腫瘤標(biāo)志物的臨床運(yùn)用、妊娠甲狀腺功能篩查和貧血項(xiàng)目檢查要點(diǎn)

1、腫瘤標(biāo)志物的臨床運(yùn)用貧血項(xiàng)目檢查要點(diǎn)妊娠甲狀腺功能篩查雅培診斷 劉翀 腫瘤標(biāo)志物的臨床運(yùn)用貧血項(xiàng)目檢查妊娠甲狀腺功能篩查什么是腫瘤標(biāo)志物？ 腫瘤標(biāo)志物（Tumor Marker，TM）：是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的，存在于細(xì)胞、組織或體液中，能用化學(xué)或免疫方法定量的、能證實(shí)癌腫存在（或在某一臟器存在）的、能監(jiān)測腫瘤治療和預(yù)后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。7/12/2022理想的腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn) 特異性100% 靈敏度100% 器官特異性 與腫瘤大小或分期有關(guān) 能進(jìn)行療效觀察 與預(yù)后有關(guān) 可靠的預(yù)測價(jià)值 然而目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確

2、合理使用，仍有很大臨床價(jià)值，關(guān)鍵是要正確評價(jià)腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床意義。我們可以運(yùn)用腫瘤標(biāo)志物來做什么？1. 癌癥早期檢出療效及復(fù)發(fā)的監(jiān)測預(yù)后與分期癌癥高危人群識別組織學(xué)鑒別診斷腫塊良惡性狀況鑒別診斷Put science on your side. 5雅培腫瘤標(biāo)志物檢測菜單 Put science on your side. 6雅培腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌Put science on your side. 2009 Abbott7雅培腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌Put science on your side. 2009 Abbott

3、8NSCLSSCLCAdapted from Lifeart Medclip, Lippincott & Wilkins, 2001肺癌類別：非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC):占肺癌總量的80% 3種亞型: 腺癌: 占NSCLC的30-40% 外周區(qū)域. 在女性或非吸煙者中的發(fā)病率較 高. 轉(zhuǎn)移的可能性較高 鱗狀上皮細(xì)胞癌: 占 NSCLC的25-30% 中間區(qū)域。低生長，低轉(zhuǎn)移可能性 大細(xì)胞癌: 占 NSCLC的10-15% 外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移可能性小細(xì)胞肺癌 (SCLC): 占肺癌總量的20-25%快速生長類; 預(yù)后差診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移中間區(qū)域高危險(xiǎn)因子: 吸煙NSCLC及SCLC由于具有不同的獨(dú)

4、立危險(xiǎn)因子表現(xiàn)出不同的特性，因此可進(jìn)行不同類別的腫瘤標(biāo)志物檢測。肺癌的類別Put science on your side. 9Source: Molina R. “Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.” ISOBM Workshop. Rhodes, Greece. 2005.ARCHITECT 肺癌標(biāo)志物檢測組 ARCHITECT SCC: 肺鱗癌 ARCHITECT ProGRP：小細(xì)胞肺癌 ARCHITECT CEA：肺腺癌 ARCHITECT Cyfra：非小細(xì)胞肺癌Put science on your side

5、. 10能用這一組標(biāo)志物作什么?Dr. Molina如是說Put science on your side. 11“在肺癌標(biāo)志物中，SCC可作為首選標(biāo)志物”“SCC具有極好的特異性表現(xiàn)，疑似肺癌癥狀患者，初檢SCC若為陽性，那么患有肺鱗癌的可能性非常大”他是誰？歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組（EGTM）新任主席 Clinical conditionsNPlasma proGRP平均值 (pg/mL)健康4942.5良性疾病2340.1肺癌155336.4 SCLC371367.5 NSCLC11656.3 鱗癌5938.7 腺癌4059.2 未分型NSCLC1235.2 大細(xì)胞癌5290.9繼發(fā)轉(zhuǎn)移性癌

