藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和作用及機(jī)制

1、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和作用及機(jī)制Pharmocodynamics(藥效學(xué))研究藥物與機(jī)體相互作用的規(guī)律和原理的學(xué)科。藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, 藥動(dòng)學(xué))機(jī)體 藥物藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics, 藥效學(xué)) 藥物 機(jī)體藥理學(xué)（pharmacology)：藥物的效應(yīng)和作用藥物效應(yīng)量效關(guān)系藥物作用機(jī)制藥物與受體相互作用第一節(jié) 藥物的效應(yīng)和作用 （Action vs. Effect）一、作用和效應(yīng)作用action = how the drug works 作用機(jī)理，是動(dòng)因。效應(yīng)effect = consequence of drug action on body 藥

2、物效應(yīng)，是結(jié)果。 腎上腺素 激動(dòng)血管平滑肌受體 （作用） 血管平滑肌收縮 血壓上升（效應(yīng)） Example: Aspirinaction抑制PGs合成effect鎮(zhèn)痛、解熱藥理效應(yīng) 機(jī)體器官原有功能水平的改變。 興奮、亢進(jìn)：強(qiáng)心苷 抑制、麻醉、衰竭:安定藥物的選擇性：高 低藥物作用范圍：局部作用 吸收作用治療作用（therapeutic action) 對(duì)因治療:（etiological treatment) 能消除原發(fā)致病因子的藥物,青霉素。 對(duì)癥治療:(symptomatic treatment) 僅能改善癥狀的藥物,解熱藥 。氮芥、度冷丁 替代療法：補(bǔ)充內(nèi)源性活性物質(zhì)。二、藥物治療效果三

3、、不良反應(yīng)（Adverse reaction）藥物治療出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)作用，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng),叫不良反應(yīng)。藥源性疾?。╠rug induced disease)（一）副作用（side reaction） 由于選擇性低,在治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的作用，某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其它效應(yīng)為副作用。慶大霉素、鏈霉素。 選擇性低，治療劑量，固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變。 （二）毒性反應(yīng)（toxic reaction） 在過量或長(zhǎng)期用藥時(shí)引起的實(shí)質(zhì)臟器損傷及機(jī)能障礙的作用，用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免。 急性毒性 急性腦血管痙攣（CVS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） 慢性毒性 肝、腎、

4、骨髓、內(nèi)分泌 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突變、 生殖毒性（三）后遺效應(yīng)（residual effect） 血濃藥濃度在 閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng)。 短期；長(zhǎng)期 （四）停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 突停，原有疾病(癥狀）加劇 ,硝酸甘油、硝苯地平（五）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 特點(diǎn)：致敏物：藥物 代謝產(chǎn)物 雜質(zhì) 免疫反應(yīng) 半抗原與劑量無關(guān)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)藥理性拮抗藥無效（六）特異質(zhì) 特點(diǎn)： 非免疫反應(yīng) 高敏體質(zhì) ，小鼠示教與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效什么是量效關(guān)系？如何反映量效關(guān)系？從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。第二節(jié)

5、藥物效應(yīng)量效關(guān)系二種藥物效應(yīng)指標(biāo)以數(shù)量的分級(jí)來表示的指標(biāo)，如血壓、心率等。以陽(yáng)性反應(yīng)的出現(xiàn)頻率或%表示的指標(biāo)，如死亡、治愈等。 量反應(yīng)： 質(zhì)反應(yīng)：安全范圍極量中毒量致死量無效無效量常用量毒性作用最小中毒量最小有效量治療作用量效關(guān)系：藥效與劑量在一定范圍內(nèi)成一定的比例。 量反應(yīng)量效曲線：以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物濃度或劑量為橫坐標(biāo)作圖，叫量效曲線。 最小有效量（minimal effective dose) 能引起可觀測(cè)到某效應(yīng)的最小藥量最大效應(yīng)量（maximal effective dose)半數(shù)最大效應(yīng)（EC50）:引起1/2最大效應(yīng)的濃度 量反應(yīng)量效曲線 常用量（therapeutic do

