中樞神經(jīng)系統(tǒng)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥的分類和特點及應用

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)1Sedative-hypnotics 第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥的分類和特點及應用2催眠藥和鎮(zhèn)靜藥3催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物 鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。1998年預計有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬 催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關系4苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術前1/2-1小時小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學結構 巴比妥類 苯二氮卓類 其它類5重點藥物的學習內容61，結構與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質5，作用 和 代

2、謝6，同類藥物7，構效關系1，結構與命名主要學習內容1. 異戊巴比妥2. 地西泮78異戊巴比妥Amobarbital9am(yl) = 戊基結構與命名 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione10添加氫（Added Hydrogen）5-Ethyl-5- (3-methylbutyl) -2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione11添加氫的定義5-Ethyl-5- (3-methylbutyl) -2，4，6-（1H，3

3、H，5H）-pyrimidinetrione在環(huán)系上為了提供結構特征而添加的兩個氫中的一個（不是結構位置上的那一個） 由定位號和H，加上圓括號 緊接在結構特征定位號的后面 12結構特點環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代13發(fā)現(xiàn)巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售14合成15反向合成法典型反應法巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法16理化性質1，酸性2，水解性3，鑒別反應與金屬離子反應17理化性質-酸性pKa 7.9 溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液18異戊巴比妥鈉鈉鹽 易溶于水， 注射用藥水溶液 堿性10

4、% pH 9.5 19異戊巴比妥鈉與酸反應水溶液 與酸性藥物接觸或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa ，異戊巴比妥 pKa 7.9 20理化性質-水解性酰脲結構 易水解其鈉鹽水溶液放置易水解21水解速度與溫度水解速度與溫度有關 10%溶液于35貯存時，在一個月內分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化22注射劑使用注意為避免注射劑水解失效 不能預先配制 ，進行加熱滅菌 須制成粉針劑，臨用時溶解 23理化性質-鑒別反應與金屬離子反應（銅、汞、銀）a, 與銅鹽作用 紫色絡合物類似雙縮脲反應24硝酸汞試液作用b, 硝酸汞試液 白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中 25硝酸銀試液作用c

5、,硝酸銀試液作用 銀鹽沉淀26小結：結構與理化性質27酸性水解性鑒別反應作用作用于 網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細胞興奮性下降 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用28臨床應用長時間催眠藥 治療癲癇大發(fā)作 29藥物代謝部分在肝臟代謝氧化成 5-(3-羥基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯結合物 排出體外 30其它巴比妥類藥物類型 藥物名稱長時 巴比妥 苯巴比妥中時 異戊巴比妥 環(huán)己烯巴比妥短時 司可巴比妥 戊巴比妥超短時 己鎖巴比妥 硫噴妥鈉31長效巴比妥32巴比妥苯巴比妥中效巴比妥33異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥短效巴比妥34戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比

6、妥35己鎖巴比妥硫噴妥 巴比妥藥物的構效關系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用 當5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性 36巴比妥藥物的構效關系5位基團取代 成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢-藥物的理化性質作用時間長短-藥物的體內代謝速度 37構效關系（1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內的代謝過程38藥物的分子和離子形式應有適當?shù)慕怆x度39 分子形式透過生物膜 離子形式產(chǎn)生作用解離度與藥效的關系影響 進入腦內藥物的量影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢 40在生理的條件下體內解離度巴比妥類的pKa與解離率 pKa 未解離 %巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 苯巴比妥 7.40 50丙烯巴比

7、妥 異戊巴比妥 戊巴比妥 己瑣巴比妥 8.4 90.9141巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用 42 pKa 未解離百分率巴比妥酸 苯巴比妥酸 巴比妥酸易解離的解釋43藥物應有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 44中樞神經(jīng)的血腦屏障45作用與脂水分配系數(shù)的關系一定的脂水分配系數(shù) 保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用部位 溶于水 在體液中轉運 溶于

8、脂 透過細胞膜 46脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后47P = C0/Cw非水相常用正辛醇脂水分配系數(shù)與吸收485位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用49起效快的結構特點碳數(shù)超過8，具有驚厥作用 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa為，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。50Thiopental Sodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 5

9、1針尖麻醉代謝與藥物持續(xù)作用時間易代謝 藥物作用時間短 不易代謝 藥物作用時間長52不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收 53短效巴比妥的結構特點5位取代基為支鏈 或不飽和 時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短 54重點藥物的學習內容1，結構與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質5，作用 和 代謝6，同類藥物7，構效關系55法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應癥 自2001-04-09起，暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應癥 苯巴比妥用于癲癇的療效 無爭議 但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的

10、心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應癥5657地西泮Diazepam58安定苯甲二氮卓結構與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one59定位氫-2H-置于環(huán)系前表示環(huán)上飽和元素的位置 可指示 主要功能基 60定位氫（指示氫）Indicated hydrogen611H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯定位氫1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮622H-卓酮定位氫 vs 添加氫63應用格式添加氫 定

11、位氫在環(huán)系上為了提供結構特征而添加的兩個氫之一，不是結構位置上的那一個由定位號、H、圓括號，接在結構特征定位號的后 由定位號和H置于環(huán)系之前確定環(huán)上飽和元素位置，可指示主要功能基 結構特點苯二氮卓類苯環(huán)和七元亞胺內酰胺環(huán)并合 的母核64發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物From bench65Chlordiazepoxide的結構簡化氧和脒結構不是活性的必要部分 結構簡化發(fā)現(xiàn)本品66作用特點較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用 安全范圍大 目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物67合成68理化性質1，水解性69

12、理化性質-水解性酰胺烯胺 70可逆性水解71在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán) 在中性時，重新環(huán)合 體內的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5 開環(huán) 進入堿性 腸道，又閉環(huán) 4，5 開環(huán)，不影響 生物利用度 72針對1，2位水解的研究在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行 （如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關。73前體藥物RO-7355 水溶性前藥在體內經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用 74藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內松弛及抗驚厥作用 主要用于治療神經(jīng)官能癥 75作用靶點中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質-

13、氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致 76作用靶點通過促進GABA與GABAA受體的結合使Cl-通道開放的頻率增加，更多的Cl-內流。77藥物代謝在肝臟進行 去甲基（NHCH3）C-3的羥基化 羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸 結合排出 78構效關系79七元亞胺內酰胺環(huán)為活性必需結構引入吸電子取代基，能顯著增強活性強的吸電子基團（如-NO2或三唑環(huán)等）存在時，水解反應幾乎都在4，5位上進行。安定作用增強其它苯二氮卓類藥物80氯氮平苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物81氟西泮勞拉西泮苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物82硝西泮氟硝西泮奧沙西泮（Oxazepam）83去甲羥安定Oxazepam的由來84Oxazep

14、am的作用很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性 C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用 左旋體 85代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物86奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮三唑侖Triazolam1，2位有強的吸電子基團（三唑環(huán)等）水解反應幾乎都在4，5位上進行。87Triazolam 結構特點1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑環(huán)，增強 藥物與受體的親和力 代謝穩(wěn)定性，增強了藥物生理活性88三唑侖 按一類麻醉藥管理89留言內容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5元/片 200元