6、234.3關(guān)鍵性肺癌腫瘤標(biāo)志物（ProGRP）表現(xiàn)：健康/良性疾病 vs 肺癌J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630 肺癌多聯(lián)腫瘤標(biāo)志物診斷性能分析MarkersDiagnosisSensitivity (%)Specificity (%)PPV (%)NPV (%)CEA + SCC + CYFRA 21-1 + ProGRP ( 1 elevated）Lung Cancer76.694.490.784.8CEA + SCC + CYFRA 21-1 ( 1 elevated) + ProGRP (not elevated)NSCLC76.995.088.988

7、.9ProGRPSCLC75.0100.0100.097.9雙盲研究: 來自于中國的肺癌多聯(lián)標(biāo)志物篩查結(jié)果令人振奮未提供除腫瘤標(biāo)志物結(jié)果以外的其他信息，運(yùn)用肺癌腫瘤標(biāo)志物檢測組（ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA）評估罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)N=155 表觀健康人群 N=6 良性肺病 N42 肺癌 N=107 （NSCLC N91 ，SCLC N=16 ） 6/6 健康標(biāo)本被評價(jià)為低危 32/42 良性疾病標(biāo)本被評價(jià)為低危 96/107 惡性標(biāo)本被評價(jià)為高危數(shù)據(jù)來源：上海中山醫(yī)院呼吸科肺癌診斷流程: 運(yùn)用腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行肺癌患者組織學(xué)分型Put science on your side. 1

8、5組織學(xué)分型的準(zhǔn)確性表現(xiàn)Put science on your side. 16 答疑解惑，增加臨床醫(yī)生判斷的信心 對于40%的具有癥狀的非癌癥患者的診斷給予支持 對于5%-10%的誤判給予糾正Put science on your side. 17Creatinin 0,9 mg/dlALAT 21 U/LGGT 21 U/LLDH907 U/LCEA31,9 ng/mlCYFRA 11,9 ng/mlSCC0,5 ng/mlCA 125 63 U/mlCA 15.3 26 U/mlCA 19.9 37 U/mlTAG1,2 ng/mlNSE169 ng/mlProGRP 1835 pg/m

9、l最終診斷：小細(xì)胞肺癌肺部X線支持為支氣管肺炎，實(shí)驗(yàn)室根據(jù)腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果建議進(jìn)行PET掃描排除SCLC的可能性 肺癌早期提示 獲得腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果時(shí)間：1天 獲得活檢檢測結(jié)果時(shí)間：5天Put science on your side. 18Creatinin 1 mg/dlALAT 13 U/LGGT 39 U/LAFP 2 ng/mlCEA 131 ng/mlCA 19.9 15 U/mlCA 125 15 U/mlNSE 35 ng/mlProGRP 639 pg/mlCA 15.3 17 U/mlCYFRA 22 ng/mlTAG 4 ng/mlSCC 0,2 ng/ml細(xì)胞學(xué)檢測

10、: 無惡性細(xì)胞內(nèi)鏡活檢_ 陰性一個(gè)月后的最終診斷: 廣泛性小細(xì)胞肺癌, 伴骨轉(zhuǎn)移小結(jié)肺癌腫瘤標(biāo)志物套餐在肺癌1、多聯(lián)肺癌標(biāo)志物應(yīng)用于呼吸科患者危險(xiǎn)分層 2、早診早治改善預(yù)后3、多聯(lián)肺癌標(biāo)志物應(yīng)用于組織學(xué)類型鑒別Put science on your side. 2009 Abbott19雅培腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌Put science on your side. 2009 Abbott20胃癌篩查的必要性Put science on your side. 21J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):351-365當(dāng)前胃癌篩查手段

11、胃鏡某些對象依從性差某些禁忌癥或相對禁忌癥活檢部位前后不統(tǒng)一 Put science on your side. 22Kim S, et al.Dig Liver Dis, 2004, 36: 286291什么是胃蛋白酶原 (PG)?PG I 由 胃底腺 的主細(xì)胞所分泌PG II由 胃底腺，賁門腺，幽門腺 所分泌，雖然PG II 的濃度相對比較低，但其分泌區(qū)域比PG I的分泌區(qū)域大 Put science on your side. 23胃蛋白酶原 I胃蛋白酶原 II胃底腺胃底腺幽門腺胃癌病理過程Put science on your side. 24正常胃黏膜表淺性胃炎萎縮性胃炎化生性胃炎

