抗凝藥物合理應(yīng)用PPT通用通用課件

1、山東省立醫(yī)院臨床藥學(xué)科 張雅慧2015.9.19 抗凝藥物臨床合理應(yīng)用（動(dòng)脈 - 高流速、靜脈 - 低流速）血小板血流動(dòng)脈 TMPGI2血流血小板靜脈凝血系統(tǒng)血栓形成機(jī)制靜脈肺動(dòng)脈栓塞 (PE)血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓深靜脈血栓 (DVT)是下肢深靜脈中形成的血栓風(fēng)險(xiǎn)因素包括:血管損傷血流淤滯血液高凝狀態(tài)動(dòng)脈房顫(AF)可引起血栓形成，然后移行到腦部AF 使發(fā)生中卒中的風(fēng)險(xiǎn)上升卒中DVT + PE = 靜脈血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脈綜合征 (ACS) 包括不穩(wěn)定性心絞痛以及心梗MI 凝血系統(tǒng)激活參與此過(guò)程急性冠脈綜合癥血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié)傳統(tǒng)凝血模式分

2、為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 內(nèi)源性途徑 外源性途徑 XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接X(jué)a抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接X(jué)a抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物直接間接口服非口服VK

3、拮抗劑重組水蛭素比伐盧定阿加曲班肝素類(lèi)低分子肝素類(lèi)磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群酯多靶點(diǎn)單靶點(diǎn)常見(jiàn)抗凝藥物外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑肝素類(lèi)抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑肝素類(lèi)抗凝機(jī)制普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素（LMDH）平均分子量40

4、00-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素類(lèi)抗凝藥物的作用機(jī)制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素類(lèi)的藥效學(xué)特征特征普通肝素LMWH磺達(dá)肝癸鈉分子量1

5、5kDa46.5kDa1.7kDa抗因子a/a 1:124:1只作用于a與血小板結(jié)合能力強(qiáng)弱極弱與血漿蛋白結(jié)合能力強(qiáng)弱極弱魚(yú)精蛋白解救作用顯效作用不明顯無(wú)臨床監(jiān)測(cè)需要一般不需要不需要蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學(xué)。北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:522商品名藥品名稱(chēng)規(guī)格抗Xa/IIa比值T1/2（h）作用持續(xù)時(shí)間肝素鈉2ml:12500U1：1134克賽依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU4：1351024速碧林低分子肝素鈣0.4ml:4100AXaIU24：1341024齊征低分子肝素鈉0.4ml:5000IU24：13.51024安卓磺達(dá)肝癸鈉0.5ml2.5mg17肝素類(lèi)的藥動(dòng)學(xué)特征不

6、同的商品制劑其生產(chǎn)工藝不同，抗a活性特點(diǎn)及其生物利用度、t1/2等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)不同，因此使用時(shí)劑量及療程應(yīng)參見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)，且不同類(lèi)別的低分子肝素不等效，同一療程中不能互換！外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426組織因子華法林內(nèi)源性凝血途徑華法林作用機(jī)制華法林作用機(jī)制達(dá)峰時(shí)間（h）4872血漿蛋白結(jié)合率（%）9899半衰期（h）1060代謝肝臟（CYP2C9）排泄腎臟華法林藥學(xué)特征起效緩慢治療窗窄與眾多藥物存在相互作用；受肝臟代謝酶的基因多態(tài)性影響預(yù)防及治療：口服第13天34mg（年老體弱及糖

7、尿病患者半量即可），3天后可給維持量每天2.55mg（可參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使INR值達(dá)23） 華法林的用法用量對(duì)已合成的凝血因子無(wú)對(duì)抗作用，需待其耗竭后，才能發(fā)揮作用，故起效緩慢，用藥初期可與肝素類(lèi)并用。不足：需頻繁監(jiān)測(cè)INR影響因素多依從性差.華法林臨床應(yīng)用特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：服用方便療效確定價(jià)格低廉新型口服抗凝藥(NOACs)作用機(jī)制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服IIa因子抑制劑達(dá)比加群（Dab

8、igatran）18單靶點(diǎn)（II a or Xa）NOCAs的藥學(xué)特征達(dá)比加群酯利伐沙班達(dá)峰時(shí)間（h）0.5224血漿蛋白結(jié)合率（%）34359295半衰期（h）121459代謝P-pg，酯酶，不經(jīng)P450代謝肝臟：P450、P-pg排泄腎臟85%腎臟1/3，肝臟2/3利伐沙班的用法用量適應(yīng)證用法用量療程預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成每次10mg，一日1次膝關(guān)節(jié)12天髖關(guān)節(jié)35天治療DVT或預(yù)防復(fù)發(fā)每次15mg，一日2次前21天每次20mg，一日1次22天和以后（3個(gè)月）預(yù)防AF腦卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次長(zhǎng)期用藥達(dá)比加群酯的用法用量?jī)煞N規(guī)格：150mg，110mg成人：1

9、50mg bid存在出血風(fēng)險(xiǎn)：年齡大于75歲，中度腎功能不全、抗血小板藥物聯(lián)合治療等：110mg bid80歲及以上老年人：110mg bid藥物評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意哪些問(wèn)題？相似的藥物，不同的適應(yīng)證和推薦級(jí)別依諾肝素（克賽）那屈肝素（速碧林）低分子肝素（齊征）磺達(dá)肝癸鈉（安卓）預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病治療已形成的深靜脈栓塞治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗血液透析體外循環(huán)中STEMI肝素類(lèi)藥物的適應(yīng)證達(dá)比加群利伐沙班NOACs(New Oral anticoagulants ) NOACs(New Oral anticoagulants ) 利伐沙班達(dá)比加群ACCP9 指南：1.VTE不同抗凝治療階段與藥

10、物選擇Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S對(duì)于急性DVT或PE，推薦初始注射抗凝治療(1B)或利伐沙班。對(duì)于近端DVT或PE，推薦抗凝治療3個(gè)月優(yōu)于短期抗凝(1B)對(duì)于首發(fā)無(wú)誘因的近端DVT或PE患者，如低至中出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦持續(xù)抗凝(2B)對(duì)于活動(dòng)性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝(1B；如高出血風(fēng)險(xiǎn)2B)推薦低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素(2C)或皮下注射普通肝素(2B)中國(guó)血管外科雜志(電子版)2013年3月第5卷第1期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol

11、 5，No12. DVT 治療領(lǐng)域 3. 房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253與華法林相比，新型口服抗凝藥物治療更為有效、安全，方便與華法林相比，NOACs可減少顱內(nèi)出血發(fā)生NOACs無(wú)需監(jiān)測(cè)INR鑒于不同研究的異質(zhì)性，在缺少直接對(duì)比試驗(yàn)的情況下確定哪一種NOACs為最佳選擇是不合適的相似的藥物，特殊人群中應(yīng)用不同特殊人群-腎功能不全肌酐清除率（ml/min）1520 x1530 x2050 x3050達(dá)比加群酯不推薦使用無(wú)需劑量調(diào)整監(jiān)測(cè)腎功無(wú)需劑量調(diào)整利伐沙班禁用慎用無(wú)需劑量調(diào)整磺達(dá)肝癸鈉禁用預(yù)

12、防靜脈栓塞：1.5mg qdUA/NSTEMI和STEMI：無(wú)需調(diào)整無(wú)需劑量調(diào)整低分子肝素鈣（速碧林）避免應(yīng)用，如用劑量減少25%-33%接受血栓栓塞疾病、不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心肌梗塞治療禁用劑量減少25%-33%無(wú)需劑量調(diào)整依諾肝素（克賽）2000 AxaIU qd無(wú)需劑量調(diào)整華法林無(wú)需調(diào)整劑量特殊人群中的使用肝功能不全LMWH、磺達(dá)肝癸鈉無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者達(dá)比加群酯房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推薦這部分人群應(yīng)用華法林禁用于嚴(yán)重肝功能不足及肝硬化既往有HIT病史患者禁用肝素及LMWH可以選用利

13、伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉不能與血小板因子4結(jié)合不與來(lái)自型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血清發(fā)生交叉反應(yīng)特殊人群中的使用品名注意事項(xiàng)依諾肝素75歲老年人需在用藥前評(píng)價(jià)腎功能低分子肝素鈣磺達(dá)肝癸鈉接受重大手術(shù)時(shí)，75歲老年人應(yīng)嚴(yán)格遵守首次給藥時(shí)間（術(shù)后624小時(shí)）華法林80歲、體型較瘦、聯(lián)用多種藥物的老年患者應(yīng)根據(jù)INR值減量使用利伐沙班劑量根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，大多數(shù)情況下無(wú)需調(diào)整特殊人群中的使用相似的藥物，用藥過(guò)量時(shí)處理方式不同肝素&LMWH魚(yú)精蛋白肝素：1mg硫酸魚(yú)精蛋白可中和100U肝素依諾肝素（克賽）8小時(shí)內(nèi)，魚(yú)精蛋白100抗肝素單位可中和低分子肝素100 AxaIU8小時(shí)以上或需要

14、再次注射魚(yú)精蛋白時(shí)，則每100 AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚(yú)精蛋白50抗肝素單位后12小時(shí)以上，則不需要注射魚(yú)精蛋白低分子肝素（速碧林）0.6ml硫酸魚(yú)精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素低分子肝素（齊征）：1IU鹽酸魚(yú)精蛋白可中和1.6IU的本品藥物過(guò)量時(shí)的解救魚(yú)精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素單位商品名藥品名稱(chēng)規(guī)格中和比例（魚(yú)精蛋白：肝素類(lèi)藥物）1支藥物所需中和用魚(yú)精蛋白量肝素鈉注射液2ml:12500U 1mg：150U肝素83.3mg（8.3ml）克賽依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU 少于8h：100抗肝素單位: 100AxaIU；8-12h:50抗肝素單位

15、: 100AxaIU12h以上無(wú)需中和少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml）速碧林那曲肝素鈣0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫酸魚(yú)精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素26mg（2.6ml）齊征低分子量肝素鈉0.4ml:5000IU 1IU鹽酸魚(yú)精蛋白可中和1.6IU的本品31mg（3.1ml）華法林Vit k1磺達(dá)肝癸鈉(安卓)外科止血、血液置換，輸注新鮮血漿以及血漿置換利伐沙班用藥過(guò)量：活性炭；出血：停藥，對(duì)癥處理，重組因子a利伐沙班停藥，對(duì)癥處理，重組因子a、凝血因子、藥物過(guò)量時(shí)的解救可能的藥物相互作用藥物相互作用品名注意事項(xiàng)肝素類(lèi)NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮質(zhì)激素利伐沙班CYP3A4和P-gp抑制劑：吡咯類(lèi)抗真菌藥達(dá)比加群酯P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑，SSRIs、決奈達(dá)隆華法林