ARB降低CKD患者心血管危險(xiǎn)的新認(rèn)識(shí)ppt課件

1、ARB降低CKD患者心血管危險(xiǎn)的新認(rèn)識(shí)倪兆慧上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎臟科.內(nèi) 容為何要強(qiáng)調(diào)CKD患者心血管危險(xiǎn)的早期干涉？ CKD患者的心血管危險(xiǎn)要素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危險(xiǎn)干涉中的價(jià)值CVD是導(dǎo)致ESRD的主要死亡緣由中國(guó)血透患者的主要死因Chinese Dialysis and Transplantation Registration Report in 2000CKDESRD CVDCKD人群同時(shí)面臨ESRD和CVD的雙重要挾CKD患者在開(kāi)展到ESRD之前能夠已死于CVD并發(fā)癥Hostetter T. N Engl J Med. 2004;351:134

2、4-6.在透析開(kāi)場(chǎng)前就曾經(jīng)存在動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)照組302例，Scr65 2 mol/lCRF110例Scr564 43mol/lHD345例,Scr1003 1mol/l對(duì)照組CKDII、III期CKDIV、V期CKDIIV期既往動(dòng)脈粥樣硬化史比例20.0%45.7%44.4%45.0%早中期CKD患者ASCVD史比例明顯升高CKD II,III期94例46CKDIV，V期108例54周文彥，倪兆慧，方煒等2007腎功能不全早期即存在冠脈微循環(huán)異常Chade AR, et al. Kidney International.2006;69:266-71.n=605，正?；蚣?xì)微冠脈異常的患者GFR(

3、ml/min/1.73m2)冠脈血流貯藏GFR60ml/min/1.73m2vs GFR60ml/min/1.73m2，P0.0013.00.83.050.83.030.72.690.62.630.60123480最新薈萃分析證明CKD并發(fā)的CVD死亡率高于普通人群14項(xiàng)研討，n=100,064, 未進(jìn)展透析的CKD患者Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 20342047CVD是CKD患者的首要死亡緣由 CVD死亡率占CKD患者總死亡率的40-50%CKD 14期： 死于CVD的比例約為死于腎病的3倍，很多病人在透析或腎移植前即因CVD死亡C

4、KD 5期： 年死亡率約為20-23%，其中心血管緣由占到45透析： CVD死亡率占病人總死亡率的44.2(上海地域)51.0全國(guó)Culleton BF, et al. Seminars in Dialysis. 2003;16(2):95-100.Kundhal K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c47c52上海市腎臟病心血管并發(fā)癥調(diào)查協(xié)作組.中華腎臟病雜志, 2001;17(2):9194CKD：心血管等危病大量證聽(tīng)闡明： 不僅腎衰(CKD5期)患者是心血管發(fā)病和死亡的高危人群，CKD早期即已高發(fā)心血管事件，該當(dāng)注重心血管疾病的早期干涉AHA最新指

5、南： 將CKD作為心血管等危病，并以為一切階段的CKD患者均為心血管疾病的“最高危人群Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418CKD并發(fā)心血管病的特點(diǎn) CKD并發(fā)CVD主要表現(xiàn)為兩類(lèi):動(dòng)脈血管疾?。簞?dòng)脈粥樣硬化和小動(dòng)脈硬化心肌疾?。鹤笮氖曳屎?LVH)和左心室擴(kuò)張 CKD并發(fā)的CVD以缺血性ST-T變化、心衰和心律失常最常 見(jiàn)，心臟超聲檢測(cè)以左室功能異常為主(上海地域) CVD并發(fā)的CVD死亡緣由以心衰、腦血管不測(cè)和心律失常最多見(jiàn)(上海地域) 上海市腎臟病心血管并發(fā)癥調(diào)查協(xié)作組.中華腎臟病雜志, 2001;17(2):9194

6、內(nèi) 容為何要強(qiáng)調(diào)CKD患者心血管危險(xiǎn)的早期干涉？ CKD患者的心血管危險(xiǎn)要素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危險(xiǎn)干涉中的價(jià)值CKD經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)/非傳統(tǒng)危險(xiǎn)要素引起CVDMenon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418腎病傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)要素心肌重建血管重建心肌病左室肥厚、舒張和收縮期功能妨礙動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化缺血性心臟病、心衰和心血管死亡CKD高發(fā)CVD的傳統(tǒng)/非傳統(tǒng)危險(xiǎn)要素傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素老年男性高血壓血管疾病左室肥厚(LVH)脂代謝紊亂糖尿病吸煙體力活動(dòng)白蛋白尿貧血鈣/磷代謝異常氧化應(yīng)激炎癥營(yíng)養(yǎng)不良同型半胱

