產(chǎn)生相應(yīng)的并發(fā)癥不必要的檢查和操作放射線暴露假陽(yáng)性結(jié)果假陰性結(jié)果治療成本生活質(zhì)量焦慮生活質(zhì)量改善生活方式降低肺癌死亡率減少焦慮/心理負(fù)擔(dān)減少疾病相關(guān)的發(fā)病率降低與治療相關(guān)的發(fā)病率

6、發(fā)現(xiàn)其他顯著健康風(fēng)險(xiǎn)（如甲狀腺結(jié)節(jié)，嚴(yán)重但沉默的冠狀動(dòng)脈疾病，腎上極早期腎癌，主動(dòng)脈瘤，乳腺癌）肺癌篩查123液體活檢八版分期液體活檢和二代測(cè)序臨床共識(shí)2016年3月4-5日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO），中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)，形成”液體活檢和二代測(cè)序臨床共識(shí)” 共識(shí)-1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括四個(gè)連續(xù)過(guò)程共識(shí)-2液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、血漿游離DNA和外泌體ctDNA也可用于評(píng)估腫瘤分子異質(zhì)性、監(jiān)測(cè)腫瘤動(dòng)態(tài) 變化、尋找靶點(diǎn)、療效評(píng)價(jià)和動(dòng)態(tài)評(píng)估耐藥的發(fā)生。Snyder等研究發(fā)現(xiàn)血漿cfDNA中包含的核小體可反映 其組織來(lái)源, 可能用來(lái)鑒別多原發(fā)、單原發(fā)、繼發(fā)腫瘤。MasudaT

7、,HayashiN,IguchiT,et al.Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancerJ.Mol Oncol,2016,10(3):408-417.HeitzerE,UlzP,GeiglJB.Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancerJ.Clin Chem,2015,61:112-123.SnyderMW,KircherM,HillAJ,et al.Cell-free DNA comprises an in vivo nucle

8、osome footprint that informs its tissues-of-originJ.Cell,2016,164(1/2):57-68.共識(shí)-3檢測(cè)已知的、單個(gè)臨床藥物抑制的靶點(diǎn)液體活檢技術(shù)推薦 ARMS方法 檢測(cè)已知的、多個(gè)臨床藥物抑制的靶點(diǎn)液體活檢技術(shù)推薦 NGS方法共識(shí)-46共識(shí)4：發(fā)現(xiàn)未知基因、 療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制等，液體活檢技術(shù)建議使用NGS共識(shí)5：CTC和ctDNA可能用于肺癌早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè), 但目前僅限于科研探索共識(shí)6：NGS用于臨床研究, 需平衡患者利益、倫理要求和科學(xué)發(fā)現(xiàn)之間的關(guān)系, 以患者利益為至上NSCLC體液與組織EGFR檢測(cè)對(duì)比FF

9、PE：福爾馬林固定、石蠟包埋FFPE組織血液尿液檢測(cè)平臺(tái)實(shí)時(shí)定量PCR（Therascreen）數(shù)字PCR+流式細(xì)胞儀（BEAMing）突變富集NGS（trovera）公 司QiagenSysmex-InosticsTrovagene標(biāo) 本 量2張5m切片2ml100ml檢測(cè)EGFR突變類型T790M，L858R，19外顯子刪失，G719X，L861Q，S768I，20外顯子插入突變T790M，L858R，19外顯子刪失，G719X，L861QT790M，L858R，19外顯子刪失，Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.血液對(duì)

10、比結(jié)果以組織檢測(cè)為參照，血液檢測(cè)敏感性為80.9%（313/387） 再次活檢標(biāo)本不足（n=55），血液與組織測(cè)相似（374 vs 387）血液檢測(cè)具有足夠敏感性，能夠作為T790M組織檢測(cè)的補(bǔ)充*包括腫瘤活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞、EGFR檢測(cè)結(jié)果無(wú)效、或組織無(wú)法進(jìn)行中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)組織 Vs 血液T790M組織總計(jì)陽(yáng)性陰性不足*血液(BEAMing)陽(yáng)性3132338374陰性741717108總計(jì)3874055482尿液對(duì)比結(jié)果以組織檢測(cè)為參照，尿液檢測(cè)敏感性為81.1%（142/175） 再次活檢標(biāo)本不足（n=22），尿液與組織相似（169 vs 175）尿液檢測(cè)具有足夠敏感性，能夠作為T790

11、M組織檢測(cè)的補(bǔ)充尿液 Vs 組織T790M組織總計(jì)陽(yáng)性陰性不足尿液陽(yáng)性1421116169陰性315642不足2002總計(jì)1751622213液體活檢后治療療效血液、組織、尿液檢測(cè)T790M陽(yáng)性患者緩解率相似（Rociletinib治療）*研究者評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（RECIST v1.1）標(biāo)本類型N客觀緩解率*%（95% CI）組織44333.9(29.5-38.5)血液37432.1(27.4-37.1)尿液16936.7(29.4-44.4)液體活檢后治療療效數(shù)據(jù)截止：2015年4月15日，*研究者評(píng)估經(jīng)確認(rèn)的有效率（RECIST v1.1），各劑量組匯總（500, 625和750mg

12、 BID）不同標(biāo)本類型確定T790M+患者的緩解持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存相似（Rociletinib治療）轉(zhuǎn)移情況與檢測(cè)敏感性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1b)較胸內(nèi)轉(zhuǎn)移(M1a/M0)液體活檢更易檢測(cè)到T790M突變標(biāo)本類型疾病分期檢測(cè)陽(yáng)性患者數(shù)液體檢測(cè)陽(yáng)性患者數(shù)百分比P值尿液M1a/M0614573.8%0.12M1b14111883.7%血液M1a/M01327556.8%65）ECOG PS （0-1 vs 2）*若患者不適合用順鉑或不耐受毒性，可用卡鉑 AUC 5Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abstract 8513 有效率（RR）CE組（n=102）CE+B組（

13、n=96）比值比（95%CI）P值療效No(%)CR2（1.9）1（1.0）PR55（53.9）58（60.4）SD16（15.7）9（9.4）PD13（12.8）7（7.3）NE16（15.7）20（20.8）ORRNo(%)95%CI57（55.9）45.7-65.659（61.5）50.9-71.11.29（0.73-2.29）0.375NE：Not Evaluated，無(wú)法評(píng)估PFS中位隨訪35個(gè)月1.00.80.60.40.20.0012243648HR: 0.72 95%CI 0.54-0.971年P(guān)FS率: CE 11.5% vs. CE+貝伐珠單抗 18.4%隨訪時(shí)間 (月)P

14、FS事件中位時(shí)間, 月95% CICE (n=102)965.75.0-6.5CE+貝伐珠單抗 (n=96)856.75.8-7.3P=0.030OS中位隨訪35個(gè)月1.00.80.60.40.20.0012243648HR: 0.78 95%CI 0.58-1.061年生存率: CE 24.9% vs. CE+貝伐珠單抗 36.7%OS隨訪時(shí)間 (月)事件中位時(shí)間, 月95% CICE (n=102)918.97.9-9.5CE+貝伐珠單抗 (n=96)789.88.6-11.4P=0.112毒副反應(yīng)最常見(jiàn)的3/4級(jí)AE*事件no.(%)CE組（n=102）CE+B組（n=96）P值 貧血1

15、0（9.7）3（3.2）0.063白細(xì)胞減少 14（13.6）14（14.7）0.817中性粒細(xì)胞減少 47（45.6）44（46.3）0.923血小板減少 11（10.7）4（4.2）0.086惡心 5（4.9）1（1.1）0.214嘔吐 3（2.9）3（3.2）1.000疲乏 15（14.6）8（8.4）0.178高血壓 1（1.0）6（6.3）0.057血栓形成 3（2.9）5（5.3）0.484所有事件 64（62.1）52（54.7）0.291*上述所列事件為治療組中至少有3%的患者發(fā)生的事件根據(jù)卡方檢驗(yàn)驗(yàn)證異質(zhì)性或Fishers精確檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)蛋白尿或出血事件結(jié) 論EP/CE

16、+貝伐單抗治療廣泛期SCLC提高PFS，毒性可耐受貝伐單抗組OS僅有數(shù)值上的增加，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義抗血管生成治療在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用需進(jìn)一步研究NCCN2017版目前并不推薦在SCLC患者中使用貝伐單抗1、化療+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-TNivolumab+IpilimumabAntonia S J, Lpez-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (Ch

17、eckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trialJ. The Lancet Oncology, 2016.一線治療包括鉑類化療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)者二線治療的選擇！2017版NCCN指南修改1、化療+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-TNotch通路Notch信號(hào)通過(guò)相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用激活堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因如HES、HEY、HERP等調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育Rovalpit

18、uzumab TesirineDLL3:Notch配體, 正常成人組織不表達(dá)，SCLCs表面表達(dá)80% Rovalpituzumab tesirine：人源DLL3單抗（SC16） 、一個(gè)二肽 連接體、pyrrolobenzodiazepine（PBD）二聚體毒素復(fù)合物Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.Rovalpituzumab Tesirine74例一線和多線治療疾病進(jìn)展的SCLC患者0.05 mg/kg到0.8 mg/kgQ3W或Q6WPhase I Studyin relapsed/refractory SCLC ORR/OSRe

19、sponse, %All Pts*Pts With 50% DLL3 Expression*Investigator(n = 60)IRC(n = 56)Investigator(n = 26)IRC(n = 26)ORR18163931CBR68648985*評(píng)價(jià)病例接受有效劑量0.2-0.4 mg/kgSurvival OutcomesAll Pts(N = 68)Pts With 50% DLL3 Expression(n = 29)Median OS, mos4.65.81-yr OS, %1832SCLC小結(jié)1、聯(lián)合貝伐單抗提高PFS， OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異2、二線治療考慮Nivolum

20、ab+Ipilimumab（1+3方案）3、小細(xì)胞肺癌首個(gè)靶向藥物Rova-T，療效依賴DLL3表達(dá)小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌121、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)子放射治療EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗三代藥物療效比較Tan C S, Cho B C, Soo R A. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancerJ. Lu

21、ng Cancer, 2016, 93:59-68.奧西替尼III期試驗(yàn)AURA3 AZD9291與含鉑兩藥化療對(duì)比，二線治療EGFR-TKIs治療 后進(jìn)展的EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)是PFS 阿斯利康7/19/2016宣布達(dá)到主要終點(diǎn)，具體數(shù)據(jù)尚未公布FLAURA AZD9291與厄羅替尼或吉非替尼對(duì)比，一線治療EGFR 敏感突變的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突變和非突變） 評(píng)價(jià)三代EGFR-TKIs是否比一代EGFR-TKIs延長(zhǎng)PFS和OS夢(mèng)想一支獨(dú)秀！2017版NCCN指南TKI治療后進(jìn)展需要檢測(cè)T790M突變癥狀多發(fā)進(jìn)展快患者直接使用O

22、simetinib (AZD9291)緩慢進(jìn)展T790M陽(yáng)性者局部治療之外加用Osimetinib也可以沿用一代TKI但在進(jìn)展后可再次使用Osimetinib四代EAI045三代耐藥后C797S突變EAI045和西妥昔單抗聯(lián)用小鼠模型中有效率高達(dá)80%Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitorsJ. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.EGFR-TKIALK-

23、TKI維羅非尼貝伐單抗二代ALK-TKI阿雷替尼（J-ALEX）分層因素：臨床分期（IIIb/IV期 vs. 復(fù)發(fā)）既往化療療程（0 vs. 1）ECOG PS評(píng)分（0/1 vs. 2）Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.ECOG評(píng)分02B/期或復(fù)發(fā)ALK陽(yáng)性NSCLCALK中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(IHC和FISH或RT-PCR)研究者評(píng)估的 1可測(cè)量病灶經(jīng)治/無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移可入組既往未接受化療或1次化療Alectinib，300 mg，BID PO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250 mg，BID PO,28天一周期（n=100

24、）主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)OSORRPKQOLCNS PFS安全性R 1:1客觀緩解率研究者評(píng)估ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR95% CI85.4%78.6-92.370.2%61.4-79.0CR 或 PR8873IRF評(píng)估Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR95% CI91.6%85.6-97.578.9%70.5-87.3CR 或 PR7671獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估PFS（ITT人群）三代ALK-TKI Lorlatinib(N = 54)ALK+ /ROS1+ NSCLC;初治或ALK/ROS1 TKI治療后進(jìn)展

25、; 1個(gè)可測(cè)量轉(zhuǎn)移灶Lorlatinib10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 mg QD Q3W35, 75, or 100 mg BID Q3W至進(jìn)展或不可耐受Response1 Prior ALK TKI (n = 14) 2 Prior ALK TKIs (n = 26)Total ALK+(n = 41)ORR, % (95% CI)57 (29-82)42 (23-63)46 (31-63)Best overall response, %CRPRUnconfirmed PRSDPDIndeterminate750021147835419278739220247M

