腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺激素類藥與降糖藥的藥理學(xué)

1、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺激素類藥與降糖藥的藥理學(xué)第27章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥 第28章 甲狀腺激素和抗甲狀腺藥 第29章 胰島素和口服降糖藥 第27章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥 腎上腺皮質(zhì)激素的生理來(lái)源球狀帶 鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮（15%）束狀帶 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松 (78%)網(wǎng)狀帶 性激素:雌激素、孕激素(7%)皮質(zhì)髓質(zhì): 腎上腺素根據(jù)來(lái)源不同： 天然 可的松、氫化可的松 人工合成根據(jù)半效期長(zhǎng)短不同： 短效：氫化可的松，可的松等（半效期12h） 中效：潑尼松，曲安西龍等（半效期1236h） 長(zhǎng)效：倍他米松，地塞米松（半效期36h）第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 正常分泌的晝夜規(guī)律：最高：早晨 810

2、時(shí)最低：午夜12時(shí) 氫化可的松分泌量：20mg/d 應(yīng)激：200300mg/d生理分泌節(jié)律-日周期節(jié)律波動(dòng)一、生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響二、允許作用三、抗炎作用四、抗免疫與抗過(guò)敏作用五、抗毒作用六、抗休克作用七、其他作用五抗作用一、生理效應(yīng)1、糖代謝： 血糖 糖原異生 GS的分解 血糖 組織對(duì)GS的利用長(zhǎng)期大量應(yīng)用有加重或誘發(fā)糖尿病傾向2、蛋白質(zhì)代謝：分解 合成 皮膚、肌肉、骨骼蛋白質(zhì)分解 蛋白質(zhì)合成 負(fù)氮平衡生長(zhǎng)減慢、消瘦、皮膚變薄、淋巴 組織萎縮、傷口愈合延緩等3、脂肪代謝：分解 合成 短期無(wú)明顯影響，長(zhǎng)期大劑量使用可激活脂酶，促使皮下脂肪分解、重新分布，血漿膽固醇長(zhǎng)期大量應(yīng)用形成向心性肥

3、胖（滿月臉、水牛背）4、水和電解質(zhì)代謝： 影響較弱 增加腎小球?yàn)V過(guò)率、拮抗ADH作用等產(chǎn)生利尿 尿鈣排泄增加，引起骨質(zhì)疏松升糖、解蛋、移脂、保鈉、排鉀、排鈣 GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用。5.允許作用 兒茶酚胺的血管收縮作用 胰高血糖素的升血糖作用 超生理劑量（大劑量）下，GCs可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng).特點(diǎn)： 作用強(qiáng)大 抑制各種原因炎癥 抑制炎癥不同階段1.抗炎作用（最主要、最重要）二、藥理作用早期：血管舒張血漿外滲組織水腫WBC募集紅、腫、熱、痛功能障礙晚期：纖維母細(xì)胞增殖結(jié)締組織增生疤痕生成傷口愈合 炎癥

4、是機(jī)體對(duì)各種刺激（物理、化學(xué)、生物、免疫等）產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，可有多種表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素對(duì)早晚期炎癥均能發(fā)揮強(qiáng)大作用炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止粘連和瘢痕形成GCS的抗炎作用是以降低機(jī)體抵抗力、延遲傷口的愈合為代價(jià)的。使用前必須應(yīng)用足量的抗菌藥物。 作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié),小劑量抑制細(xì)胞免疫,大劑量抑制體液免疫. 種屬差異2.免疫抑制作用抑制過(guò)敏介質(zhì)的釋放，減輕過(guò)敏癥狀 顯著提高機(jī)體耐受細(xì)菌內(nèi)毒素的能力 -退熱，改善毒血癥（DIC）特點(diǎn)： 不能直接中和內(nèi)毒素 對(duì)外毒素和其它毒物無(wú)影響 3.抗毒作用 3.抗毒作用 超大劑量的GC已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特 別是

5、感染中毒性休克的治療。4.抗休克毒素血管痙攣心肌收縮力微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF溶酶體毒素血管痙攣心肌收縮力微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF抑制炎性因子的產(chǎn)生，改善休克狀態(tài)溶酶體增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力穩(wěn)定溶酶體膜（1） 血液和造血系統(tǒng) 骨髓造血機(jī)能 （2）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮性可誘發(fā)精神失常、癲癇大劑量可致兒童驚厥6.其它作用大劑量可使血小板、紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)增多；嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少。 3. 消化系統(tǒng) 消化4. 骨骼 骨質(zhì)疏松Ca2+的吸收 成骨細(xì)胞，骨質(zhì)疏松是應(yīng)用GCs必須停藥的重要指征之一。5.

6、 心血管系統(tǒng) 高血壓胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性血管壁腎上腺受體的表達(dá)一抗炎來(lái)二免疫 三抗毒素四抗休血液三多和兩少 誘發(fā)三高能退燒嚴(yán)重感染或炎癥自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病抗休克血液病局部應(yīng)用替代療法三、臨床應(yīng)用1. 替代療法腎上腺皮質(zhì)功能不全癥 (艾迪生病)Addicsons disease腦垂體前葉功能減退癥腎上腺次全切除術(shù)（1）嚴(yán)重急性感染： GC的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、組織破壞嚴(yán)重的患者。 - 注意：對(duì)病毒性感染一般不主張應(yīng)用GC 當(dāng)嚴(yán)重病毒感染所致病變，須用GC控制癥狀。 如中毒性菌痢、暴發(fā)流行性腦膜炎及敗血癥等。但必須在有效、

7、足量抗菌藥物治療感染的前提下。2. 嚴(yán)重感染或炎癥（2）抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥： 對(duì)某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用GC，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。 如心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、乳腺大部切除術(shù)后 是主要藥物，抑制免疫反應(yīng)有助于緩解癥狀 與環(huán)孢霉素等合用3.器官移植排斥反應(yīng)4. 自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病多發(fā)性皮肌炎，GCS為首選系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(AS)綜合療法，不宜單用（1）自身免疫性疾病 蕁麻疹、支氣管哮喘、過(guò)敏性休克 一般應(yīng)用腎上腺受體激動(dòng)藥、抗組胺藥。 病情嚴(yán)重或無(wú)效時(shí)，可應(yīng)用GCS作為輔助治療。（

8、2）過(guò)敏性疾病感染中毒性：抗生素+GC過(guò)敏性：次選，可與首選藥腎上腺素合用心源性：病因治療+ GC低血容量性：擴(kuò)容不佳+ GC（大劑量）5. 抗休克治療盡早、短時(shí)間、大劑量、突擊使用GC. 抗菌藥物使用之后用，抗菌藥物停藥之前停。對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童，有較好的療效；對(duì)再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效 ；停藥后易復(fù)發(fā)6. 血液病皮膚?。?-接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬 -肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可注射眼科疾病： -局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和 虹膜炎，能迅速奏效 -禁用于角膜潰瘍。 7. 局部應(yīng)用二大方面： 長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用引起 突然停藥引起（一）長(zhǎng)期、

9、大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 長(zhǎng)期應(yīng)用大量GS致物質(zhì)代謝和水鹽紊亂的結(jié)果，稱向心性肥胖或庫(kù)興綜合征。四、不良反應(yīng)1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)Cushing綜合征：滿月臉、水牛背、向心肥，痤瘡、薄皮膚、骨質(zhì)松、高血壓、高血脂、糖尿病、低血鉀一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可減輕這些癥狀。2.誘發(fā)或加重感染 系GC抑制機(jī)體防御功能所致 長(zhǎng)期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或加重感染，可使體 內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃。3. 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 4. 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化 由于鈉水潴留和血脂升高所致。 刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分泌所致。

10、可誘發(fā)或加重消化道潰瘍、出血或穿孔。 5. 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 與GC促進(jìn)蛋白分解、抑制其合成、抑制成骨細(xì)胞活性、增加鈣、磷排泄有關(guān) 骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者應(yīng)用GC治療中嚴(yán)重的合并癥。 發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜補(bǔ)充維生素D，鈣鹽和蛋白同化激素等。 （二）停藥反應(yīng)1. 藥源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 外源性GCs反饋性抑制垂體-腎上腺軸所致腺垂體、腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)需要時(shí)間（6-12m）突然停藥或遇到應(yīng)急情況，發(fā)生腎上腺危象。促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）下丘腦腎上腺垂體前葉腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié)GCACTH

11、 防治方法：不可驟然停藥盡量減少維持量或采用隔日療法停藥前后給予ACTH應(yīng)激時(shí)或出現(xiàn)腎上腺危象：及時(shí)給與足量GCs2反跳現(xiàn)象 長(zhǎng)期應(yīng)用GCs進(jìn)行治療的患者，突然停藥或減量過(guò)快可出現(xiàn)原病復(fù)發(fā)或惡化的現(xiàn)象。原因:是患者對(duì)GCs產(chǎn)生了依賴性，或GCs用量不足病情尚未控制所致。治療：加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等嚴(yán)重的精神病、癲癇病活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后嚴(yán)重的高血壓、動(dòng)脈硬化中度以上的糖尿病骨質(zhì)疏松、骨折、創(chuàng)傷的恢復(fù)期妊娠早期、產(chǎn)褥期角膜潰瘍?nèi)娣治?、?quán)衡利弊、慎重決定五、禁忌癥甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌

12、腺，位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的的下方腺泡上皮細(xì)胞合成和分泌甲狀腺激素。第28章 甲狀腺激素和抗甲狀腺藥 甲狀腺激素為碘化酪氨酸的衍化物包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）正常人每日釋放T4與T3量分別為75及25g一、甲狀腺激素分泌量：T4 T3 生物活性：T3 T4 T4向T3轉(zhuǎn)變消除半衰期：T4 T3 可通過(guò)胎盤和乳汁(丙基硫氧嘧啶)脫碘代謝；腎臟排泄。1、單純性甲狀腺腫（地方性甲狀腺腫） 補(bǔ)碘、對(duì)因治療2、甲狀腺功能亢進(jìn) （甲亢）、甲亢危象 抗甲狀腺素藥3、甲狀腺功能減低 （甲減） 甲狀腺素血液中I-過(guò)氧化物酶ITG上的酪氨酸殘基MITDIT過(guò)氧化 物酶T3T4濾泡腔膠質(zhì) 蛋

13、白水解酶血液T3T4甲狀腺激素合成、釋放和分泌I-碘泵甲狀腺細(xì)胞TG:甲狀腺球蛋白MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸 T R H 腺 垂 體 T S H 甲 狀 腺 甲狀腺激素負(fù)反饋 下 丘 腦 長(zhǎng)期缺乏碘T3、T4的合成和釋放T3、T4的負(fù)反饋?zhàn)饔肨SH的合成與釋放甲狀腺代償性增生、腫大 -地方性甲狀腺腫 藥理作用1、促進(jìn)代謝糖代謝：增加糖原分解，增加糖的氧化利用脂肪代謝：加速脂肪分解蛋白質(zhì)代謝：正常量使蛋白質(zhì)合成增加 大劑量促進(jìn)蛋白質(zhì)分解甲亢：分解合成，消瘦、肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松能量代謝：產(chǎn)熱與氧耗增加，基礎(chǔ)代謝率上升2.對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的作用 嬰兒缺乏：呆小癥(克汀病）成人缺乏：粘液蛋白粘液性水

14、腫 反應(yīng)遲鈍，動(dòng)作笨拙，記憶障礙 地方性甲狀腺腫（粗脖子?。?.對(duì)器官系統(tǒng)的作用 心血管系統(tǒng) 心律，收縮力，心輸出量 甲亢：心肌肥大，甚至心衰對(duì)神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性 甲亢：煩躁不安,多言多動(dòng),喜怒無(wú)常,失眠多夢(mèng) 甲減：言行遲鈍,記憶減退,表情淡漠,少動(dòng)思睡 主要用于甲狀腺功能低下的替代療法。1.呆小病 功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā)育仍可正常。若治療過(guò)晚，則智力仍然低下，應(yīng)終身治療。 新生兒呼吸窘迫綜合癥臨床應(yīng)用 蛋白質(zhì)合成，粘液蛋白 畏寒、食欲差、智力減退、表情淡漠、昏迷 一般服用甲狀腺片，從小量開(kāi)始，逐漸增大至足量。 其治療取決于病因由于缺碘所致者應(yīng)補(bǔ)碘。臨床上無(wú)明

15、顯原因發(fā)現(xiàn)可給予適量甲狀腺激素。二、抗甲狀腺藥1 抗甲狀腺藥 三輕 兩準(zhǔn)備 常用硫脲類、慎用碘劑、b受體阻斷劑對(duì)癥2 131I放射治療 三中 不常用、慎用3 手術(shù)治療 治愈率90%以上硫脲類硫氧嘧啶類咪唑類丙硫氧嘧啶 （PTU） 甲硫氧嘧啶 （MTU） 甲巰咪唑（他巴唑） 卡比馬唑 （甲亢平）血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞 過(guò)氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸殘基MITDIT 過(guò)氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì) 蛋白水解酶血液T3T4硫脲類作用機(jī)制T4外周組織脫碘酶抑制 抑制抑制迅速降低血清T3水平緩解甲狀腺危象需待已合成T4及T3耗竭后才生效，23周癥狀緩解，13月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常.丙硫氧嘧啶： 抑

16、制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。（一）臨床應(yīng)用三輕：甲狀腺腫大程度輕 臨床表現(xiàn)輕 年紀(jì)輕兩準(zhǔn)備：手術(shù)前準(zhǔn)備 131I照射前準(zhǔn)備 為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的合并癥，防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。 在手術(shù)前應(yīng)先服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。然后由于腺體代償性增生，腺體增大、充血，因此術(shù)前兩周加服碘劑。2.甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備 感染、外傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等誘因致大量甲狀腺素突然釋放入血。 此時(shí)除主要應(yīng)用大劑量碘劑和采取其他綜合措施外，大劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素的合成。丙硫氧嘧啶： 抑制

17、外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。過(guò)敏反應(yīng)：最常見(jiàn)，皮疹、頭痛、藥熱粒細(xì)胞缺乏癥：最嚴(yán)重的不良反應(yīng)消化道癥狀：厭食、嘔吐、黃疸和中毒性肝炎甲狀腺腫和甲狀腺功能減退（二）不良反應(yīng)糖尿病已成為世界第三大疾病，其發(fā)病率和對(duì)健康的危害性，僅次于癌癥和心腦血管病-WHO據(jù)推算，2007年全球約2.46億人患糖尿病。若不采取任何措施，預(yù)計(jì)到2025年，全世界糖尿病患者將增加到3.8億。我國(guó)糖尿病患者目前居全球第二位，僅次于印度。第29章 胰島素和口服降糖藥 糖尿病(diabetes mellitus, DM) 由遺傳因素和環(huán)境因素相互

18、作用導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗(IR)等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等，即“三多一少”。糖尿病典型癥狀72一、胰島素 ( Insulin )動(dòng)物胰島素：從豬、牛胰腺中提取人胰島素：通過(guò)基因重組技術(shù)人工合成，是一種與天然的人胰島素相同的高純度制劑，可靜脈注射口服無(wú)效：口服易被消化酶破壞，必須注射給藥。皮下注射吸收快，尤其以前臂外側(cè)和腹壁明顯。半衰期短：主要在肝腎滅活，半衰期約10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。為延長(zhǎng)作用時(shí)間，可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長(zhǎng)效胰島素制劑。加入堿性蛋白質(zhì)（精蛋白）和鋅，使其等電點(diǎn)接近體液PH值，降低其溶解度，提高穩(wěn)定性。這類制劑均為混懸劑，經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢吸收，作用維持時(shí)間延長(zhǎng)。不可靜脈注射。【藥理作用】主要促進(jìn)肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲(chǔ)存1.糖代謝-降血糖2.脂肪代謝-降低血中游離脂肪酸和酮體3.蛋白代謝-正氮平衡加速葡萄糖氧化和酵解促進(jìn)糖原的合成和貯存 抑制糖原分解和異生促進(jìn)脂肪合成,抑制脂肪代謝促進(jìn)蛋白合成,抑制分解治療1型糖尿病的最重要藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型DM均有效?！静涣挤磻?yīng)】