糖尿病腎病患者血清胱抑素C的變化及意義

1、糖尿病腎病患者血清胱抑素C的變革及意義組卵白去乙酰化酶(histnedeaetylases，hdas)按捺劑是一類新近創(chuàng)造的可有用按捺hdas活性的化合物。研究表白hdas按捺劑不但有抗腫瘤活性，并且具有放射增敏作用。本文就hdas按捺劑的放射增敏作用及其機(jī)制做一綜述。1hdas按捺劑的放射增敏作用早在上世紀(jì)80年代人們就創(chuàng)造丁酸鈉可加強(qiáng)體外造就的結(jié)腸癌細(xì)胞的放射敏感性1，但是丁酸鈉臨床代價(jià)有限，使得人們沒(méi)有對(duì)其舉行進(jìn)一步研究，并且也沒(méi)有將別的hdas按捺劑與放射增敏接洽在一起。直到2001年，biade等關(guān)于tsa對(duì)結(jié)腸癌的放射增敏作用的報(bào)道2，重燃了人們對(duì)付hdas按捺劑與放射增敏的研究愛(ài)

2、好。研究表白hdas按捺劑對(duì)體外造就肺癌、膠質(zhì)瘤、玄色素瘤、前線腺癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等細(xì)胞系具有放射增敏作用2，39。aphausen報(bào)道，在腦腫瘤細(xì)胞u251裸鼠移植瘤實(shí)行中，丙戊酸與x線照耀聯(lián)用顯著耽誤移植瘤生長(zhǎng)，聯(lián)用組和單純照耀組生長(zhǎng)耽誤時(shí)間別離為11天和4.2天9。2hdas按捺劑的放射增敏機(jī)制hdas按捺劑能加強(qiáng)射線對(duì)體外造就的多種腫瘤細(xì)胞系的殺傷，早期研究中，人們推測(cè)其大概機(jī)制包羅細(xì)胞周期停滯特殊是g1期停滯，按捺dna合成，誘導(dǎo)凋亡，重塑染色體布局使之對(duì)射線更敏感。但karagiannis報(bào)道,低濃度tsa不引起細(xì)胞周期改變和凋亡，仍保持放射增敏作用，高濃度tsa的放射增

3、敏作用更顯著，提示除細(xì)胞周期停滯和凋亡以外，另有其他因素到場(chǎng)hdas按捺劑的放射增敏作用10。比年研究提示，hdas按捺劑大概調(diào)治射線引起的dna損傷反響通路，起到放射增敏作用。在射線引起的dna損傷中，dna雙鏈斷裂dublestrainbreaks,dsb為最致命的損傷。細(xì)胞產(chǎn)生dsb后，會(huì)產(chǎn)生一系列反響，這些反響包羅損傷信號(hào)通報(bào)，相干基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期停滯，dsb修復(fù)或細(xì)胞凋亡。hdas按捺劑可影響此中多個(gè)環(huán)節(jié)。2.1促進(jìn)p53卵白的表達(dá)和乙酰化：我們知道轉(zhuǎn)錄因子p53在放射反響中發(fā)揮緊張作用。射線可活化p53卵白，從而引起卑劣基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期停滯或凋亡。hdas按捺劑可加強(qiáng)p53乙酰

4、化，從而加強(qiáng)其特異性dna結(jié)合本領(lǐng)和轉(zhuǎn)錄激活本領(lǐng)，并延伸其半衰期11，12。但是也有報(bào)道，hdas按捺劑的放射增敏作用黑白p53依靠性的13，提示除p53外，還存在別的hdas放射增敏靶點(diǎn)。2.2與dsb的信號(hào)啟動(dòng)、通報(bào)有關(guān)：當(dāng)dna產(chǎn)生dsb后，局部染色體布局產(chǎn)生變革，53bp1卵白識(shí)別dna雙鏈斷裂信號(hào)，激活at卵白，通報(bào)dna損傷信號(hào)。ki報(bào)道，在人類纖維母細(xì)胞中，at和hda-1可彼此結(jié)合，射線可加強(qiáng)at相干的hda活性，hdas按捺劑tsa可按捺at相干的hda活性，具有放射增敏作用，提示hdas按捺劑大概在at介導(dǎo)的dsb的信號(hào)通報(bào)中發(fā)揮作用14。人們用rna滋擾技能沉默沉靜hda

5、4卵白，創(chuàng)造53bp1卵白表達(dá)也產(chǎn)生顯著下調(diào)15。射線誘導(dǎo)dna損傷后，hda4和53bp1都聚攏在dsb部位。hda4卵白沉默沉靜，消除dna損傷誘導(dǎo)的g2/期停滯，有放射增敏作用。2.3按捺dsb修復(fù)卵白表達(dá)：射線可誘導(dǎo)rad51和dna-pks表達(dá)上調(diào)，在前線腺癌細(xì)胞中，hdas按捺劑saha可按捺射線誘導(dǎo)的這兩種修復(fù)卵白的上調(diào)7。unshi報(bào)道在玄色素瘤細(xì)胞系中，丁酸鈉下調(diào)ku70，ku80，dna-pks的rna和卵白表達(dá)，發(fā)揮放射增敏作用6。2.4增長(zhǎng)和延伸放射后-h2ax斑點(diǎn)的形成：dna雙鏈斷裂的早期，在斷端四周的組卵白h2ax產(chǎn)生磷酸化，形成-h2ax斑點(diǎn)，-h2ax分子聚攏

6、形成一個(gè)斑點(diǎn)即表白有一個(gè)dsb產(chǎn)生16。放射引起的dsb被修復(fù)后，-h2ax斑點(diǎn)也隨之消散，放射后-h2ax斑點(diǎn)消散的時(shí)間也成為細(xì)胞dsb修復(fù)本領(lǐng)的指標(biāo)。hdas按捺劑tsa、fk228、bha可增長(zhǎng)射線誘導(dǎo)的-h2ax斑點(diǎn)數(shù)目17，18。hdas按捺劑s-275和丁酸鈉處置懲罰細(xì)胞后，延伸了射線引起的-h2ax斑點(diǎn)的表達(dá)，即低落了細(xì)胞dsb修復(fù)本領(lǐng)6，19。hdas按捺劑增長(zhǎng)和延伸放射后-h2ax斑點(diǎn)的形成，進(jìn)一步說(shuō)明hdas按捺劑可促進(jìn)射線引起的dsb形成和按捺dsb修復(fù)。2.5增長(zhǎng)氧自由基產(chǎn)生：電離輻射可以使細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基，在放射損傷中，自由基造成的損傷要占到2/3。ungerste

7、dt創(chuàng)造hda按捺劑saha和s-275可進(jìn)步轉(zhuǎn)化細(xì)胞中活性氧rs含量，促進(jìn)其殞命20。haed和rbert也證明hdas按捺劑saha,s-275,丁酸鈉可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生rs，用抗氧化劑l-na可對(duì)抗hda按捺劑引起的rs增高和細(xì)胞殞命21，22。hdas按捺劑可增長(zhǎng)dna損傷，滋擾dsb識(shí)別，按捺dna修復(fù)，在浩繁的臨床前研究中表現(xiàn)出放射增敏作用。深化相識(shí)hdas按捺劑的放射增敏機(jī)制，掘客高效低毒的hdas按捺劑，都是值得進(jìn)一步研究的標(biāo)的目的。參考文獻(xiàn)1arundel,gliksana,leithj.enhaneentfradiatininjuryinhuanlnturellsbythe

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