第七章細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病(SignalTransductionDisordersandtheRelatedDiseases)

1、第七章 細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病 (Signal Transduction Disorders and the Related Diseases)細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病 細胞通過位于其胞膜或胞內(nèi)的受體，感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復雜的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換而影響其生物學功能的過程稱為細胞信號轉(zhuǎn)導(cellular signal transduction)。 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、代謝、適應、防御和凋亡等作用，它們的異常與某些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述靶蛋白表達或活性功能調(diào)節(jié)信號一、受體介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路第一節(jié) 信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述細胞信號化學信號 (

2、 配體 )物理信號射線、紫外線光信號、電信號機械信號可溶性化學分子氣味分子細胞外基質(zhì)成分與質(zhì)膜結合的分子受體膜受體細胞內(nèi)受體 (核受體)能接化學受信號的細胞膜或細 胞 內(nèi) 蛋白 膜受體的一般結構特征 跨膜糖蛋白一、受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路 膜受體的類型(家族) G蛋白偶聯(lián)受體家族 酪氨酸蛋白激酶型受體家族 細胞因子受體超家族 絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族 死亡受體家族 離子通道型受體 黏附分子GPCR(G protein coupled receptor)又稱7次跨膜受體 (一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路1. G蛋白耦聯(lián)受體配體：多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽

3、、趨化因子、前列腺素以及光、氣味等。 此通路在細胞的代謝和組織器官功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用，并介導多種藥物的作用。G蛋白由、三個亞基組成。G亞基可分為Gs、Gi、Gq、G12四個亞家族。 1. GPCR介導信號轉(zhuǎn)導通路G蛋白功能的循環(huán)模式圖激活G蛋白能以下信號轉(zhuǎn)導通路1. GPCR介導信號轉(zhuǎn)導通路(1) 腺苷環(huán)化酶(AC)途徑： AC活性受控于G蛋白,與其偶聯(lián)G蛋白有Gs和Gi通過刺激型G蛋白(Gs), 激活AC, 引發(fā)cAMP-PKA通路。PKA 能使多種蛋白磷酸化，并調(diào)節(jié)其功能。 通過抑制型G蛋白 (Gi ), 抑制AC 活性，導致cAMP水平降低，出現(xiàn)與Gs 相反的效應。腎上腺素能受體腺苷

4、環(huán)化酶cAMPPKA靶蛋白磷酸化靶基因轉(zhuǎn) 錄2腎上腺素能受體GSGi(+)()磷酸化轉(zhuǎn)錄因子, 使其與靶基因DNA結合磷酸化酶激酶 Ca2+通道1. GPCR介導信號轉(zhuǎn)導通路(2) 通過Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC) 產(chǎn)生雙信使 Gq能激活細胞膜上的PLC，催化質(zhì)膜PIP2水解，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3 DAG-PKC途徑： DAG能激活PKC, PKC可通過多種機制促進基因表達和細胞增殖。 PKC還能使血管平滑肌Ca2+通道磷酸化，造成細胞外Ca2+內(nèi)流。IP3-Ca2+途徑: IP3 激活IP3 受體，促使細胞內(nèi)Ca2+釋放。Ca2+ 還能激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(CaM-K).靶蛋白磷

5、酸化Ca2+釋放激活CaM-K增加平滑肌和心肌收縮力磷酸化轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)錄VSMC膜 Ca2+通道磷酸化,使胞外Ca2+內(nèi)流PKC激活PLA2：促進花生四烯酸代謝, 產(chǎn)生前列腺素、白三烯、TXA2等。激活PLD：產(chǎn)生磷脂酸、膽堿。1. GPCR介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路(3) G蛋白-其它磷脂酶途徑：1. GPCR介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路(4) PI-3K-PKB通路多種GPCR與配體結合后，還能直接或間接地調(diào)節(jié)離子通道的活性，從而參與對神經(jīng)和心血管組織的功能調(diào)節(jié)。1. GPCR介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路(5) 離子通道途徑 2. 受體酪氨酸激酶(RTK)途徑：(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路受體的

6、結構特征是胞內(nèi)區(qū)含 PTK此途徑在細胞生長、分化、代謝及機體的生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用, 并和腫瘤發(fā)生有密切關系。受體家族 20個成員 包括IR、GFR、同源性癌基 因產(chǎn)物等 包括細胞因子受體超家族、淋巴細胞抗原受體等。此途徑大多數(shù)參與調(diào)節(jié)造血、免疫和炎癥反應。3. 與PTK連接的受體：(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路 4. 絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路其家族有近 20 個成員, 受體共同特征是細胞內(nèi)區(qū)都有PSTK配體: TGF家族, 活化素家族 骨形態(tài)發(fā)生蛋白作用: 調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄 5. 腫瘤壞死因子受體家族(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路TNFR 家族