6、se, 治療量）中毒量（toxic dose)致死量（lethal dose)安全范圍極量中毒量致死量無效無效量常用量毒性作用最小中毒量最小有效量治療作用 效能（efficacy): 藥物所能引起的最大效應(yīng)。 效價(jià)（potency): 藥效性質(zhì)相同的不同 藥物間的等效劑量之 比。效價(jià)值越小，效價(jià)強(qiáng)度越大。 效能與效價(jià)比較實(shí)例： 效能：藥物所能引起的最大效應(yīng)。 質(zhì)反應(yīng)量效曲線半數(shù)有效量(50% effective dose, ED50) 能引起50%受試對(duì)象產(chǎn)生某種治療效應(yīng)（陽(yáng)性反應(yīng)）的劑量。 治療指數(shù)（therapeutic index, TI)半數(shù)致死量(50% lethal dose, L

7、D50)能引起50%受試動(dòng)物產(chǎn)生死亡的劑量。TI= LD50/ ED50 治療指數(shù)大，有益否？（表示藥物的安全性） 用TI比較藥物間安全性并不完全可靠，如劑量反應(yīng)曲線斜率差距較大，雖TI相等但毒性不等。See P31如用 LD5/ED95 為安全指數(shù)（ SI ，safety index)。HypnosisDeath構(gòu)效關(guān)系第三節(jié) 藥物作用機(jī)制-藥物與受體相互作用Non-receptor Mediated Effects單純物理化學(xué)作用 (e.g. NaHCO3, mannitol)影響酶的活性 (e.g. 新斯的明)參與或干擾細(xì)胞代謝（e.g. 青霉素)非特異性作用 (e.g. general

8、 anesthetics)其它一、 認(rèn)識(shí)過程（阿托品和毛果蕓香堿對(duì)唾液分泌的拮抗作用）二 、受體概念和特性：存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞漿內(nèi)，能選擇性地、準(zhǔn)確地識(shí)別特異性配體或化學(xué)藥物并通過信息傳遞引起生物效應(yīng)的大分子物質(zhì) 。器官上受體的數(shù)目可以改變，其在體內(nèi)分布不均，對(duì)配體的敏感性亦不同。 Receptor Mediated Effects高度敏感性；特異性；飽和性；可逆性；多樣性；作用的高效性。高度結(jié)構(gòu)特異性：配體 a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、 血管活性物質(zhì) b)外源性特異性拮抗劑 受體存在3. 受體（receptor)的化學(xué)本質(zhì)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。具有識(shí)別某種微量化學(xué)物質(zhì)并與之結(jié)合

9、，通過中介的信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理反應(yīng)。Drug Receptor，影響其效應(yīng)器高度親合性與受體數(shù)目有關(guān)（飽和性，可逆性 ， 可解離，可置換）復(fù)合物的的信息放大系統(tǒng)三、 Drug Receptor 的相互作用 受體（receptor)的類型受體的類型第二信使含離子通道受體N受體含鈉通道,GABA受體含氯通道。和配基結(jié)合開放神速。為神經(jīng)遞質(zhì)受體。G-蛋白偶聯(lián)受體配基為多種神經(jīng)遞質(zhì)。Ach，AdrHis,5-HT,ACTH.通過激活G-蛋白改變第二信使而起作用。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有放大作用。具有酪氨酸激酶活性受體配基為蛋白多肽，如胰島素，生長(zhǎng)因子等。由細(xì)胞外配基結(jié)合部位和胞內(nèi)部分組成激活過程包括

10、二聚體形成，胞內(nèi)部分磷酸化，酪氨酸激酶活性產(chǎn)生，引起底物SH2磷酸化，控制細(xì)胞生長(zhǎng)?？偸荏w數(shù)可因反復(fù)激活而減少。胞漿受體配基脂溶性高，包括皮質(zhì)激素，性激素和維生素D受體。作用起效慢，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天。細(xì)胞因子受體配基包括生長(zhǎng)激素，促紅素和干擾素等結(jié)構(gòu)和酪氨酸激酶受體類似，但酪氨酸激酶分子和受體可分開，調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程。JaKJaKG蛋白對(duì)信號(hào)的放大作用第二信使 k1D + R DR k2Kd = DR/DR If RT = R + DRReplace R by (RT-DR) and rearrange:DR D RT Kd + D=基于占領(lǐng)學(xué)說的 DRUG-RECEPTOR 相互作用解折EF

11、FECTeffectMax. effect=effectDR D Max. effectRT Kd + D=When D = KdDR RTKd：引起50%最大效應(yīng)時(shí)的藥物劑量（克分子濃度）成為 Kd 。Kd ，親和力（下圖）。D(concentration units)DR/RTKd=1kd=5 Compounds Have Different Affinities for the Same Receptor 藥物與受體結(jié)合的能力, 用1/Kd表示。 藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力。 用a表示，1 a 0 作用于受體藥物的必須具備： 親和力(affinity): 效應(yīng)力 (intrins

12、ic activity, 內(nèi)在活性): 完全激動(dòng)藥（full agonist): a=1 的受體激動(dòng)藥，產(chǎn)生強(qiáng)的激動(dòng)作用。 部分激動(dòng)藥(patial agonist): 1 a0的受體激動(dòng)藥，產(chǎn)生弱的激動(dòng)作用；單獨(dú)應(yīng)用，激動(dòng)作用；與激動(dòng)藥并用，拮抗作用。四、作用于受體藥物的分類 激動(dòng)藥 (agonist): 既有親和力又有效應(yīng)力(1 a 0)的藥物。D(concentration units)% Maximal EffectPartial agonistFull AgonistPartial agonist完全激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥比較拮抗藥 (antagonist) ：與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)同一受體，

13、 有親和力但無效應(yīng)力( a=0)的藥物。拮抗參數(shù)pA2：拮抗藥使激動(dòng)藥產(chǎn)生等效劑量為2時(shí)的濃度差的負(fù)對(duì)數(shù)。 pA2越大，其拮抗作用越強(qiáng)。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitive antagonist) 與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)同一受體，其與受體結(jié)合為可逆，激動(dòng)藥Emax不變可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移。12藥物與受體相互作用 競(jìng)爭(zhēng)與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 （noncompetitive antagonist) 拮抗藥不可逆性地與受體結(jié)合，可使激動(dòng)藥的量效曲線右移最大反應(yīng)降低。Emax下降 曲線右移CompetitiveNoncompetitiveTypes of Receptor Antagonist

14、s藥物與受體相互作用 競(jìng)爭(zhēng)與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用于受體藥物 對(duì)受體親和力 內(nèi)在活性 效應(yīng)激動(dòng)藥 + + 受體激動(dòng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 + - 抗受體激動(dòng)部分 小劑量激動(dòng)激動(dòng)藥 + + 大劑量拮抗非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 + - Emax下降 五、受體調(diào)節(jié)1 受體脫敏：長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的反應(yīng)性或敏感性下降。特異性受體脫敏；非特異性受體脫敏2 受體增敏：因受體激動(dòng)藥水平降低或長(zhǎng)期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的反應(yīng)性或敏感性上升?？偨Y(jié)： 藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生生物反應(yīng)。其與受體結(jié)合能力稱為親和力（ affinity）結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力稱內(nèi)在活性（intrinsic activity）或效能。D

15、rug Receptor 的相互作用藥物（Drug）定義：用以防治及診斷疾病， 能影響機(jī)體的生理功能或病理狀態(tài)的化學(xué)物質(zhì)。通過改變生理功能而起作用?；咎匦裕悍肿恿?00-1000；有一定的水溶性和脂溶性；有機(jī)酸或有機(jī)堿。能和受體進(jìn)行特異性結(jié)合并有合適的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。藥物的基本作用作用（Action）和效應(yīng)（Effect）特異性（Specificity）和 選擇性（Selectivity）表現(xiàn)：形態(tài)、生化和反應(yīng)性的改變。興奮（Excitation）和抑制（Inhibition）作用的兩重性：治療效果和不良反應(yīng)。治療效果（TherapeuticEffect）對(duì)因治療（Etiological treatment）對(duì)癥治療（Symptomatic treatment）替代治療（Replac