26、edian PFS, mos (95% CI)13.5 (1.6-NR)9.2 (1.5-NR)11.4 (3.4-16.6)12-mo PFS, % (95% CI)41.0 (23.2-58.0)18-mo PFS, % (95% CI)23.4 (6.0-47.3)毒副反應(yīng)Treatment-Related AE, %All Doses (N = 54) 100 mg QD (n = 17)AnyGr 3/4AnyGr 3/4Any93309429導(dǎo)致推遲332024*18*導(dǎo)致減量24900高膽固醇血癥69118212外周水腫370530高甘油三酯血癥3364112周圍神經(jīng)病變220N

27、RNR疲勞150NRNR言語(yǔ)遲鈍NRNR180*高膽固醇血癥Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.EGFR-TKIALK-TKI維羅非尼貝伐單抗籃子試驗(yàn) （BRAF突變）BRAF突變見(jiàn)于多種腫瘤，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等Vemurafenib 用于BRAF V600突變的不同腫瘤（非黑色素瘤）Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.J. New England

28、 Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.其中20例非小細(xì)胞肺癌 ORR 42 PFS 7.3個(gè)月NSCLC術(shù)后輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗（E1505）非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療加入貝伐珠單抗*化療方案：順鉑75 mg/m2 d1 + 長(zhǎng)春瑞濱 (30 mg/m2 d1,8)/多西他賽 (75 mg/m2 d1) 吉西他濱(1.2g/m2 d1,8)/培美曲塞(P) (500 mg/m2d1) Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016).Vol 34, No

29、15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507IB期IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后Chemo4cycle*貝伐單抗15 mg/kg/3w維持1年Chemo4cycle*OS HR=0.99; 95% CI: 0.82-1.19, p=0.91 DFS HR=0.99; 95%CI: 0.85-1.15, p=0.89 R 1:1小 結(jié)1、三代EGFR-TKI 中Osimetinib療效最好，改變NCCN指南2、二代、三代ALK-TKI層出不窮，對(duì)一代克唑替尼耐藥有效3、籃子試驗(yàn) BRAF 突變初見(jiàn)成效，異病同治與同病異治4、術(shù)后化療加入貝伐單抗無(wú)明顯獲益1、靶向治

30、療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)子放射治療派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體KEYNOTE-024 pembrolizumab一線治療NSCLC305例初治進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌組織活檢未發(fā)現(xiàn)EGFR/ALK的突變PD-L1表達(dá)大于50%一線含鉑兩藥化療151例Keryruda單藥154例化療組進(jìn)展改為Keryruda 單藥R 研究結(jié)果ORR 分別為45% 和28% PFS 分別為10.3月與6月6月OS

31、分別為80%和72%1年OS分別為70%和54%Keryruda單藥好于化療pembrolizumab升級(jí)為一線治療！修改2017版NCCN指南PD-L1表達(dá)50%的EGFR/ALK/ROS1陰性一線可以直接選用PD-1單抗KEYTRUDA 晚期NSCLC的一線治療首先選擇以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榛A(chǔ)的靶向治療無(wú)驅(qū)動(dòng)基因，PD-L150%，keytruda 沒(méi)有前兩條適應(yīng)癥的患者可以一線化放療派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD

32、-L1抗體CheckMate 026 Nivolumab一線治療NSCLC2016 ESMO Abstract #LBA7541例初治晚期非小細(xì)胞肺癌組織活檢未發(fā)現(xiàn)EGFR或ALK的突變PD-L1表達(dá)大于10%一線含鉑兩藥化療Nivolumab單藥化療組進(jìn)展改為Nivolumab單藥R1:1 在腫瘤細(xì)胞PD-L15%的患者中進(jìn)行評(píng)估423例PD-L1表達(dá)5%（Nivolumab VS. 化療）中位PFS 4.2個(gè)月 VS. 5.9個(gè)月 （HR=1.15， p=0.25 ）中位 OS 14.4個(gè)月 vs. 13.2個(gè)月（HR=1.02，95% CI: 0.80, 1.30 ）相關(guān)不良事件發(fā)生率

33、71% vs 92%嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 18% vs 51%研究結(jié)果Opdivo單藥不如化療Nivolumab一線治療失敗！化療失敗后可以直接選用PD-1單抗nivolumab或Keytruda靶向治療失敗后用PD-1單抗要求腫瘤PD-L1高表達(dá)（50%）基于opdivo一線失敗的教訓(xùn) 增加了藥物適用人群的篩選 避免了免疫治療藥物的泛濫修改2017版NCCN指南派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體KEYNO

34、TE-021pembrolizumab聯(lián)合化療Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 studyJ.123例鱗狀非小細(xì)胞肺癌未發(fā)現(xiàn)EGFR或ALK突變不進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測(cè)Ke

35、ytruda+卡鉑+培美曲塞4cycle卡鉑+培美曲塞4cycle化療組進(jìn)展改為Nivolumab單藥R1:1 研究結(jié)果ORR ： 55% VS. 29% PFS ： 13月 VS. 8.9月3級(jí)以上副反應(yīng) ： 39% VS. 26%治療相關(guān)死亡： 2例 VS. 3例聯(lián)合用藥后，患者最常見(jiàn)的副反應(yīng)為虛弱、惡心以及貧血p=039p=0010派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體lllB/期NSCLC（任何病理類

36、型），既往未接受化療，ECOG PS0或1先前的隊(duì)列：Nivo 1+Ipi 3 Q3w4Nivo 3+Ipi 1 Q3w4Nivo 1+Ipi 1 Q3w4Nivo 1 Q2W+Ipi 1 Q6wNivo 3 Q2W+Ipi 1 Q12wNivo 3 Q2W+Ipi 1 Q6wNivo 3 Q2w直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性主要終點(diǎn)：安全性和耐受性次要終點(diǎn)：ORR（RECIST v1.1）和24周PFS率探索性終點(diǎn)：OS，根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)的療效分析1. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05數(shù)據(jù)截止到

37、2016年2月患者經(jīng)過(guò)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)疾病進(jìn)展后如果顯示出臨床獲益并耐受治療可繼續(xù)接受治療Ipi和Nivo的劑量單位均為mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）PD-1抗體Opdivo聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy一線治療非小肺癌(CheckMate 012)研究結(jié)果39%-47%ORR;中位緩解持續(xù)時(shí)間仍未達(dá)到雙藥聯(lián)合治療療效隨著PD-L1的表達(dá)而增強(qiáng)50%腫瘤PD-L1表達(dá)：ORR 92%； 1%腫瘤PD-L1表達(dá)： ORR 57% ；1年OS率 83%-90%毒副反應(yīng)Nivo 3 Q2W+ Ipi 1 Q12W(n=38)Nivo 3

38、 Q2W+ Ipi 1 Q6W(n=39)Nivo 3 Q2W(n=52)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)治療相關(guān)性不良事件，%823772337119導(dǎo)致中斷的治療相關(guān)性不良事件，%1151381010聯(lián)合治療組治療中斷的頻率與單藥相似，無(wú)相關(guān)死亡納武單抗3mg/kg Q2W+伊匹單抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMa

39、te 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體PD-1抗體Keytruda聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy二線治療非小細(xì)胞肺癌PD-L1的表達(dá)情況和聯(lián)合使用的效果沒(méi)有關(guān)系聯(lián)合Yervoy 沒(méi)能提高ORR（單藥20%）聯(lián)合Yervoy提高了疾病控制率（64%）AE30%24%（3/5級(jí)）主要是腹瀉療效CR 2例PR 9例SD 10例PD 24例療效ORR 24%DCR 64%PFS 6月OS 17月晚期非小肺癌 N=45一種治療后進(jìn)展Keytruda 2mg/kg+ Yervoy 1mg/kgQ3w*4cycle之后Keytruda維持派姆單抗一線 keynote 0

40、24納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體CheckMate 017/057 2年數(shù)據(jù)更新和探索細(xì)胞因子特征分析CheckMate 017 (NCT01642004;N=272)關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：lllB/期 SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受過(guò)一種含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本 需要進(jìn)行PD-L1分析隨機(jī)分組 1：1納武單抗 3mg/kg iv Q2W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=135)多西他賽 75mg/m2 iv Q3W

41、直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=137)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn) - OS 其它終點(diǎn) - ORR - PFS - 腫瘤PD-L1表達(dá)的療效 - 安全性 - 生活質(zhì)量（LCSS）關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：lllB/期 non-SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受一種過(guò)含鉑化療治療前(存檔或新鮮的)腫瘤樣本 需要進(jìn)行PD-L1分析允許EGFR突變或ALK重排既往接 受TKI治療允許既往維持治療隨機(jī)分組 1：1納武單抗 3mg/kg iv Q2W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate 057 (NCT01673867;N=582)多西他賽 75mg/m2 iv Q3W直到進(jìn)展或不可耐受的毒性

42、(n=290)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn) - OS 其它終點(diǎn) - ORR - PFS - 腫瘤PD-L1表達(dá)的療效 - 安全性 - 生活質(zhì)量（LCSS）Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.PFSOS根據(jù)PD-L1表達(dá)水平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC)毒副反應(yīng)CheckMate 017 (SQ NSCLC )CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)納武單抗 (n=131)多西他賽(n=129)納武單抗 (n=287)多西他賽(n=268)1年2年1年2年1年2年1年2年治療相關(guān)不良事件，

43、% 任何級(jí)別 3-4級(jí)587618865587566910711188548854導(dǎo)致中斷的不良事件，% 任何級(jí)別 3-4級(jí)32641061065464157157治療相關(guān)死亡，%00220111CheckMate017患者% CheckMate057患者% 利用AIC法Cox模型逐步變量選擇分析細(xì)胞因子與OS的關(guān)系CRPICAM1IL-6IL-1RAIP-10MIGMIP1BFRTNIL-8IL-18MICAMMP3VDBPVMFB2MEN-RAGEIL2RAMCP2RANTESTNFR2non-SQ NSCLCSQ NSCLCAIC= Akaike information criterio

44、nB2M= microglobulinCRP=C-reactive proteinEN-RAGE=extracellular newly identified receptor for advanced glycation endproducts-bingding proteinFRTN=ferritinICAM1=intercellular adhesion molecule 1IFN=interferonIL=interleukinIL-1RA=IL-1 receptor agonistIL2RA=IL-2 receptor subunit alphaIP-10=IFN-induced p

45、rotein 10MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence AMIG=monokine induced by gamma IFN MIP1B=macrophage inflammatory protein 1 betaMMP3=matrix metalloproteinase-3RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed

46、 and secretedTNF=tumor necrosis factorTNFR2=TNF receptor 2VDBP=vitamin D-bingding proteinVWF=von Willebrand factorSQ NSCLC的SQ-細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)與OS納武單抗 多西他賽Nivo vs Doxn中位OS(月)12月OS率18月OS率n中位OS(月)12月OS率18月OS率HR(95%CI)P細(xì)胞因子高10215.655.939.0709.138.622.90.63 (0.45,0.88)0.0051細(xì)胞因子低1205.329.821.3484.94.30 0.51 (0.37,

47、 0.71)0.0009SQ-細(xì)胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.48 (0.36, 0.64)0.39 (0.27, 0.56)P0.00010.0001因素HR95%CIp治療組(Nivo vs Dox)0.60.45, 0.720.0001SQ-細(xì)胞因子(高 vs 低)0.440.35,0.560.0001治療-SQ細(xì)胞因子交互分析-2=0.7799(df=1)0.3772non-SQ NSCLC患者的non-SQ細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)與OS納武單抗多西他賽Nivo vs Doxn中位OS(月)12月OS率18月OS率n中位OS(月)12月OS率18月OS率HR(95%CI)P細(xì)胞因子高1

48、2317.968.349.313111.548.333.40.70 (0.52,0.95)0.0108細(xì)胞因子低1175.935.929.81098.532.116.5 0.80 (0.60, 1.07)0.2646non-SQ-細(xì)胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.52 (0.39, 0.71)0.60 (0.45, 0.79)P0.00010.0001因素HR95%CIp治療組(Nivo vs Dox)0.750.61,0.930.0073SQ-細(xì)胞因子(高 vs 低)0.560.46,0.690.0001治療-SQ細(xì)胞因子交互分析-2=0.37(df=1)0.5434研究結(jié)論經(jīng)過(guò)2

49、年隨訪，證實(shí)納武單抗在經(jīng)治晚期SQ NSCLC(CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)較多西他賽有長(zhǎng)久的OS和PFSCheckMate 017 2年OS率：23% vs 8%CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16%納武單抗2年P(guān)FS率分別為16%和12%多西他賽2年P(guān)FS率分別為 3%和1%納武單抗安全性優(yōu)于多西他賽，具有更低的全部級(jí)別和3-4級(jí)不良事件在探索性研究中，血漿基線SQ-和non-SQ-細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)與預(yù)后相關(guān)這些結(jié)果是通過(guò)理論生成的數(shù)據(jù)，仍需要前瞻性研究證實(shí)因此細(xì)胞因子分?jǐn)?shù)尚不能作為納武單抗的療效預(yù)測(cè)因素派姆單抗一線 k

50、eynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體nivolumab新輔助治療年 齡平均68（55-84）性 別男9女9病理類型鱗癌6非鱗癌12分 期I期3例II期9例IIIA期6例病理降期7（39%）AE6（32%）1（3/4級(jí)）療 效PR4（22%）SD13（72%）PD1（6%）Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medica

51、l Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.18例可手術(shù)切除I-IIIA期NSCLCnivolumab 3mg/kg術(shù)前4周一次術(shù)后2周一次派姆單抗一線 keynote 024納武單抗一線 check mate 026 x派姆單抗+化療keynote 021 納武單抗+伊匹單抗CheckMate 012 派姆單抗+伊匹單抗納武單抗新數(shù)據(jù)納武單抗新輔助PD-L1抗體PD-L1抗體Atezolizumab對(duì)比多西他賽治療晚期經(jīng)治NSCLC隨機(jī)對(duì)照2期研究（POPLAR）轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）經(jīng)過(guò)含鉑化療治療進(jìn)

52、展N=287Atezolizumab1200mg IV q3w直到臨床無(wú)效多西他賽75 mg/m2 IV q3w直到疾病進(jìn)展分層因素：PD-L1 IC表達(dá)（0 vs.1vs.2vs.3）組織學(xué)（鱗癌vs 非鱗癌）既往化療線數(shù)(1 vs 2)*采用VENTANA SP142 PD-L1免疫組化方法，檢測(cè)TC和IC上的PD-L1表達(dá)水平R1:1 PD-L1 TC 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)PD-L1 IC 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)TC scoreTC中PD-L1表達(dá)百分比IC scoreIC中PD-L1表達(dá)百分比TC3 50%IC3 10%TC2 5% 但 50%IC2 5% 但 10%TC1 1% 但 5%IC1 1% 但 5%

53、TC0 1%IC0 1%PFSAtezolizumab與多西他賽在ITT人群中PFS相似與之前分析結(jié)果相同Atezolizumab與多西他賽在ITT人群中ORR相似與之前分析結(jié)果相同Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.研究結(jié)果：OSAtezolizumab組OS獲益與之前分析一致，HR=0.69隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)和70%事件出現(xiàn)，在ITT人群中觀察到兩組生存曲線更趨向分離PD-L1表達(dá)亞組OS不同組織學(xué)類型的OS鱗癌和非鱗癌患者中，Atezolizumab治療較多西他賽的OS獲益隨著數(shù)據(jù)不斷成熟，鱗癌組Atezulizumab的OS獲益HR

54、更加顯著毒副反應(yīng)Atezolizumab與多西他賽不良反應(yīng)譜不同Atezolizumab常見(jiàn)不良事件與之前報(bào)道類似治療暴露與總體不良事件Atezolizumab（n = 142）Docetaxel（n = 135）中位治療時(shí)間3.7個(gè)月2.1個(gè)月以RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后繼續(xù)治療43%2%任何原因任何級(jí)別AE96%96%治療相關(guān)AE67%88%任何原因3/4級(jí)AE41%53%治療相關(guān)3/4級(jí)AE12%39%任何原因5級(jí)AE5%4%治療相關(guān)5級(jí)AE1%2%由于AE導(dǎo)致停藥9%22%小 結(jié)1、派姆單抗一線成功PD-L150%，納武單抗一線失敗PD-L15%2、納武+伊匹（依賴PD-L1）好

55、于派姆+伊匹（不依賴PD-L1）3、派姆單抗+化療（PD-L1無(wú)選擇），PFS、ORR提高，OS無(wú)獲益4、納武單抗在新輔助治療中顯示有效，期待與新輔助化療PK5、PD-L1抗體二線治療好于化療，PD-L1表達(dá)與療效相關(guān)1、靶向治療2、免疫治療3、放療聯(lián)合免疫4、質(zhì)子放射治療Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.302016-NATURE-ISABRAbscopal effects1953年觀察到的放療遠(yuǎn)位效應(yīng) “an action at a distance from the irradiated volume but wit

56、hin the same organism”Mole RH. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol,1953;26:234241.2013 肺癌病例報(bào)告TP方案同步放化療+左下肺病灶60Gy/30F-右下葉病灶26Gy單次Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abscopal corrected effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.J. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Associa