7、有十幾個成員，了解最多的是作為死亡受體家族成員 6. 離子通道型受體(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路分為：質(zhì)膜的和胞內(nèi)的配體門控性離子通道一、受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路(二) 核受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路核受體(nuclear receptor)：本質(zhì)上為配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，均為單亞基。結構特征：配體：為脂溶性分子，包括甾體激素、甲狀腺素、維甲酸、1,25(OH)2D3等。(二) 核受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路二、細胞信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)靶蛋白活性的主要方式第一節(jié) 信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述(一)通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應蛋白的活性信號轉(zhuǎn)導通路中被激活的蛋白激酶或磷酸酶能通過對各種效應蛋白進行可逆的磷酸化修飾，快

8、速調(diào)節(jié)它們的活性和功能。磷酸化修飾還可導致轉(zhuǎn)錄因子活化(二)通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生較為緩慢的生物效應第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制 可以發(fā)生在配體、受體及受體后信號通路的任何一個環(huán)節(jié)，從而造成與這種信號轉(zhuǎn)導相關的細胞代謝和功能障礙，并由此引起疾病。 理化因素、生物學因素、遺傳因素等都可以導致信號轉(zhuǎn)導的異常。信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)配體產(chǎn)生減少或配體的拮抗因素過多 不能充分激活相應信號轉(zhuǎn)導通路，影響細胞的功能。 如胰島素分泌不足或產(chǎn)生抗胰島素抗體會導致糖尿病。配體產(chǎn)生過多 使受體和信號通路過度激活, 導致細胞功能和代謝紊亂。 如：促甲狀腺激素甲亢。 谷氨酸NMDA過度激活Ca內(nèi)流興奮性毒性病理

9、情況的神經(jīng)內(nèi)分泌改變, 造成信號轉(zhuǎn)導改變。配體產(chǎn)生異常還能使信號轉(zhuǎn)導繼發(fā)性改變。第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制一、細胞外信號發(fā)放異常(一) 體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少Toll樣受體 (Toll like receptor, TLR)LPS受體(TLR4+CD14+MD-2復合物)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B調(diào)節(jié)基因表達，參與炎癥反應激活多種磷脂酶信號轉(zhuǎn)導通路產(chǎn)生脂質(zhì)炎癥介質(zhì)激活 JNK和 P38MAPK 基因表達炎癥細胞因子(二) 病理性或損傷性刺激一、細胞外信號發(fā)放異常1. 病原體及其產(chǎn)物的刺激免疫反應炎癥反應病原體及其產(chǎn)物病原體受體激活信號轉(zhuǎn)導通路IL-2,6,8 TNFIFN-

10、GM-CSF2. 導致細胞損傷的理化刺激 DNA損傷刺激, 如紫外線、離子射線、活性氧; DNA 非損傷性刺激，如缺氧、創(chuàng)傷、營養(yǎng)剝奪、滲透壓改變等也可損傷細胞。 細胞通過不同方式識別這些刺激信號，誘發(fā)細胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導通路。 如多種應激原能激活JNK和 P38MAPK 通路，導致基因表達和特定蛋白質(zhì)數(shù)量和功能改變，對細胞產(chǎn)生保護作用。但應激原過強，可損傷細胞，誘導凋亡或壞死。(二) 病理性或損傷性刺激一、細胞外信號發(fā)放異常原因: 基因突變、免疫學因素、繼發(fā)性改變(一) 受體異常 基因突變受體功能異常受體數(shù)量改變失活性突變激活性突變與配體結合功能受體激酶的活性核受體轉(zhuǎn)錄功能或功能功能第二節(jié) 信

11、號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導異常(1) 受體缺陷導致的疾病受體數(shù)量減少或功能喪失, 靶細胞對配體不敏感激素抵抗征: 患者體內(nèi)相應激素水平并無明顯降低, 但表現(xiàn)出該激素減少的癥狀和體征。家族性腎性尿崩癥: 腎小管上皮細胞膜上的V2R減少或功能缺陷所致。雄激素抵抗癥：AR減少和失活性突變所致。表現(xiàn)為男性假兩性畸形或特發(fā)性無精癥和少精癥。(一) 受體異常1. 遺傳性受體病家族性腎性尿崩癥(2) 受體過度激活導致的疾病某些受體過度表達或受體功能獲得性突變，使細胞內(nèi)特定信號轉(zhuǎn)導通路過度激活。功能獲得性突變：基因突變使受體成為異常的不受控制的激活狀態(tài),又稱為組成型激活突變。如TSHR

