妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病癥狀診治指南

1、妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病癥狀診治指南 -臨床甲狀腺功能減退癥-亞臨床甲狀腺功能減退癥-自身抗體陽(yáng)性 指南推薦級(jí)別介紹強(qiáng)度分級(jí)推薦強(qiáng)度涵義A強(qiáng)力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康的結(jié)局，利大于弊B推薦。有很好證據(jù)，能夠改善健康的結(jié)局，利大于弊C不做推薦或者不作為常規(guī)推薦。有很好證據(jù)，能夠改善健康的結(jié)局，但是利弊接近均等D反對(duì)推薦。因?yàn)樽C據(jù)不夠有力或者對(duì)于健康結(jié)局弊大于利I缺乏證據(jù)，或者證據(jù)質(zhì)量差，或者證據(jù)自相矛盾，無法確定對(duì)健康結(jié)局的利弊妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南臨床甲狀腺功能減退癥亞臨床甲狀腺功能減退癥內(nèi) 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減疾病介紹妊娠期亞臨床甲減疾病介紹妊娠期臨床甲減/亞臨床甲

2、減的治療內(nèi) 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療妊娠期母體甲狀腺激素產(chǎn)生和代謝的變化血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤型、型脫碘酶活性增加腎臟對(duì)碘清除率增加TBG對(duì)妊娠期甲狀腺激素水平的影響TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達(dá)高峰，維持到產(chǎn)后數(shù)周TBG水平是非妊娠時(shí)的倍血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠時(shí)的倍Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005; 15: 44-53hCG對(duì)妊娠期甲狀腺激素水平的影響Harada A, et al. J Clin Endoc

3、rirol Metab,1979; 48(5): 793-7971.51.00.550403020100010203040妊娠周數(shù)TSH(mIU/L)hCG(IU/L1000)hCGTSH這張圖能很形象的表達(dá)hCG對(duì)妊娠甲狀腺激素水平的影響一般hCG每增高10000IU/L，TSH降低血清hCG水平增加，TSH水平降低發(fā)生在妊娠第8-14周妊娠10-12周是下降的最低點(diǎn)妊娠期婦女甲狀腺功能指標(biāo)的生理改變血清TSH水平的正常范圍應(yīng)根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期確定Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53 +100+500-50與未妊娠時(shí)相比較改變的百分率(

4、%)10203040妊娠時(shí)間(周)孕早期孕中期孕晚期TBGTT4FT4TSHTg & TV妊娠期甲狀腺功能評(píng)估各指標(biāo)的改變（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾?。┘谞钕偾虻鞍缀图谞钕袤w積小 結(jié)妊娠期母體甲狀腺激素產(chǎn)生和代謝發(fā)生變化妊娠期甲狀腺激素水平與非妊娠時(shí)相比有明顯的改變內(nèi) 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療臨床甲狀腺功能減退的定義甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲減）是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征。妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦2-1妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH妊娠期參考值的

5、上限（97.5th），血清FT410mIU/L，無論FT4是否降低，均按臨床甲減處理。推薦級(jí)別：B中國(guó)指南推薦的參考值試劑公司 孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC 10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化學(xué)發(fā)光免疫分析法Abbott 20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化學(xué)發(fā)光免疫分析法Roche 20.05-5.170.39-5.220.6-6.84電化學(xué)免疫分析測(cè)定法Bayer 30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化學(xué)發(fā)光免疫分析法FT4 (pmol/L)DPC 112.00-23.3411.20-21.469.80-18

6、.20化學(xué)發(fā)光免疫分析法Abbott 211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化學(xué)發(fā)光免疫分析法Roche 212.91-22.359.81-17.269.12-15.71電化學(xué)免疫分析測(cè)定法Bayer 311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化學(xué)發(fā)光免疫分析法1李佳, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008; 24: 605-6082. 羅軍, 等. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志 待發(fā)表.3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269血清TSH在診斷中的應(yīng)用妊娠早期TSH參考范圍應(yīng)該低

7、于非妊娠人群30-50%正常人TSH參考范圍部分學(xué)者提出作為妊娠早期TSH正常范圍的上限本指南沒有推薦作為妊娠早期TSH正常范圍的上限，而是采用妊娠期特異血清TSH參考范圍1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-532. Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: 72-76 3. J Clin Endocrin Metab. 2007妊娠期采用特異診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷臨床甲減發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標(biāo)準(zhǔn)二：國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查研究：共納入4800例妊娠處于前20周婦女一：美國(guó)妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%-0.5%，

8、國(guó)內(nèi)報(bào)告的患病率是1.0%Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42指南指出：臨床甲減對(duì)妊娠結(jié)局的危害肯定推薦2-3妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險(xiǎn)證據(jù)肯定，必須給予治療推薦級(jí)別：A妊娠期臨床甲減增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Abalovich等人研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加60%Leung等報(bào)告其發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加22%Allen等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)升高妊娠期臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響妊娠不良結(jié)局包括流產(chǎn)、妊娠期高血壓、死胎、早產(chǎn)、低體

9、重兒等妊娠期臨床甲減組兒童智力發(fā)育顯著減低納入62例甲減妊娠期婦女（其中48例未經(jīng)治療）與相匹配的124例對(duì)照組。對(duì)兒童智力的評(píng)估采用瑞文兒童智力量表-III評(píng)估Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555妊娠期臨床甲減必須接受治療指南推薦：妊娠期臨床甲減必須接受治療妊娠期臨床甲減接受治療后對(duì)兒童智力發(fā)育與對(duì)照組無異Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555小 結(jié)妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH妊娠期特異參考值的上限（th），血清FT410mIU/L，無論FT4是否降低，均按

10、臨床甲減處理臨床甲減對(duì)妊娠結(jié)局的危害是肯定的，必須接受治療妊娠期臨床甲減接受有效治療后對(duì)兒童智力發(fā)育無影響內(nèi) 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦3-1妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th -97.5th）推薦級(jí)別：A妊娠期采用特異診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷亞臨床甲減發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)調(diào)查研究。共納入4800例妊娠處于前20周婦女進(jìn)行研究Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39:

11、 37-42亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)推薦3-2妊娠婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對(duì)于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對(duì)，也不予推薦給予L-T4治療推薦級(jí)別：I未經(jīng)治療的妊娠期亞臨床甲減婦女不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著增加回顧性研究。共納入25,756例進(jìn)行過甲狀腺篩查和經(jīng)歷過分娩的婦女，其中404例(2.3%)為亞臨床甲減早產(chǎn)1.01.52.02.53.00.50.0風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)降低胎盤早剝3.0(1.1-8.2)1.8(1.1-2.9)3.5RR(95%CI)Casey BM, et al. Ob

12、stet Gynecol, 2005; 105(2): 239-245妊娠期亞臨床甲減顯著增加流產(chǎn)發(fā)生率國(guó)內(nèi)研究，共納入756例孕早期婦女。Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2012，35：322-325組亞臨床甲減婦女后代的智力和精神運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著降低薛海波, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010; 26(11): 916-920 DPC試劑本研究結(jié)果提示：孕婦TSH異常的切點(diǎn)值應(yīng)當(dāng)為妊娠特異參考值范圍的上限，而不應(yīng)當(dāng)是。TSH水平升高顯著增加亞臨床甲減婦女 后代智力和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育減低的風(fēng)險(xiǎn)薛海波, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010; 26(11):

13、916-920風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)降低1.81(1.67-5.48)MDI評(píng)分降低TSH 2.5-3.93mIU/LPDI評(píng)分降低1.02.03.00.0TSH 2.5-3.93mIU/L4.05.06.07.08.09.08.66(2.72-27.57)2.33(1.29-6.99)6.27(2.03-19.34)OR(95%CI) vs TSH2.5 mlU/L)。對(duì)研究對(duì)象的后代在20-30月齡時(shí)進(jìn)行智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)測(cè)評(píng)小 結(jié)妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH妊娠期特異參考值的上限（th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（thth）亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)內(nèi) 容

14、妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減疾病介紹妊娠期亞臨床甲減疾病介紹妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療妊娠期臨床甲減的治療目標(biāo)孕晚期0.1-2.5 mIU/L孕中期孕早期0.2-3.0mIU/L0.3-3.0mIU/L推薦2-4妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)。推薦級(jí)別：A妊娠期臨床甲減推薦選擇L-T4治療推薦2-5妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療不給予三碘甲狀腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療推薦級(jí)別：A妊娠期臨床甲減L-T

15、4的完全替代劑量2.0-2.4g/kg體重/d妊娠臨床甲減1.6-1.8g/kg體重/d非妊娠臨床甲減妊娠期臨床甲減L-T4的用藥劑量和方法 L-T4的起始劑量：50-100g/d根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達(dá)標(biāo)對(duì)于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量母體對(duì)甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4-6周母體對(duì)甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4-6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249正在治

16、療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加30-50%。1.81.61.41.21.00.80.0010203040妊娠時(shí)間(周)L-T4劑量改變比例特殊人群需要增加更多L-T4劑量各組人群L-T4劑量累積增加的比例（與基線相比）Loh JA, et al. Thyroid, 2009; 19: 269-275由于甲狀腺切除和131碘消融術(shù)引起的臨床甲減可能需要增加更多劑量。孕晚期35302520151050孕早期孕中期P0.001P0.001P0.001L-T4劑量增加百分比(%)全體入組人群2520151050孕早期孕中期孕晚期P=0.13P=0.06P=0.016L-T4劑量

17、增加百分比(%)原發(fā)性甲減接受過GD或甲狀腺腫治療的患者70605040200孕早期孕中期孕晚期P=0.005P=0.008P=0.007L-T4劑量增加百分比(%)103035302520151050孕早期孕中期孕晚期P0.001P0.001P0.001L-T4劑量增加百分比(%)甲癌患者甲減合并妊娠后應(yīng)立即增加L-T4劑量推薦2-7臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約25-30%。根據(jù)上述的血清TSH治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。推薦級(jí)別：B美國(guó)波士頓的一項(xiàng)RCT研究提示，最簡(jiǎn)單的方法是：每周立即額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）這種方法能夠盡快有效地防止T1期發(fā)生低甲狀腺素血癥

18、臨床甲減婦女在什么條件下可以懷孕？臨床甲減婦女計(jì)劃懷孕，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常具體治療的目標(biāo)是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目標(biāo)是達(dá)到TSH妊娠特異參考值上限75g/dTSH8.0mIU/L100g/dTSH10mIU/L小 結(jié)妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：孕早期，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療臨床甲減孕婦妊娠前半期（1-20周）甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)頻度是1次/4周，在妊娠26-32周應(yīng)當(dāng)檢測(cè)一次血清甲狀腺功能指標(biāo)臨床甲減婦女產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平妊娠期亞臨床甲減的

19、治療目標(biāo)、治療方法和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同 總 結(jié)妊娠期甲狀腺激素水平有變化妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)及危害妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療目標(biāo)及監(jiān)測(cè)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南甲狀腺自身抗體陽(yáng)性中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)/中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)內(nèi) 容妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性概述妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的危害治療與指南推薦總結(jié)妊娠期TPOAb陽(yáng)性發(fā)生率高對(duì)17,298例妊娠620周婦女血清樣本進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，6%(1012例)發(fā)生TPOAb陽(yáng)性Abbassi-Ghanavati M, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116(2 Pt 1): 381-386TP

20、OAb陽(yáng)性婦女TSH水平顯著增高Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 2587-2591研究結(jié)束時(shí)，TPOAb+未采用L-T4治療的婦女中僅19%在分娩時(shí)TSH水平正常Negro 前瞻性研究。對(duì)984例（57+58+869）妊娠婦女進(jìn)行的研究，其中11.7%(115例)為TPOAb+TPOAb陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦5-1甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性推薦級(jí)別：A小 結(jié)TPOAb陽(yáng)性婦女TSH水平顯著增高

21、甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測(cè)血清TSH如果發(fā)現(xiàn)TSH升高超過了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療內(nèi) 容妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性概述妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的危害治療與指南推薦總結(jié)薈萃分析結(jié)果顯示甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)Prummel MF, Wiersinga WM. Eur J Endocrinol, 2004; 150: 751-755三：10項(xiàng)前瞻性研究 流產(chǎn)發(fā)生率（Ab+ vs Ab-）： 23% (104/456) vs 11% (336/2957) 1.01.52.02.53.00.50.0Ab+組風(fēng)險(xiǎn)增加Ab+組風(fēng)險(xiǎn)降低二：8項(xiàng)病例對(duì)照研

22、究 流產(chǎn)發(fā)生率（Ab+ vs Ab-）： 27% (298/1112) vs 12% (147/1245) 2.73(2.20-3.40)2.30(1.80-2.95)3.5流產(chǎn)OR(95%CI)薈萃分析一：英國(guó)倫敦瑪麗大學(xué)對(duì)31項(xiàng)研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，抗體陽(yáng)性組流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高2.9倍，；補(bǔ)充L-T4組流產(chǎn)發(fā)生率減少52%甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加習(xí)慣性流產(chǎn)患者的下一次流產(chǎn)發(fā)生率納入42例習(xí)慣性流產(chǎn)患者進(jìn)行的研究Pratt DE, et al. Fertil Steril, 1993; 60: 1001-1005與對(duì)照組相比，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的輔助生殖婦女的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加1倍

23、1.01.52.02.53.00.50.0風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)降低甲狀腺自身抗體陽(yáng)性1.99(1.42-2.79)3.5流產(chǎn)RR(95%CI)P0.0014項(xiàng)研究的薈萃分析 Ab+ (n=141) vs 對(duì)照組(n=957)4項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析。共納入1098例接受輔助生殖的婦女Toulis KA, et al. Eur J Endocrinol, 2010; 162: 643-652甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加早產(chǎn)發(fā)生率Glinoer D, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 73: 421-427英國(guó)倫敦瑪麗大學(xué)對(duì)5項(xiàng)研究進(jìn)行的分析結(jié)果顯示，抗體陽(yáng)性組早產(chǎn)發(fā)生率升高1.07倍，；L-T4治療可使早產(chǎn)發(fā)生率減少69%。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的胎膜早破發(fā)生率顯著增加前瞻性研究，共納入10,062例妊娠婦女，其中1470例甲狀腺自身抗體陽(yáng)性Haddow JE, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116: 58-62習(xí)