細(xì)胞生物學(xué) 緒論.細(xì)胞膜組成與結(jié)構(gòu)

1、課程：細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)習(xí)方法 第一：明確細(xì)胞生物學(xué)的研究內(nèi)容 即：組成、結(jié)構(gòu)、功能。生物的結(jié)構(gòu)與功能是相適應(yīng)的，每一種結(jié)構(gòu)都有特定的功能，每一種功能的實(shí)現(xiàn)都需要特定的物質(zhì)基礎(chǔ)。第二：從顯微、超微和分子三個(gè)層次來認(rèn)識細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能 第三：將所學(xué)過的知識關(guān)聯(lián)起來，多問自己幾個(gè)為什么 第四：歸納、總結(jié) 主要內(nèi)容細(xì)胞的概述細(xì)胞膜內(nèi)膜系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架細(xì)胞核第一章 細(xì)胞的概述內(nèi)容： 細(xì)胞的概念與細(xì)胞生物學(xué) 細(xì)胞生物學(xué)簡史 細(xì)胞的基本知識 細(xì)胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)要點(diǎn)掌握：細(xì)胞生物學(xué)的概念熟悉：細(xì)胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué)的關(guān)系了解：細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展簡史第一節(jié) 細(xì)胞的概念與細(xì)胞生物學(xué) 細(xì)胞細(xì)胞生物學(xué) 從細(xì)胞的整體、

2、顯微、亞顯微和分子水平等幾個(gè)層次對細(xì)胞的各種生命活動及其規(guī)律開展研究的學(xué)科。 第二節(jié) 細(xì)胞生物學(xué)簡史 細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)至今約有300多年，而細(xì)胞學(xué)形成的歷史約有100多年的歷史。而完善為細(xì)胞生物學(xué)只有幾十年的時(shí)間。一、細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)1.發(fā)現(xiàn)細(xì)胞1590年Z . Janssen（荷蘭眼鏡商）發(fā)明第一臺復(fù)式顯微鏡1665年R.Hook 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞（顯微圖譜）Robert Hooke and his “cells”Made by A.van Leeuwenhoek (1632-1723).Magnification ranges at 50-275x. 他利用此顯微鏡，觀察了池塘中的纖毛蟲、人和哺乳動物的精子、

3、細(xì)菌等。后來又見到鮭魚紅細(xì)胞及其核。A.van Leeuwenhoek 2.細(xì)胞學(xué)說的創(chuàng)立 19世紀(jì)初葉到中葉。 19世紀(jì)30年代后發(fā)現(xiàn)活細(xì)胞并不是空的而是充滿粘稠的液體。F. Dujardin（杜雅爾丹） （1835）將之稱為“sarcode”（肉樣質(zhì)）；JE. Purkinje（浦肯野） （1839）和von Mohl（莫爾）（1846）則將之稱作“protoplasm”（原生質(zhì)） 。如今“原生質(zhì)”一詞已從生物學(xué)文獻(xiàn)中消失了，但在當(dāng)時(shí)具有十分重要的意義。 細(xì)胞學(xué)說的提出：通常認(rèn)為施萊登（MJ. Schleiden）和施旺（T. Schwann）正式提出了細(xì)胞學(xué)說。實(shí)際上它是19世紀(jì)許多科學(xué)

4、家共同努力的結(jié)果。包括:BC. Dumortier（杜銘德） ；JB. de Lamark；CB. Milbel；H. Dutrochet（杜特羅會） ；R. Brown；JE. Purkinje ；R. Remark；R.Virchow等許多著名科學(xué)家。1838年Schleiden發(fā)表“植物發(fā)生論” ，認(rèn)為無論怎樣復(fù)雜的植物都由細(xì)胞構(gòu)成。Schwann提出了“細(xì)胞學(xué)說”（Cell Theory) ；1839年發(fā)表了“關(guān)于動植物結(jié)構(gòu)和生長一致性的顯微研究”。Schwann提出：a、有機(jī)體是由細(xì)胞構(gòu)成的；b、細(xì)胞是構(gòu)成有機(jī)體的基本單位。Matthias Jacob SchleidenTheoda

5、r Schwann1858 德國病理學(xué)家R. Virchow（魏爾紹） 提出“一切細(xì)胞來源于細(xì)胞”（omnis cellula e cellula）的著名論斷；進(jìn)一步完善了細(xì)胞學(xué)說。Rudolf Virchow Cell Theory是19世紀(jì)的重大發(fā)現(xiàn)之一，其基本內(nèi)容有三條： 有機(jī)體是由細(xì)胞構(gòu)成的； 細(xì)胞是構(gòu)成有機(jī)體的基本單位； 新細(xì)胞來源于已存在的細(xì)胞的分裂。 1861年，M.Schultze（舒爾策）定義細(xì)胞： 細(xì)胞是賦有生命特征的一團(tuán)原生質(zhì)，其中有一個(gè)核。二、細(xì)胞器的發(fā)現(xiàn) 19世紀(jì)中葉到20世紀(jì)初葉由于實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步發(fā)現(xiàn)了真核細(xì)胞中的重要細(xì)胞結(jié)構(gòu)。細(xì)胞染色技術(shù)（蘇木精、洋紅）設(shè)計(jì)出第一

6、臺切片機(jī)（得到5070nm組織薄片）設(shè)計(jì)出了近代復(fù)式顯微鏡（消色差物鏡、聚光器） 切片機(jī)1831年：蘇格蘭人Robert Brown 發(fā)現(xiàn)了 植物細(xì)胞核19世紀(jì)70年代：三位細(xì)胞學(xué)家?guī)缀跬瑫r(shí)描述了細(xì)胞核分裂時(shí)的變化。學(xué)者們觀察到核分裂時(shí)細(xì)胞內(nèi)有染色絲狀物，后來Waldyer將其命名為染色體。 1872年：Flemming 將細(xì)胞分裂命名為有絲分裂。 1875年：發(fā)現(xiàn)中心體 1882年：Strasburger（施特拉斯布格）通過觀察了解到生物體內(nèi)染色體數(shù)目的恒定性。 1898年：Golgi發(fā)現(xiàn)高爾基體（現(xiàn)命名高爾基復(fù)合體） Benda發(fā)現(xiàn)線粒體 1900年：Mendel遺傳規(guī)律重新發(fā)現(xiàn) 1903

7、年：提出染色體學(xué)說 薩頓(Sutton)和鮑維里(Boveri)根據(jù)各自的研究，認(rèn)為孟德爾“遺傳因子”（hereditary factor）與配子形成和受精過程中的染色體行為具有平行性，同時(shí)提出了遺傳的染色體學(xué)說，認(rèn)為孟德爾的遺傳因子位于染色體上，這個(gè)從細(xì)胞學(xué)研究得出的結(jié)論，圓滿地解釋了孟德爾遺傳現(xiàn)象。 1909年：提出基因的概念 1909年，丹麥遺傳學(xué)家約翰遜（W.Johansen 18591927）在精密遺傳學(xué)原理一書中提出“基因”（gene）概念，以此來替代孟德爾假定的“遺傳因子”。從此，“基因”一詞一直伴隨著遺傳學(xué)發(fā)展至今。 1926年：Morgan發(fā)表基因論 細(xì)胞學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合起來摩

