ARB降低CKD患者心血管危險的新認識ppt課件

1、ARB降低CKD患者心血管危險的新認識倪兆慧上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院腎臟科.內(nèi) 容為何要強調(diào)CKD患者心血管危險的早期干涉？ CKD患者的心血管危險要素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危險干涉中的價值CVD是導(dǎo)致ESRD的主要死亡緣由中國血透患者的主要死因Chinese Dialysis and Transplantation Registration Report in 2000CKDESRD CVDCKD人群同時面臨ESRD和CVD的雙重要挾CKD患者在開展到ESRD之前能夠已死于CVD并發(fā)癥Hostetter T. N Engl J Med. 2004;351:134

2、4-6.在透析開場前就曾經(jīng)存在動脈粥樣硬化對照組302例，Scr65 2 mol/lCRF110例Scr564 43mol/lHD345例,Scr1003 1mol/l對照組CKDII、III期CKDIV、V期CKDIIV期既往動脈粥樣硬化史比例20.0%45.7%44.4%45.0%早中期CKD患者ASCVD史比例明顯升高CKD II,III期94例46CKDIV，V期108例54周文彥，倪兆慧，方煒等2007腎功能不全早期即存在冠脈微循環(huán)異常Chade AR, et al. Kidney International.2006;69:266-71.n=605，正?；蚣毼⒐诿}異常的患者GFR(

3、ml/min/1.73m2)冠脈血流貯藏GFR60ml/min/1.73m2vs GFR60ml/min/1.73m2，P0.0013.00.83.050.83.030.72.690.62.630.60123480最新薈萃分析證明CKD并發(fā)的CVD死亡率高于普通人群14項研討，n=100,064, 未進展透析的CKD患者Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 20342047CVD是CKD患者的首要死亡緣由 CVD死亡率占CKD患者總死亡率的40-50%CKD 14期： 死于CVD的比例約為死于腎病的3倍，很多病人在透析或腎移植前即因CVD死亡C

4、KD 5期： 年死亡率約為20-23%，其中心血管緣由占到45透析： CVD死亡率占病人總死亡率的44.2(上海地域)51.0全國Culleton BF, et al. Seminars in Dialysis. 2003;16(2):95-100.Kundhal K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c47c52上海市腎臟病心血管并發(fā)癥調(diào)查協(xié)作組.中華腎臟病雜志, 2001;17(2):9194CKD：心血管等危病大量證聽闡明： 不僅腎衰(CKD5期)患者是心血管發(fā)病和死亡的高危人群，CKD早期即已高發(fā)心血管事件，該當(dāng)注重心血管疾病的早期干涉AHA最新指

5、南： 將CKD作為心血管等危病，并以為一切階段的CKD患者均為心血管疾病的“最高危人群Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418CKD并發(fā)心血管病的特點 CKD并發(fā)CVD主要表現(xiàn)為兩類:動脈血管疾?。簞用}粥樣硬化和小動脈硬化心肌疾病：左心室肥厚(LVH)和左心室擴張 CKD并發(fā)的CVD以缺血性ST-T變化、心衰和心律失常最常 見，心臟超聲檢測以左室功能異常為主(上海地域) CVD并發(fā)的CVD死亡緣由以心衰、腦血管不測和心律失常最多見(上海地域) 上海市腎臟病心血管并發(fā)癥調(diào)查協(xié)作組.中華腎臟病雜志, 2001;17(2):9194

6、內(nèi) 容為何要強調(diào)CKD患者心血管危險的早期干涉？ CKD患者的心血管危險要素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危險干涉中的價值CKD經(jīng)過傳統(tǒng)/非傳統(tǒng)危險要素引起CVDMenon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418腎病傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)危險要素心肌重建血管重建心肌病左室肥厚、舒張和收縮期功能妨礙動脈粥樣硬化和動脈硬化缺血性心臟病、心衰和心血管死亡CKD高發(fā)CVD的傳統(tǒng)/非傳統(tǒng)危險要素傳統(tǒng)危險因素非傳統(tǒng)危險因素老年男性高血壓血管疾病左室肥厚(LVH)脂代謝紊亂糖尿病吸煙體力活動白蛋白尿貧血鈣/磷代謝異常氧化應(yīng)激炎癥營養(yǎng)不良同型半胱

7、氨酸脂蛋白容量負荷過度高凝狀態(tài)內(nèi)皮功能障礙交感神經(jīng)活性胰島素抵抗/代謝綜合征GFRMenon V, et al. Kidney International. 2005;68:14131418CKD患者普遍存在高血壓上海多中心研討2000血壓每升高20/10mmHg心血管死亡風(fēng)險加倍*個體年齡 40-69 歲, 最低血壓 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.心血管死亡風(fēng)險收縮壓/舒張壓 (mm Hg)012345678115/75/85155/95175/105LIFE亞組研討蛋白尿程度與CVD患病率成正相關(guān)

8、Wachtell et al. J Hypertens 2002;20:40512LIFE 實驗, 8,029 名高血壓受試者伴左心室肥大,平均年齡66歲CVD患病率 (%)403020100糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病 冠狀血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 3.5 mg/mmol)大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol)RENAAL Post Hoc分析 基線蛋白尿是DN患者心血管危險的強預(yù)測因子蛋白尿每添加1g/g,心血管復(fù)合終點和心力衰竭危險添加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管復(fù)合終點心血管復(fù)合終點(%)月3.

9、0g/g1.53.0g/g1.5g/g心力衰竭終點(%)心力衰竭月3.0g/g1.53.0g/g1.5g/g蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計算Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927RENAAL Post Hoc分析：治療后最初6個月蛋白尿下降程度與DN患者的心血管預(yù)后高度相關(guān)蛋白尿每減少50%,心血管復(fù)合終點和心力衰竭危險減少18%和27%2.01.51.00.50.0-90-2502550722.01.51.00.50.0-90-250255072心力衰竭心力衰竭風(fēng)險比蛋白尿下降程度(%)心血管復(fù)合終點心血管事件風(fēng)險比蛋白尿下降程

10、度(%)Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927MDRD研討CRP是CKD患者CVD死亡率的獨立預(yù)測要素Menon V, et al. Kidney International. 2005;68:76672CRP3.0mg/LCRP3.0mg/L時間(月)P0.00013期和4期CKD患者，CRP3.0mg/L(n=414)，CRP3.0mg/L(n=283)生存率AngII和心臟血管構(gòu)造重塑Ang II血管活性促進增殖氧化應(yīng)激炎癥反響 VSMC Ca+血管收縮高血壓致癌基因c-fosc-jun生長因子TGF-B1PDGFPAI-1巨噬細胞

11、內(nèi)皮細胞 NOLipoxygenase0 x-LDLMCP-1VCAM單核細胞聚集白細胞黏附內(nèi)皮細胞功能妨礙 泡沫細胞構(gòu)成內(nèi)皮細胞凋亡 VSMC 增殖 細胞外基質(zhì)堆積 纖維化心臟血管構(gòu)造重塑Volpe M, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13: S173S178內(nèi) 容為何要強調(diào)CKD患者心血管危險的早期干涉？ CKD患者的心血管危險要素: AngII的作用 ARB在CKD患者心血管危險干涉中的價值科素亞50 mg科素亞50-100 mg薈萃分析43項臨床研討Losatan強效降壓療效卓著收縮壓與基線變化-16-10.4 mm Hg-10 mm Hg-2-4-6-8

12、-10-12-14Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426-18-8.2 mm Hg-13.1 mm Hgn=2359n=2217收縮壓舒張壓氯沙坦與硝苯地平控釋片降壓療效相當(dāng)血壓與基線的變化 (mmHg)氯沙坦 +HCTZ(n=110)硝苯地平控釋片(n=113)治療周氯沙坦50mg(37%) 氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(32%) 氯沙坦50mg HCTZ25mg(31%) 硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平90mg 28% Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-42

13、8P=0.78P=0.64P=0.35硝苯地平控釋片30mg氯沙坦50mg8.9mmHg9.3mmHg治療4周 LIFE研討氯沙坦有效降低高血壓患者白蛋白尿*Wilcoxon 隊列均 p0.001事件 (年)相比于基線的中位數(shù)變化 (mg/mmol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛爾氯沙坦氯沙坦比阿替洛爾更有效降低心血管事件的益處，20%可以用氯沙坦更顯著降低白蛋白尿來解釋氯沙坦有效降低蛋白尿在各種腎臟病變中得到驗證氯沙坦降低蛋白尿與氨氯地平的比較-55% -29%

14、-47% -63% -50%科素亞與氨氯地平治療非糖尿病性腎病20周兩者降壓幅度類似，但科素亞降低蛋白尿更顯著Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-46 氯沙坦預(yù)防足突細胞應(yīng)激Desmin染色Chol組：接受2膽固醇喂食2周大鼠Chol+mols/los組：采用嗎多明或氯沙坦預(yù)處置2周后接受2膽固醇治療L-NNA組：接受40mg/kg L-NNA飲食2周L-NNA+los組：接受氯沙坦預(yù)處置2周后接受40mg/kg L-NNA治療2周*P 0.05 vs對照組；P 0.05 vs chol組； #P 0.05 vs L-NNA組ATTIA

15、DM, et al. J Am Soc Nephrol.2004;15: 949957足突細胞應(yīng)激(Desmin評分)對照組 Chol組Chol+mols組Chol+los組L-NNA組L-NNA+los組*#氯沙坦抑制血管炎癥反響Can Li, et al. Transplantation.2005;68:27872793.CRP陽性細胞*,入球小動脈病變(%)*對照組CsA組CsA+氯沙坦組對照組CsA組CsA+氯沙坦組*P0.01 vs 對照組 P0.05 vs CsA組氯沙坦抑制氧自在基合成Berry, et al. Circulation. 2000;101:2206-2212.體外

16、實驗：人頸內(nèi)動脈IMA分別與血管緊張素II、氯沙坦或血管緊張素II和氯沙坦共同孵化4小時，采用光澤精化學(xué)發(fā)光法lucigenin chemiluminescence丈量超氧陰離子超氧陰離子(pmol/min/mg組織)P=0.0001P=0.2氯沙坦治療有效改善血管構(gòu)造D Gomez-Garre et al Kidney International (2006) 69, 12371244.n=22，高血壓初治患者* P0.05; * P0.01 vs 治療前時間月M/L自基線的變化P0.05，組間比較M/L：血管中層厚度與內(nèi)腔比值收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)氯沙坦抗動脈粥樣硬化作用Su

17、ganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441單側(cè)腎切除小鼠或?qū)φ招∈蠼邮苈壬程够螂卤絿}嗪治療12周，評價自動脈粥樣硬化性損傷*P0.05 vs 對照組P0.05 vs 單側(cè)腎切除組P0.05 vs 單側(cè)腎切除+氯沙坦組對照組單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除+氯沙坦組單側(cè)腎切除+肼苯噠嗪組損傷面積(m2103)*,Bakris GL,et al. Arch Intern Med. 2003; 163: 1555-1565RENAAL研討氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)DN患者左室肥厚6.2%6.3%Cornell productSokolow-LyonRENAAL研討氯

18、沙坦減少因心衰所致的初次住院012243648月05101520事件%7626856163755375170163738874P (+ 傳統(tǒng)治療)L (+ 傳統(tǒng)治療)P=撫慰劑 L=氯沙坦32%P=0.005氯沙坦撫慰劑Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630ARB有效降低2型DN患者的心血管事件Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-760.8595%CI 0.73-0.98P=0.034到達CV終點患者比例%撫慰劑N=1532ARBsN=1719015

19、105202530薈萃分析RENAAL、IDNT和IRMA2研討ARB可降低心血管危險達15%LIFE研討：氯沙坦更有效逆轉(zhuǎn)LVH-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基線的平均改動 (%)氯沙坦阿替洛爾p0.0001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001LIFE研討：氯沙坦更有效降低頸動脈肥厚內(nèi)皮中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時自基線的變化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛爾 (n=22)氯沙坦 (n=

20、23)Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183LIFE研討：氯沙坦是獨一與活性抗高血壓藥物比較在同等降壓幅度下，進一步降低腦卒中危險的ARB氯沙坦阿替洛爾研討月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.致死性和非致死性腦卒中發(fā)生初次事件的患者比例(%)25%P=0.001氯沙坦非AT1阻斷帶來的益處抑制血小板聚集降低尿酸氯沙坦及其代謝產(chǎn)物的不同作用ClR1NNNNNN R2AT1 親和力 氯沙坦 EXP3179 EXP3174 CYP 2C/3ACYP 2C/3A中 低 很高作用降低 抑制 阻斷尿酸 血小板聚集 AngIIEXP3179與阻斷AngII無關(guān)的抗動脈粥樣硬化作用 促進eNOS生成和抑制TNF- 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡 Watanabe T et al, Circulation 2005;112:1798-1805 抑制LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞IC