阿諾新在乳腺癌中的應(yīng)用精選PPT

1、關(guān)于阿諾新在乳腺癌中的應(yīng)用第一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月乳癌治療新思路，新策略 保證療效前提下，改善生活質(zhì)量乳癌外科：保乳手術(shù) 前哨淋巴結(jié)活檢乳癌放療：適形，調(diào)強(qiáng)技術(shù)乳癌內(nèi)科：內(nèi)分泌治療成為關(guān)注熱點第二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月近代乳癌內(nèi)分泌治療 1971年發(fā)現(xiàn) ER，選擇陽性病人效果好 1973年研制TAM，逐步成為標(biāo)準(zhǔn)治療 抵消雌激素作用 1981年應(yīng)用第一代抗芳香化酶制劑 切斷絕經(jīng)后婦女雌激素來源 1995年推出第三代抗芳香化酶制劑 向標(biāo)準(zhǔn)治療挑戰(zhàn)第三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪 肌肉肝臟 雄激素 雌激素 雌激素受體

2、三苯氧胺 雌激素 雌激素受體 結(jié)合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長抗芳香化酶制劑抗芳香化酶制劑與芳香化酶結(jié)合芳香化酶第四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗芳香化酶制劑（AIs)作用機(jī)理 醛固酮 腎上腺皮質(zhì) 皮質(zhì)類固醇 雄烯二酮 雌二醇 芳香化酶 新AIs 睪酮 雌酮 特異抑制芳香化酶 對醛固酮、皮質(zhì)醇沒影響 快速穩(wěn)定降低雌二醇及雌酮水平 第一代AI（氨魯米特）第五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗芳香化酶制劑 非甾類 甾類第一代 氨基導(dǎo)眠能1981年第二代 蘭他隆1992年第三代 弗隆（來曲唑） 阿諾新1995年 瑞寧得（阿那曲唑） （依西美坦）第六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)

3、作于2022年6月抗芳香化酶制劑結(jié)構(gòu)的不同雄烯二酮ONH2HC2H5ON氨魯米特甾體類滅活劑底物雄激素非甾體類抑制劑CH3CH3CH3CH3NCCN阿那曲唑來曲唑NOCH2O依西美坦NCCNNNNOONN福美司坦OOHO第七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月甾體類（依西美坦）型芳香化酶滅活劑結(jié)合于芳香化酶的底物作用位點不可逆的共價鍵結(jié)合自殺性抑制芳香化酶永久性滅活芳香化酶水平降低非甾體類（阿那曲唑,來曲唑）型芳香化酶抑制劑結(jié)合于芳香化酶的亞鐵血黃素部位可逆的離子鍵結(jié)合競爭性抑制芳香化酶暫時性失活芳香化酶水平增高 對雌激素水平抑制程度相當(dāng)?shù)诎藦?，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗芳

4、香化酶制劑抑制, % 福美司坦, 肌注85/92*氨魯米特91 來曲唑98/99*阿那曲唑97/98*依西美坦 98*不同劑量的抑制效應(yīng)體內(nèi)芳香化酶的抑制作用第九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月抗芳香化酶制劑體外處理的預(yù)孵化成纖維母細(xì)胞氨魯米特阿那曲唑來曲唑依西美坦MnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性 E1 (dpm)芳香化酶抑制劑芳香化酶滅活劑100抗芳香化酶制劑濃度第十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月依西美坦藥代動力學(xué)和應(yīng)用劑量吸收快，大約兩小時達(dá)峰濃度8-24小時觀察到抑制效應(yīng)，可持續(xù)5-7天半衰期約24小時，可以每

5、天一次服藥廣泛多系統(tǒng)代謝代謝物存在于大、小便25mg/d; 該劑量達(dá)到最大雌激素抑制效應(yīng)肝、腎功能不全者不需調(diào)整劑量第十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 無病存活復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 完全緩解病變未控病變未控新輔助治療乳癌根治性手術(shù)輔助治療 一線解救治療鞏固治療二線解救治療三線解救治療第十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月晚期乳癌解救治療評價指標(biāo)有效率 CR+PR控制率 CR+PR+SD臨床獲益率 CR+PR+6月 SD臨床獲益時間病變進(jìn)展時間 TTP治療失敗時間 TTF第十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月重新認(rèn)識解救治療目的 反復(fù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人不可能根治 不僅要縮小腫瘤

6、更要改善生活質(zhì)量 延長生存時間 受體陽性或不明者首先使用內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)后病人首先使用芳香化酶抑制劑第十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月P0.0003TAM一線內(nèi)分泌治療AG二線內(nèi)分泌治療J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997生存率(%)第十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月盡量延長內(nèi)分泌治療用藥時間 爭取臨床獲益率（CR+PR+SD

7、6月）， 延長臨床獲益時間。 以最小代價，獲取最大的臨床效益。 一旦明確進(jìn)展，序貫改用其他治療。 以最長的用藥時間，爭取最長的臨床獲益時間， 及最長的 TTP 和 TTF。第十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 TTP與TTF 病變進(jìn)展日期（TTP） 治療失敗日期（TTF） 開始日期：從治療開始結(jié)束日期：1. 到病變進(jìn)展日期為止 2. 到死亡日期為止 3. 到停止治療日期為止 因病變惡化 因任何原因，停止治療日期 停止治療日期 (1)藥物反應(yīng) (2)拒治 （惡化可 2年； 若先前接受過輔助三苯氧胺治療，治療間隔期已超過 6個月； 出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移性病灶后未接受內(nèi)分泌治療，至多接受 過 1

8、 個方案的化療；第三十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月EORTC 10951一線治療研究設(shè)計 依西美坦（EXE） 25 mg daily 隨機(jī)分組 服藥治療直到腫瘤進(jìn)展或患者死亡 三苯氧胺（TAM） 20 mg daily （371例）（189例）（182例）第三十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月EORTC 10951一線治療無進(jìn)展存活（PFS）評價（中位隨訪 29個月） 指標(biāo) 依西美坦 三苯氧胺 (n=182) (n=189)腫瘤進(jìn)展或死亡 158例 161例 87 85中位 PFS(月) 9.9月 5.8月6月 PFS 66 4912月 PFS% 42 31第三十八

9、張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月EORTC 10951 一線治療臨床有效率分組 例數(shù) 客觀有效 P值 例數(shù) 依西美坦 182 83 46三苯氧胺 189 59 31 0.005依西美坦在以下各亞組分層分析中也同樣顯示出更高的有效率：轉(zhuǎn)移部位(僅為內(nèi)臟,或骨，僅骨和軟組織，或僅軟組織轉(zhuǎn)移 ） 受體狀態(tài)分層 (ER+ 和/或PR+)先前治療情況第三十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月EORTC 10951 一線治療不良事件 事件 依西美坦（n=182） 三苯氧胺（n=189） 潮熱 36 20 38 20骨痛 33 18 35 19關(guān)節(jié)痛/肌痛 11 6 5 3深靜脈血栓栓塞

10、3 2 2 1惡心 17 9 20 11體重增加 19 10 14 7體重降低 18 10 16 8例數(shù) 例數(shù) 第四十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三代 AIs 一線解救治療結(jié)果 試驗 藥物 例數(shù) 有效率 獲益率 中位TTP (%) (%) (月) 025 試驗 TAM 454 20 38 6.0 0027 (歐洲) TAM 328 33 55.5 8.3 0030 (北美) TAM 180 21 45.6 5.6 EORTC 10951 TAM 189 31 49 5.8來曲唑 453 30* 49* 9.4*阿那曲唑 340 33 56.2 8.2阿那曲唑 171 21 59

11、.1* 11.1*依西美坦 182 46* 66* 9.9*與TAM相比，有顯著性差異第四十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月EORTC 10951一線治療結(jié)論依西美坦是一種容易耐受的甾體類芳香化酶滅活劑；在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，較三苯氧胺有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，可獲得更長的無進(jìn)展生存期，雖然經(jīng)Logrank檢驗尚未顯示統(tǒng)計學(xué)差異；與其他非甾體芳香化酶抑制劑比較，臨床有效率、無進(jìn)展生存期近似；依西美坦較三苯氧胺有以下的臨床優(yōu)勢： - 很好的主觀耐受性；- 沒有血脂、心血管、子宮及骨的毒性； 第四十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)該單獨應(yīng)用內(nèi)分泌治療 是確有療效的治療手段

12、 不需要化療伍用保駕 12月起效，并不緩慢 每個周期都要認(rèn)真評價療效 效不更方，無效必改，不會延誤病人治療 病變進(jìn)展，序貫改用其他治療，但同一時 間段里不聯(lián)合應(yīng)用。第四十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月依西美坦治療早晚對療效影響 治療早晚 例數(shù) 有效率 獲益率 獲益時間 三線 241 7% 24.0% 8.5月 二線 366 15% 37.4% 13.8月 一線 182 46% 66.0% 10.0月第四十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月國產(chǎn)依西美坦治療早晚與療效關(guān)系 治療早晚 例數(shù) 有效（CR+PR） P值* 例數(shù) % 一線治療 74 25 33.8* 二線治療 36

13、 5 3.9 三線治療 35 4 11.4 四線治療 10 4 40.0 五線治療 6 3 50.0 六線治療 5 1 20.0 七線治療 2 0 0 0.0197 資料不全 3 2 66.7 合計 171 44 25.7 941718.1*第四十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Intergroup Exemestane Study (IES 031) 絕經(jīng)后早期術(shù)后乳癌患者， 接受 2-3 年 TAM 輔助治療后, 無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者序貫給予依西美坦治療， 與繼續(xù) TAM 標(biāo)準(zhǔn)治療患者， 進(jìn)行療效和安全性比較。第四十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 IES 031方案（4

14、742例）隨機(jī)分組絕經(jīng)后ER 陽性術(shù)后早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后無病存活者3-2 年 TAM 20 mg po qd（2380例）3-2 年依西美坦25 mg po qd（2362例）總治療時間:5年第四十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月IES 031 研究設(shè)計37國家，20個合作組、雙盲III期臨床研究主要研究終點: 無病存活率 -自隨機(jī)入組始， -至任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 -至第二原發(fā)乳腺癌 -至任何原因的死亡次要研究終點: 安全性, 總生存率, 對側(cè)乳腺癌, 長期耐受性第四十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月中位隨訪30.6月，449例首發(fā)事件事件 依西美坦組（

15、2362例） TAM組（2380例） 例數(shù) % 例數(shù) %局部復(fù)發(fā) 21 0.9 33 1.4 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 114 4.8 174 7.3 對側(cè)乳癌 9 0.4 20 0.8無復(fù)發(fā)死亡 39 1.7 39 1.6 總 計 183 7.8 266 11.1 第四十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月疾病狀態(tài) TAM EXE （2362例） TAM (2380例)出現(xiàn)首發(fā)事件無病存活 183（a） 2179（b） 266（c） 2114（d）Hazard ratioadbc=18321142179266=0.68 危險 比=減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險 1-0.68 0.32（32）TAM EXE 組比單

16、純TAM組第五十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月無病生存危險比和 95%可信區(qū)間 依西美坦 有利 TAM 有利HR (95% 可信區(qū)間)0.40.60.81.01.2(病例數(shù)) 未化療 （3171）化療 曾接受 （1531） 4（+）（ 651 ）淋巴結(jié) （-） （2422 ）ER（-）或不明 （889 ）PR（+） （ 2619）PR （-） （ 735 ） PR 不明 （499 ） 1- 3 （+）（1421）全部病例 （4742） （調(diào)整后）ER（+） （3853）0.64 ( 0.52 - 0.79 )0.66 ( 0.51

17、- 0.87 ) 0.58 ( 0.38 - 0.90 ) 0.67 ( 0.39 - 1.16 ) 0.85 ( 0.57 - 1.29 )0.68 ( 0.48 - 0.95 ) 0.71 ( 0.51 - 0.98 ) 0.58 ( 0.42 - 0.81 )0.69 ( 0.51 - 0.92 )0.67 ( 0.52 - 0.86 )0.67 ( 0.56 - 0.82 )亞組第五十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月-1.6-3.21.82-1.1-4-3-2-10123不良事件比較 統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異的副反應(yīng)發(fā)生率之差,

18、%血栓性疾病痙攣腹瀉婦科癥狀關(guān)節(jié)痛依西美坦組 有利TAM組 有利第五十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月IES031不良事件比較 任何程度的 依西美坦組（2362例） TAM組（2380例） P不良事件 例數(shù) % 例數(shù) % 關(guān)節(jié)疼痛 124 5.4 85 3.6 0.01腹瀉 100 4.3 54 2.3 0.001血栓性疾病 24 1.0 45 2.0 0.01婦科癥狀 135 5.8 211 9.0 0.001痙攣 64 2.8 102 4.4 0.0007第五十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月部位 依西美坦組 TAM組肺部腫瘤 4 12 胃腸道腫瘤 7 10 子宮內(nèi)膜癌 5(2.1) 11(4.6) 其他婦科腫瘤 3 3 泌尿生殖腫瘤 3 4 黑色素瘤 1 5 淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤 2 3 其他 2 5