8、爾根因此在諾貝爾誕生100周年的1933年而榮膺桂冠。諾貝爾委員會認(rèn)為：“沒有摩爾根的研究，就沒有人類遺傳學(xué)，也就沒有人類優(yōu)生學(xué)”。遺傳學(xué)的飛速發(fā)展業(yè)已表明，當(dāng)時(shí)的這種評價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。正如科學(xué)史學(xué)家邁爾(EMayr)1984年所言：“接受遺傳的染色體理論絕不是染色體研究的終止，而是進(jìn)入染色體研究新時(shí)代的標(biāo)志”。 三、電子顯微鏡的發(fā)現(xiàn)1932年: 德國人E. Ruska（魯斯卡）和M. Knoll（諾爾）發(fā) 明透射電鏡，人類視野進(jìn)入超微領(lǐng)域 。1939年: Siemens公司生產(chǎn)商品電鏡。1940-50s: 用電鏡觀察了各類細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。并結(jié)合超速 離心、電泳、無細(xì)胞體系等分析技術(shù)研究這些 結(jié)構(gòu)的

9、功能。Cytology發(fā)展為CellBiology。四、分子生物學(xué)時(shí)代 20世紀(jì)中葉。1869年瑞士人F. Miescher 從膿細(xì)胞中分離出核酸，但未引起重視。1928年英國醫(yī)生F.Griffith ，1944年O. Avery（艾弗里）等通過細(xì)菌轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，1952年M. Chase（切爾斯）等通過噬菌體標(biāo)記感染實(shí)驗(yàn)肯定了核酸與遺傳的關(guān)系。1952年RE. Franklin拍攝到清晰的DNA晶體的X-衍射照片。1953年她認(rèn)為DNA是一種對稱結(jié)構(gòu)，可能是螺旋。 1953年，JD. Watson 和FHC. Crick提出DNA雙螺旋模型。與Wilkins分享1962 年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

10、。1958 年Crick 提出分子遺傳的“中心法則”。1961-1964年Nirenberg （等破譯遺傳密碼）。1972年DA. Jackson，RH. Symons（西蒙斯）和P. Berg創(chuàng)建DNA體外重組。1973年SN. Cohen（科恩）和HW. Boyer（波伊爾）將外源基因拼接在質(zhì)粒中，并在大腸桿菌中表達(dá)。一系列技術(shù)和理論的提出，使細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的結(jié)合越來越緊密，出現(xiàn)并形成了一種新型的實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)細(xì)胞工程。加入目的DNA（綠色）的質(zhì)粒，通過細(xì)菌轉(zhuǎn)化，重新感染進(jìn)入菌體后存活下來的大腸桿菌細(xì)胞。質(zhì)粒獨(dú)立復(fù)制細(xì)胞通過增值增多克隆或增值的細(xì)胞均含有同一種重組質(zhì)?？截惣?xì)胞生物學(xué)發(fā)

11、展的軌跡：形態(tài)結(jié)構(gòu)功能調(diào)控細(xì)胞工程第三節(jié) 細(xì)胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué)一、細(xì)胞與人體正常生命活動 人體由200多種不同類型的細(xì)胞構(gòu)建，其細(xì)胞總數(shù)達(dá)1014個(gè)。正常生命活動的維持需要這些細(xì)胞協(xié)同作用來完成。以細(xì)胞為基本單位。 組織器官系統(tǒng)有機(jī)體二、細(xì)胞與疾病發(fā)生機(jī)制 細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的異常，是疾病發(fā)生的基本原因或結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 1）病理的基本單位 例如：溶酶體的研究：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng) 原因細(xì)胞變性壞死（溶酶體膜破裂）2）細(xì)胞分化與癌癥 分化與去分化的調(diào)控機(jī)制與癌癥、再生醫(yī)學(xué)、器官移植3）細(xì)胞凋亡（編程性細(xì)胞死亡） 動物大量細(xì)胞在一定發(fā)育時(shí)期出現(xiàn)的正常死亡。 細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致疾病產(chǎn)生： 例如 白血?。ò准?xì)胞不死，

12、造成其堆積。而成熟的白細(xì)胞壽 命只有一天） 自身免疫疾?。ㄔ撍赖牟凰?，導(dǎo)致免疫疾病產(chǎn)生） 中風(fēng)和其他神經(jīng)損傷性疾?。ㄉ窠?jīng)元細(xì)胞的程序性死亡規(guī) 律異常）三、細(xì)胞與疾病治療青霉素的發(fā)現(xiàn)：使人類戰(zhàn)勝了感染。人類平均壽命提高 了10年。（弗萊明因此貢獻(xiàn)獲1945年 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）細(xì)胞融合：癌細(xì)胞核+去核卵細(xì)胞制備疫苗導(dǎo)向肽脂溶性藥物水溶性藥物聚合物保護(hù)層脂雙層包裹藥物的脂質(zhì)體如：微囊包封過氧化氫酶治療小鼠的過氧化氫酶缺乏癥 用微囊封入大鼠的胰島細(xì)胞移植到大鼠的腹腔內(nèi)治療大鼠的糖尿病 人工肝臟（封入吸附劑、解毒劑） 易生物降解的聚乳酸微囊封入激素、疫苗等藥物起到緩釋的作用人工細(xì)胞：防止排他性結(jié)論

13、： 細(xì)胞生物學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要基礎(chǔ)理論。首先，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)各科都是以細(xì)胞為研究基礎(chǔ)，以細(xì)胞生物學(xué)為理論指導(dǎo)；其次，細(xì)胞生物學(xué)也是臨床醫(yī)學(xué)有關(guān)學(xué)科的重要基礎(chǔ)之一。更為重要的是：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重要課題的研究將依賴于細(xì)胞生物學(xué)的更加深入發(fā)展細(xì) 胞 膜（cell membrane）P42基本概念細(xì)胞膜 (或質(zhì)膜:plasma membrane)單位膜(unit membrane)生物膜(biological membrane)細(xì)胞膜電鏡下人紅細(xì)胞膜（示單位膜）Contents 細(xì)胞膜的分子結(jié)構(gòu) 細(xì)胞膜的化學(xué)組成 細(xì)胞膜的理化特征學(xué)習(xí)要點(diǎn)掌握：細(xì)胞膜的化學(xué)組成，液態(tài)鑲嵌模型和脂 筏模型的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及與膜的關(guān)系。熟悉

14、：細(xì)胞膜的特性了解：細(xì)胞膜化學(xué)組分異常與腫瘤發(fā)生的關(guān) 系，脂質(zhì)體在抗腫瘤藥物研究中的應(yīng)用。第一節(jié) 細(xì)胞膜研究的發(fā)展歷程細(xì)胞膜的分子結(jié)構(gòu)模型1902，Overton，細(xì)胞膜由脂類構(gòu)成1925，Gorter等， 膜由雙層脂類構(gòu)成1935，Denielli等， 片層結(jié)構(gòu)模型1972，S.J.Singer等，液態(tài)鑲嵌模型1975，Wallach， 晶格鑲嵌模型 1977，Jain 等， 板塊鑲嵌模型1959，Roberson， 單位膜模型 1997，Kai Simons和Elina Ikonen ， 脂筏模型一、片層結(jié)構(gòu)模型 lamella structure model 二、單位膜模型 unit m

15、embrane model 三、液態(tài)鑲嵌模型 fluid mosaic model 液態(tài)鑲嵌模型 （ fluid mosaic model ）觀點(diǎn)：1、流動的脂雙層構(gòu)成膜的連續(xù)主體； 流動性,有序性2、球狀蛋白質(zhì)鑲嵌在脂雙層中； 分布不對稱性缺陷：忽視蛋白質(zhì)對脂類流動性的控制；忽視膜各部分流動性的不均一性。 晶格鑲嵌模型1、液態(tài)與晶態(tài)、有序 與無序之間變化；2、強(qiáng)調(diào)流動的局部性。四、“晶格”與“板塊”模型1、有序結(jié)構(gòu)板塊被無 序的流動板塊分割；2、板塊流動性不同。板塊鑲嵌模型五、脂筏模型（lipid rafts model）1、概念：脂筏(lipid raft)是膜脂雙層內(nèi)含有特殊脂質(zhì)和蛋白質(zhì)

16、的微區(qū)（microdomain） ；大小在70nm，是一種動態(tài)結(jié)構(gòu)。主要由鞘磷脂，膽固醇及蛋白質(zhì)組成。2、作用： 主要是運(yùn)載蛋白質(zhì)，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。推測： 一個(gè)直徑在100nm的脂筏可以承載600個(gè)蛋白質(zhì)分子； 脂筏可以根據(jù)胞內(nèi)外的刺激改變大小，它們可以彼此合 并，導(dǎo)致信號放大。液態(tài)有序相中的脂（紅色）液晶相中的脂（藍(lán)色）膽固醇（桔紅色）含有兩種蛋白質(zhì)的脂筏模型脂筏與朊病毒病基于脂筏的PrPsc繁殖的可能機(jī)制外源的插入接合構(gòu)相轉(zhuǎn)換擴(kuò)增脂筏模型中膜蛋白的分類脂筏中的蛋白質(zhì)脂筏外的蛋白質(zhì)介于二者間的蛋白質(zhì)（沒結(jié)合配體時(shí)親和能力差，結(jié)合配體時(shí)轉(zhuǎn)移到脂筏。）第二節(jié) 細(xì)胞膜的化學(xué)組成 膜的化學(xué)組成2%-1

17、0%糖 類20%-70%蛋白質(zhì)水、無機(jī)鹽、金屬離子等其 他30%-60%脂 質(zhì)含量成分幾種生物膜化學(xué)組成的比較 一、膜脂（一）膜脂質(zhì)的三種類型1、磷脂 磷酸甘油酯 鞘磷脂 2、糖脂：腦苷脂 、神經(jīng)節(jié)苷脂3、膽固醇磷脂酰膽堿（卵磷脂）磷脂酰乙醇胺（腦磷脂）磷脂酰絲氨酸鞘氨醇磷脂酰乙醇胺 磷脂酰絲氨酸 磷脂酰膽堿 鞘磷脂 （電中性） （帶負(fù)電） （電中性） （電中性） 1.磷脂（含有磷酸基團(tuán)的脂）1）主要類型2）磷脂分子的主要特征均為雙親媒性分子；一般都有兩條脂肪酸鏈構(gòu)成的尾巴（線粒體內(nèi)膜上的心磷脂除外，有4條）；脂肪酸鏈的碳原子數(shù)一般為1224個(gè)，都是偶數(shù)，其中以16碳、18碳為多；脂肪酸可為飽

18、和也可為不飽和，不飽和脂肪酸多為順式，雙鍵在烴鏈中產(chǎn)生30的彎曲。 2.糖脂：如腦苷脂 、神經(jīng)節(jié)苷脂半乳糖腦苷脂 GM1神經(jīng)節(jié)苷脂 （ NANA為唾液酸，帶負(fù)電）鞘磷脂3.膽固醇（含量一般不超過膜脂的1/3）與磷脂的碳?xì)滏溝嗷プ饔?，增加質(zhì)膜的強(qiáng)度，降低膜的流動性 膜脂的共同特征：兼性分子 （雙親媒性分子）非極性尾部疏水極性頭部親水膜脂分子的物理特性脂質(zhì)體分子團(tuán)磷脂雙層（二）雙層脂質(zhì)分子是流動的 1. 膜脂分子的運(yùn)動方式（1） 側(cè)向擴(kuò)散 （2） 旋轉(zhuǎn)運(yùn)動 （3） 擺動運(yùn)動 （4） 伸縮震蕩 （5）翻轉(zhuǎn)運(yùn)動 （6） 旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 2、影響膜脂流動性的因素（1）脂肪酸鏈的長度和不飽和程度（2）膽固醇與磷脂的比例（3）卵磷脂（不飽和）與鞘磷脂（飽和）的比例（4）膜蛋白的影響（據(jù)估算：蛋白質(zhì)占非極性區(qū)1/2 的膜中，脂類-蛋白質(zhì)將連成一片，而沒有流動的脂 質(zhì)存在。）