7、氨酸脂蛋白容量負(fù)荷過(guò)度高凝狀態(tài)內(nèi)皮功能障礙交感神經(jīng)活性胰島素抵抗/代謝綜合征GFRMenon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418CKD患者普遍存在高血壓上海多中心研討2000血壓每升高20/10mmHg心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)加倍*個(gè)體年齡 40-69 歲, 最低血壓 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)收縮壓/舒張壓 (mm Hg)012345678115/75/85155/95175/105LIFE亞組研討蛋白尿程度與CVD患病率成正相關(guān)

8、Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512LIFE 實(shí)驗(yàn), 8,029 名高血壓受試者伴左心室肥大,平均年齡66歲CVD患病率 (%)403020100糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病 冠狀血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol)大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol)RENAAL Post Hoc分析 基線蛋白尿是DN患者心血管危險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子蛋白尿每添加1g/g,心血管復(fù)合終點(diǎn)和心力衰竭危險(xiǎn)添加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管復(fù)合終點(diǎn)心血管復(fù)合終點(diǎn)(%)月3.

9、0g/g1.53.0g/g1.5g/g心力衰竭終點(diǎn)(%)心力衰竭月3.0g/g1.53.0g/g1.5g/g蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927RENAAL Post Hoc分析：治療后最初6個(gè)月蛋白尿下降程度與DN患者的心血管預(yù)后高度相關(guān)蛋白尿每減少50%,心血管復(fù)合終點(diǎn)和心力衰竭危險(xiǎn)減少18%和27%2.01.51.00.50.0-90-2502550722.01.51.00.50.0-90-250255072心力衰竭心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)比蛋白尿下降程度(%)心血管復(fù)合終點(diǎn)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比蛋白尿下降程

10、度(%)Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927MDRD研討CRP是CKD患者CVD死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)要素Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:76672CRP3.0mg/LCRP3.0mg/L時(shí)間(月)P0.00013期和4期CKD患者，CRP3.0mg/L(n=414)，CRP3.0mg/L(n=283)生存率AngII和心臟血管構(gòu)造重塑Ang II血管活性促進(jìn)增殖氧化應(yīng)激炎癥反響 VSMC Ca+血管收縮高血壓致癌基因c-fosc-jun生長(zhǎng)因子TGF-B1PDGFPAI-1巨噬細(xì)胞

11、內(nèi)皮細(xì)胞 NOLipoxygenase0 x-LDLMCP-1VCAM單核細(xì)胞聚集白細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞功能妨礙 泡沫細(xì)胞構(gòu)成內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 VSMC 增殖 細(xì)胞外基質(zhì)堆積 纖維化心臟血管構(gòu)造重塑Volpe M, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13: S173S178內(nèi) 容為何要強(qiáng)調(diào)CKD患者心血管危險(xiǎn)的早期干涉？ CKD患者的心血管危險(xiǎn)要素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危險(xiǎn)干涉中的價(jià)值科素亞50 mg科素亞50-100 mg薈萃分析43項(xiàng)臨床研討Losatan強(qiáng)效降壓療效卓著收縮壓與基線變化-16-10.4 mm Hg-10 mm Hg-2-4-6-8

12、-10-12-14Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426-18-8.2 mm Hg-13.1 mm Hgn=2359n=2217收縮壓舒張壓氯沙坦與硝苯地平控釋片降壓療效相當(dāng)血壓與基線的變化 (mmHg)氯沙坦 +HCTZ(n=110)硝苯地平控釋片(n=113)治療周氯沙坦50mg(37%) 氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(32%) 氯沙坦50mg HCTZ25mg(31%) 硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平90mg 28% Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-42

13、8P=0.78P=0.64P=0.35硝苯地平控釋片30mg氯沙坦50mg8.9mmHg9.3mmHg治療4周 LIFE研討氯沙坦有效降低高血壓患者白蛋白尿*Wilcoxon 隊(duì)列均 p0.001事件 (年)相比于基線的中位數(shù)變化 (mg/mmol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛爾氯沙坦氯沙坦比阿替洛爾更有效降低心血管事件的益處，20%可以用氯沙坦更顯著降低白蛋白尿來(lái)解釋氯沙坦有效降低蛋白尿在各種腎臟病變中得到驗(yàn)證氯沙坦降低蛋白尿與氨氯地平的比較-55% -29%

14、-47% -63% -50%科素亞與氨氯地平治療非糖尿病性腎病20周兩者降壓幅度類(lèi)似，但科素亞降低蛋白尿更顯著Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-46 氯沙坦預(yù)防足突細(xì)胞應(yīng)激Desmin染色Chol組：接受2膽固醇喂食2周大鼠Chol+mols/los組：采用嗎多明或氯沙坦預(yù)處置2周后接受2膽固醇治療L-NNA組：接受40mg/kg L-NNA飲食2周L-NNA+los組：接受氯沙坦預(yù)處置2周后接受40mg/kg L-NNA治療2周*P 0.05 vs對(duì)照組；P 0.05 vs chol組； #P 0.05 vs L-NNA組ATTIA

15、DM, et al. J Am Soc Nephrol.2004;15: 949957足突細(xì)胞應(yīng)激(Desmin評(píng)分)對(duì)照組 Chol組Chol+mols組Chol+los組L-NNA組L-NNA+los組*#氯沙坦抑制血管炎癥反響Can Li, et al. Transplantation.2005;68:27872793.CRP陽(yáng)性細(xì)胞*,入球小動(dòng)脈病變(%)*對(duì)照組CsA組CsA+氯沙坦組對(duì)照組CsA組CsA+氯沙坦組*P0.01 vs 對(duì)照組 P0.05 vs CsA組氯沙坦抑制氧自在基合成Berry, et al. Circulation. 2000;101:2206-2212.體外

16、實(shí)驗(yàn)：人頸內(nèi)動(dòng)脈IMA分別與血管緊張素II、氯沙坦或血管緊張素II和氯沙坦共同孵化4小時(shí)，采用光澤精化學(xué)發(fā)光法lucigenin chemiluminescence丈量超氧陰離子超氧陰離子(pmol/min/mg組織)P=0.0001P=0.2氯沙坦治療有效改善血管構(gòu)造D Gomez-Garre et al Kidney International (2006) 69, 12371244.n=22，高血壓初治患者* P0.05; * P0.01 vs 治療前時(shí)間月M/L自基線的變化P0.05，組間比較M/L：血管中層厚度與內(nèi)腔比值收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)氯沙坦抗動(dòng)脈粥樣硬化作用Su

17、ganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441單側(cè)腎切除小鼠或?qū)φ招∈蠼邮苈壬程够螂卤絿}嗪治療12周，評(píng)價(jià)自動(dòng)脈粥樣硬化性損傷*P0.05 vs 對(duì)照組P0.05 vs 單側(cè)腎切除組P0.05 vs 單側(cè)腎切除+氯沙坦組對(duì)照組單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除+氯沙坦組單側(cè)腎切除+肼苯噠嗪組損傷面積(m2103)*,Bakris GL,et al. Arch Intern Med. 2003; 163: 1555-1565RENAAL研討氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)DN患者左室肥厚6.2%6.3%Cornell productSokolow-LyonRENAAL研討氯

18、沙坦減少因心衰所致的初次住院012243648月05101520事件%7626856163755375170163738874P (+ 傳統(tǒng)治療)L (+ 傳統(tǒng)治療)P=撫慰劑 L=氯沙坦32%P=0.005氯沙坦撫慰劑Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630ARB有效降低2型DN患者的心血管事件Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-760.8595%CI 0.73-0.98P=0.034到達(dá)CV終點(diǎn)患者比例%撫慰劑N=1532ARBsN=1719015

19、105202530薈萃分析RENAAL、IDNT和IRMA2研討ARB可降低心血管危險(xiǎn)達(dá)15%LIFE研討：氯沙坦更有效逆轉(zhuǎn)LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基線的平均改動(dòng) (%)氯沙坦阿替洛爾p0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001LIFE研討：氯沙坦更有效降低頸動(dòng)脈肥厚內(nèi)皮中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時(shí)自基線的變化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛爾 (n=22)氯沙坦 (n=

20、23)Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183LIFE研討：氯沙坦是獨(dú)一與活性抗高血壓藥物比較在同等降壓幅度下，進(jìn)一步降低腦卒中危險(xiǎn)的ARB氯沙坦阿替洛爾研討月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.致死性和非致死性腦卒中發(fā)生初次事件的患者比例(%)25%P=0.001氯沙坦非AT1阻斷帶來(lái)的益處抑制血小板聚集降低尿酸氯沙坦及其代謝產(chǎn)物的不同作用ClR1NNNNNN R2AT1 親和力 氯沙坦 EXP3179 EXP3174 CYP 2C/3ACYP 2C/3A中 低 很高作用降低 抑制 阻斷尿酸 血小板聚集 AngIIEXP3179與阻斷AngII無(wú)關(guān)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 促進(jìn)eNOS生成和抑制TNF- 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 Watanabe T et al, Circulation 2005;112:1798-1805 抑制LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞IC