自身免疫性溶血性貧血診療指南（2022年版）

1、 PAGE 12自身免疫性溶血性貧血診療指南（2022 年版）一、概述自身免 疫性溶血性貧 血（ Autoimmune Hemolytic Anemia，AIHA）是免疫功能異常導致 B 細胞功能亢進產(chǎn)生自身紅細胞的抗體，紅細胞吸附自身抗體和/或補體，致使紅 細胞破壞加速、壽命縮短的一組溶血性貧血。國外資料顯示AIHA 的年發(fā)病率為（0.8-3.0）/10 萬。根據(jù)自身抗體與紅細胞最適反應溫度，AIHA 可分為溫抗體型（37，占 6080 ）、冷抗體型（20，占 2030）和溫冷抗體混合型（約占 5）。AIHA 分為原發(fā)性和繼發(fā)性。約 50的溫抗體型AIHA 為繼發(fā)性，可繼發(fā)于造血及淋巴細胞增

2、殖性疾病，如慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman 病、骨髓纖維化等、實體瘤、免疫性疾病、感染、藥物、原發(fā)免疫缺陷病、妊娠以及異基因造血干細胞移植后等。二、診斷標準及分型（一）診斷標準。血紅蛋白水平達貧血標準。檢測到紅細胞自身抗體。至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細胞百分比4 或絕對值120109/L；結(jié)合珠蛋白1：32 時即可以診斷 CAS。CAS 的 DAT 結(jié)果為補體C3 陽性。冷熱溶血試驗檢測冷熱雙相溶血素（D-L 抗體）。D-L 抗體是 IgG 型冷熱溶血素，在 04 時與紅細胞結(jié)合， 并吸附補體，但并不溶血；在 3037 發(fā)生溶血。PCH 的冷熱溶血試驗陽性，

3、DAT 結(jié)果為補體C3 陽性。病因?qū)W檢查。無基礎(chǔ)疾病者診斷為原發(fā)性AIHA，有基礎(chǔ)疾病則為繼發(fā)性 AIHA（表 1）。表 1 繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因淋巴細胞增殖性疾病實體瘤/卵巢皮樣囊腫自身免疫性疾病感染免疫缺陷藥物慢性淋巴細胞白血病其他非霍奇金淋巴瘤意義未名的單克隆 IgM 丙種球蛋白血癥霍奇金淋巴瘤自身免疫性淋巴細胞增生綜合征系統(tǒng)性紅斑狼瘡橋本甲狀腺炎 潰瘍性結(jié)腸炎支原體感染EB 病毒感染巨細胞病毒感染微小病毒感染人類免疫缺陷病毒感染肝炎病毒感染輪狀病毒及其他腸道病毒感染腺病毒感染呼吸道合胞病毒和流感病毒感染常見變異型免疫缺陷病原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病嘌呤類似物：氟達拉濱、克拉屈濱

4、頭孢菌素：頭孢替坦、頭孢曲松 哌拉西林內(nèi)酰胺酶抑制劑：他唑巴坦、舒巴坦血型不合同種免疫血型不合的異基因造血干細胞移植/實體器官移植輸血后慢性溶血五、鑒別診斷（一）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。也會出現(xiàn)貧血以及血尿，與陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿相 似，但前者多發(fā)生在睡眠后，且與寒涼刺激無關(guān)，冷溶血實驗為陰性，酸溶血試驗、糖水試驗呈陽性，可與后者鑒別。（二）血栓性血小板減少性紫癜。屬于微血管病性溶血，其抗人球蛋白試驗陰性，且血涂片除有周緣不規(guī)則的小球形細胞外，尚有大量裂殖細胞存 在，可與溫抗體型 AIHA 鑒別。（三）遺傳性球形紅細胞增多癥。是紅細胞膜有先天缺陷的一種溶血性貧血，主要表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大，

5、與 AIHA 相似，但抗人球蛋白試驗陰性，自身溶血試驗增強，加入葡萄糖后明顯糾正，而 AIHA 多數(shù)不被糾正，再結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療反應，有助于二者的鑒別。（四）其他可引起雷諾現(xiàn)象的疾病。與 AIHA 有相似之處，均會有四肢末端發(fā)紺等現(xiàn)象，但是前者發(fā)紺與寒冷無關(guān)，且冷凝集試驗為陰性。六、治療（一）支持治療。應盡量避免或減少輸血。AIHA 由于存在自身抗體，增加了交叉配血難度，增大了發(fā)生同種抗體致溶血性輸血反應的風險。輸血時機應根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴重癥狀時能排除同種抗體者須立刻輸注紅細胞。對于慢性貧血患者，血紅蛋白在 70 g/L 以上時可不必輸

6、血；血紅蛋白在 5070 g/L 時， 如有不能耐受的癥狀，可適當輸血；血紅蛋白在 5070 g/L 以下時應輸血。檢測自身抗體抗 ABO、Rh 血型特異性，對供者進行選擇及交叉配血試驗。交叉配血不完全相合時，選用多份標本交叉配血中反應最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應。搶救時不強調(diào)應用洗滌紅細胞。常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術(shù)或者免疫抑制治療。輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少和減輕輸血反應的發(fā)生。另外，注意堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。（二）糖皮質(zhì)激素。推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌證情況下應用。推薦起始劑量按潑尼松計算為 1 mg/（kgd），可以根據(jù)具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍

7、等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細胞比容大于 30或者血紅蛋白水平穩(wěn)定于 100 g/L 以上才考慮減量。若使用推薦劑量治療 4 周仍未達到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型 AIHA 可能需要使用 100200 mg/d 甲潑尼龍，用藥 1014 天才能控制病情。血紅蛋白恢復正常后維持原劑量 1 個月，然后逐漸減量。減量速度酌情而定，在此過程中嚴密檢測血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細胞絕對值變化。潑尼松劑量減至5mg/d 并持續(xù)緩解2 3 個月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。冷抗體型AIHA 多為繼發(fā)性，治療與溫抗體型 AIHA 不同， 詳見繼發(fā)性 AIHA 治療。（三）二線治療。以下情況建議二線治療：（1）對糖

8、皮質(zhì)激素耐藥或維 持劑量超過 15mg/d（按潑尼松計算）；（2）其他禁忌證或不耐受糖皮質(zhì)激素治療；（3）AIHA 復發(fā)；（4）難治性/重型 AIHA。二線治療有脾切除、利妥昔單抗、環(huán)孢素A 和細胞毒性免疫抑制劑等。脾切除。對于難治性溫抗體型AIHA，可考慮脾切除，尚無指標能預示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增高，但不能排除與免疫抑制劑有關(guān)，其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動脈高壓等。利妥昔單抗。利妥昔單抗劑量為 375mg/（m2d），第 1、8、15、22 天，共 4 次。也有報道顯示小劑量利妥昔單抗（100 mg/d） 在降低患者經(jīng)濟負擔、減少不良反應的同時，并不降低療效。 監(jiān)測B 淋

9、巴細胞水平可以指導控制利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進行性多灶性白質(zhì)腦病等。乙型肝炎病毒感染患者應在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。細胞毒性免疫抑制劑。最常用的有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春堿類藥物等，一 般有效率為 4060 ，多數(shù)情況下仍與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素A 治療 AIHA 已經(jīng)較廣泛應用，多以 3mg/（kgd） 為起始劑量給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于 150200 g/L。環(huán)孢素 A 不良反應有牙齦齦增生、毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素 A 需要達到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。他克莫司和霉酚酸酯用于難治性 AIHA 也

10、有報道。（四）繼發(fā)性AIHA 治療。繼發(fā)性 AIHA 需要積極治療原發(fā)疾病，其余治療同原發(fā)性 AIHA。多數(shù)冷抗體型AIHA 是繼發(fā)性，治療 AIHA 的同時保溫非常重要。（五）其他藥物和治療方法。靜脈免疫球蛋白對部分AIHA 患者有效。血漿置換對 IgM 型冷抗體效果較好（37時 80 IgM 型抗體呈游離狀態(tài)），但對其他吸附在紅細胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補體。七、AIHA 療效標準（一）痊愈。繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治愈后，AIHA 也治愈。無臨床癥狀、無貧血、DAT 陰性。CAS 患者冷凝集素效價正常。PCH 患者冷熱溶血試驗陰性。（二）完全緩解。臨床癥狀消失，紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平和網(wǎng)織紅細胞百分比均正常，血清膽紅素水平正常。DAT 和 IAT 陰性。（三）部分緩解。臨床癥狀基本消失，血紅蛋白80g/L，網(wǎng)織紅細胞百分 比4 ，血清