12、胃癌Pepsinogen I/II可被應(yīng)用于胃癌篩查唯一在說明書中標(biāo)識可進(jìn)行”SCREENING”的腫瘤標(biāo)志物Put science on your side. 25受試者測定血清PG水平血清PG水平低于截?cái)嘀低ㄟ^胃腸內(nèi)鏡進(jìn)行進(jìn)一步檢查PG I 或= 70 g/L 并且 PGI/II比值1.9 ng/L 的患者百分比期別Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-51

13、6. 1998.在未經(jīng)治療的宮頸癌患者的最初診斷中, 血清SCC濃度為陽性的比例約占55% “SCC-Ag濃度與癌癥臨床分期密切相關(guān).” - NACBSources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison wit

14、h SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.預(yù)后價(jià)值宮頸癌IB期及IIA期的患者如淋巴結(jié)陽性則意味著預(yù)后較差. 除了淋巴結(jié)狀態(tài)之外, 治療前血清SCC濃度可作為存活期的最佳獨(dú)立預(yù)測因子 Cox回歸分析, p0.05: 獨(dú)立預(yù)后因子 p5g/L,是針對于局部晚期宮頸癌患者化療響應(yīng)狀況預(yù)測的最佳獨(dú)立鑒別點(diǎn).如SCC5g/L, 則無病存活期大大下降 預(yù)后價(jià)值Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cance

15、r of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.療效監(jiān)測08年9月發(fā)現(xiàn)宮頸3cm菜花樣的腫瘤08年10月12月放化療治療臨床隨診病人09年7月隨診中發(fā)現(xiàn)SCC升高，PET-CT檢查提示肝膈局限性增高灶，轉(zhuǎn)移可能09年9月查體右側(cè)頸部鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移再次化療寇，宮頸鱗癌，b期宮頸癌復(fù)發(fā)的早期檢出4674的宮頸癌復(fù)發(fā)病例SCC會在臨床癥狀出現(xiàn)前上升，提早時(shí)間為2個(gè)月Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20一線治

16、療后宮頸癌患者隨訪期間，血清SCC濃度上升與臨床復(fù)發(fā)間的間隔時(shí)間小結(jié)“SCC作為一個(gè)特異且靈敏的腫瘤標(biāo)志物, 是宮頸癌臨床管理中的重要支柱 ”治療前SCC濃度可被視為具有顯著意義的獨(dú)立預(yù)后因子,以此能夠判斷尚處于局部期患者較差的預(yù)后可作為術(shù)后治療期間癌癥復(fù)發(fā)或惡化早期檢出的標(biāo)志物SCC較和CEA對于宮頸鱗癌具有更高的靈敏度雅培腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌Put science on your side. 2009 Abbott40卵巢癌現(xiàn)狀 癌 新發(fā)（人） 死亡（人） 宮頸 470,000 230,000 卵巢 190,000 114,000 內(nèi)膜 188,000

17、45,000一個(gè)難題：無成熟的早期診斷方法二個(gè)70%：-確診時(shí)約70%已屬晚期-治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā)五年存活率：僅為46%婦科腫瘤發(fā)病及死亡情況（世界范圍統(tǒng)計(jì)資料）各期卵巢癌的5年生存率診斷時(shí)各期所占的百分比生存率I期20-27%73-93% II期5-10%45-70%III期52-58%21-37%IV期11-17%11-25%急需提高卵巢癌的生存率早診早治目前卵巢癌的診斷策略婦科三合診血清腫瘤標(biāo)志物（常用CA125）影像學(xué)陰式彩色B超CTPET-CTMRI細(xì)胞學(xué)與組織學(xué)診斷卵巢癌診斷中為什么需要加入HE4？問題1. CA125檢測靈敏度/特異性表現(xiàn)不能

18、滿足臨床需求CA125 在下列良性疾病中升高:子宮內(nèi)膜異位懷孕出血性囊腫盆腔炎I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低在 30 - 50 % of 一期患者中升高 80 % 的晚期患者中升高特異性靈敏度需要更為出色的診斷方法:幫助患者選擇正確的治療方式,以獲得最佳的治療效果HE4人附睪蛋白4具有高特異性，早期卵巢癌診斷敏感性聯(lián)合CA125組成ROMA法則在術(shù)前準(zhǔn)確評估盆腔腫塊婦女卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)作為卵巢癌危險(xiǎn)分層工具，有效鑒別高危人群HE4 卵巢癌中最有前途的標(biāo)志物之一Sensitivity (%) at Marker ROC-AUC (%)95% Specificity98% SpecificityCA1

19、2570.015.17.7HE476.545.930.8SMRP64.630.315.4CA72-474.723.123.1CA125+HE475.139.538.4CA125+SMRP72.830.623.0CA125+CA72-471.730.023.1CA125+HE4+CA72-475.538.438.4HE4獨(dú)立檢測針對于I期卵巢癌具有最佳靈敏度HE4針對于I期卵巢癌的靈敏度表現(xiàn) Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408CA125與HE4的靈敏度表現(xiàn) Sensitivity (%) at Marker ROC-AUC (%)95%

20、Specificity98% SpecificityCA12583.643.323.9HE490.872.964.2CA125+HE491.476.471.6CA125+SMRP86.356.850.7CA125+CA72-486.245.131.4HE4+SMRP91.471.665.7HE4+CA72-490.970.267.2CA125+HE4+SMRP91.174.771.7CA125+HE4+CA72-491.478.771.5CA125與HE4聯(lián)合檢測對于卵巢癌具有最佳靈敏度表現(xiàn)Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408卵巢癌診斷中

21、為什么需要加入HE4？問題2. 術(shù)前確定盆腔腫塊的良/惡性狀況術(shù)前確診可改善卵巢癌患者的存活期由婦科腫瘤醫(yī)生所作的卵巢癌手術(shù)可提高患者生存率ROMARisk of Ovarian Malignancy Algorithm卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評估法則 評估存在盆腔腫塊的患者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)ROMA計(jì)算公式絕經(jīng)前婦女: PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125絕經(jīng)后婦女: PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125 預(yù)測罹患卵巢癌的可能性ROMA（預(yù)測可能性 %) = exp(PI) / 1 + exp(PI)

22、 * 100ROMA運(yùn)算公式運(yùn)用HE4和CA125的值以及絕經(jīng)狀態(tài)評估存在盆腔腫塊的患者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)前婦女低危 7.4%高危 7.4%絕經(jīng)后婦女低危 25.3%高危 25.3%判斷標(biāo)準(zhǔn)*：選取特異性為 75%的截?cái)嘀? *ARCHITECT平臺判斷標(biāo)準(zhǔn)年齡EOC 分期總共EOC% EOC 未出率IIIIII & IV未分期絕經(jīng)前111811.1%(2/18)絕經(jīng)后13111115.4%(6/111)總體23121296.2%(8/129)運(yùn)用ROMA法則121 /129 (93.8%) 卵巢上皮癌被診斷為高危Moore RM et al. Gynecol Oncol. 2009;112

23、:40ROMA法則準(zhǔn)確識別卵巢高?；颊?卵巢上皮癌亞組中國ARCHITECT ROMA多中心試驗(yàn)建立中國人群驗(yàn)證數(shù)據(jù)生物標(biāo)志物檢測方案：每個(gè)標(biāo)本均在 ARCHITECT平臺上檢測HE4、CA125和FSH、LH（FSH/LH用于判斷絕經(jīng)狀態(tài)）所有樣本均送至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院統(tǒng)一檢測4月8月31日ARCHITECT儀器自動(dòng)計(jì)算出ROMA值小結(jié)Put science on your side. 53 2009 Abbott1、HE4 單獨(dú)使用，是早期卵巢癌最敏感標(biāo)志物。2、HE4與CA125聯(lián)合檢測，為臨床診斷卵巢癌提供更準(zhǔn)確的檢測結(jié)果。3、ROMA值能幫助臨床醫(yī)生更好的判斷盆腔腫塊良性

24、或惡性。雅培診斷 劉翀 腫瘤標(biāo)志物的臨床運(yùn)用貧血項(xiàng)目檢查妊娠甲狀腺功能篩查妊娠甲狀腺篩查議程妊娠甲狀腺篩查議程1020育齡期婦女Anti-TPO陽性Anti-TPO陽性增加流產(chǎn)及產(chǎn)后甲狀腺炎的危險(xiǎn)性甲狀腺疾病與妊娠 510%育齡期婦女TSH陽性 母體 TSH 升高影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育 (e.g., 智商降低) 增加流產(chǎn)，胎盤早剝以及胎兒死亡的危險(xiǎn)性1.GJ Canaris, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534.2.JG Hollowell, et al. 2002 J Clin Endo Metab 87:489-499妊娠期甲狀腺疾病易誤診“妊

25、娠期間對于甲減的診斷至關(guān)重要，因?yàn)榧诇p會對妊娠造成潛在的十分不利的影響。然而，大部分的甲減孕婦不表現(xiàn)出癥狀.即使表現(xiàn)出癥狀的患者也把它們歸因于懷孕所造成的?！?1.S Mandel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;18:213-224.孕期甲減胎兒智力低下對照組, n = 124甲減未經(jīng)治療組, n = 480510152025對照兒童未經(jīng)治療的甲減母親所生孩子智商 85的兒童比例5 %19 %P= 0.007Adapted from: JE Haddow et al. N Engl J Me

26、d. 1999;341:549-555未經(jīng)治療的甲減孕婦所生孩子IQ85的可能性顯著升高妊娠期間接受甲減治療的母親，所生孩子IQ85的百分比與對照組有顯著性差異“孕期甲減”風(fēng)險(xiǎn)研究 p 0.05 p 0.01 1. R Negro, et al. JCEM 2006;91:2587-2591.“妊娠早期用LT4治療對減少流產(chǎn)有非常好的效果”孕期甲減治療后明顯減少流產(chǎn)比例及時(shí)干預(yù)“孕期甲減”改善預(yù)后孕期甲減治療后明顯減少早產(chǎn)比例 p 0.05 p 4 IU/mL無論 TPO-Ab狀況檢測 FT4超聲檢查L-T4治療產(chǎn)后監(jiān)測TPO-Ab 陽性TSH 處于嚴(yán)格意義的正常( 第97.5百分位數(shù)的婦女中

27、，28 %將被誤診為正常 TSH 0.4 IU/L的婦女中，11 %將被誤診為異常如果采用未懷孕婦女的參考范圍1妊娠專用的TSH參考值Dashe JS et al. Obstet Gynecol 2005;106:753-757.孕齡(周)雅培診斷的檢測方法已針對中國人群不同孕周設(shè)置了不同的參考值范圍指南推薦各品牌平臺參考值試劑公司 孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC 10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化學(xué)發(fā)光免疫分析法Abbott 20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化學(xué)發(fā)光免疫分析法Roche 20.05-5.170.39-5.220.6

28、-6.84電化學(xué)免疫分析測定法Bayer 30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化學(xué)發(fā)光免疫分析法FT4 (pmol/L)DPC 112.00-23.3411.20-21.469.80-18.20化學(xué)發(fā)光免疫分析法Abbott 211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化學(xué)發(fā)光免疫分析法Roche 212.91-22.359.81-17.269.12-15.71電化學(xué)免疫分析測定法Bayer 311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化學(xué)發(fā)光免疫分析法妊娠期TSH參考值范圍必須低于正常人范圍雅培說明書正常人TSH范圍：Roche 說明書正常人TSH范圍：11.表格來自于妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南情景：您是某三甲婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科主任，您的病人來您這里就診，該孕婦懷孕12周，其TSH值為，該醫(yī)院使用的是羅氏E170甲功檢測該如何診斷？妊娠甲狀腺篩查回顧雅培診斷 劉翀 腫瘤標(biāo)志物的臨床運(yùn)用貧血項(xiàng)目檢查妊娠甲狀腺功能篩查貧血的概念 指單位容積周圍血液中的血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和（或）血細(xì)胞比容低于同年齡、同性別和地區(qū)的正常標(biāo)準(zhǔn)。其中以血紅