12、受體激活型突變導致的甲亢 (一) 受體異常1. 遺傳性受體病Plummer 病、 常染色體遺傳的甲亢、 先天性甲亢發(fā)現(xiàn)TSHR激活型突變(一) 受體異常2.自身免疫性受體病 體內(nèi)產(chǎn)生了針對自身受體的抗體所致 受體抗體的產(chǎn)生機制: 尚未闡明 抗受體抗體的類型： (1) 阻斷型抗體：與受體結合后可阻斷受體與配體結合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路和效應，導致靶細胞的功能低下。 (2) 刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞的功能亢進。自身免疫性甲狀腺病發(fā)病機制重癥肌無力的發(fā)病機制抗 n-Ach受體抗體阻斷Ach與受體的結合(一) 受體異常3. 繼發(fā)性性受體病當體內(nèi)

13、配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)性變化時，可以改變自身受體或其它受體的數(shù)量和親和力。受體數(shù)量減少稱向下調(diào)節(jié) (down-regulation)受體數(shù)量增多稱向上調(diào)節(jié)(up-regulation) 。配體對受體的調(diào)節(jié)，具有配體濃度和時間依賴性以及可逆性。已知多種與配體結合的膜受體會被細胞內(nèi)化或內(nèi)吞, 內(nèi)吞的受體部分被降解, 剩余受體再循環(huán)。(一) 受體異常3. 繼發(fā)性性受體病因此，在高濃度激動劑長時間作用下，膜受體內(nèi)吞降解可導致受體數(shù)量減少，使靶細胞對激動劑的敏感性降低。靶細胞對配體反應性改變會影響細胞的代謝和功能，并可導致疾病的發(fā)生或促進疾病發(fā)展。 如心衰時受體下調(diào)能促進心力衰竭的發(fā)展受體的調(diào)節(jié)性變化還

14、與機體對藥物敏感性有關二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導異常(二) 受體后的信號轉(zhuǎn)導通路成分異常 基因突變所致見于遺傳病或腫瘤 配體異常或病理性刺激: 如霍亂 第三節(jié) 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病舉例 胰島素抵抗性糖尿病 腫瘤 心肌肥厚和心衰(一) 胰島素抵抗性糖尿病第三節(jié) 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病舉例糖尿病型型胰島素降低所致(胰島素依賴性糖尿病)靶細胞對胰島素不敏感(胰島素抵抗性糖尿病)胰島素受體、受體后信號轉(zhuǎn)導通路、靶蛋白改變所致包括 Leprechaunism綜合征、Rabson-Mendenhall綜合征和A型胰島素抵抗癥。臨床特征: 有家族史，高血糖和高胰島素血癥, 黑色棘皮及多毛癥, 面容丑陋。

15、發(fā)病機制: IR基因突變IR異常靶細胞對胰島素反應喪失 (一) 胰島素抵抗性糖尿病1. 遺傳性胰島素抵抗糖尿病異質(zhì)性,點突變?yōu)橹魅笔Щ驕p少 與胰島素親和力降低PTK活性減低臨床特征: 多為女性，亦有黑皮及多毛癥, 合并有其他自身免疫病, 如SLE。發(fā)病機制: 阻斷型抗IR抗體阻斷胰島素與受體結合及效應(一) 胰島素抵抗性糖尿病2. 自身免疫性胰島素抵抗糖尿病發(fā)病機制: 已證明：胰島素水平持續(xù)升高可下調(diào)胰島素受體，導致靶細胞對胰島素的反應降低。肥胖攝食過多餐后血糖胰島素IR下調(diào)靶細胞對胰島素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用IR的PTK活性降低。(一) 胰島素抵抗性糖尿病3. 繼發(fā)性胰島素抵抗特征:

16、 高增殖、低分化和轉(zhuǎn)移性信號轉(zhuǎn)導的改變是多成分、多環(huán)節(jié)早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發(fā)生改變，使細胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。晚期則主要是控制細胞粘附和運動的基因發(fā)生變化，使腫瘤獲得了轉(zhuǎn)移性。第三節(jié) 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病舉例二、腫瘤已證明多種腫瘤細胞能分泌生長因子，如:轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)血小板衍生性生長因子 (PDGF)成纖維細胞生長因子 (FGF) 腫瘤細胞通常具有生長因子的受體, 通過自分泌機制導致自身的增殖。二、 腫瘤(一) 促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導加強1. 促細胞增殖因子產(chǎn)生增多如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。表達量與腫瘤的生長速度密切相關

17、促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導通路(一) 促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導加強2. 受體改變(1) 某些生長因子受體表達異常增多：(一) 促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導加強2. 受體改變(2) 突變使受體組成型激活已證實多種腫瘤中有RTK 的組成型激活突變?nèi)缭诜伟⑷橄侔?卵巢癌中發(fā)現(xiàn)一種缺失N端配體結合區(qū)的頭部截短的EGFR這種受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài), 能持續(xù)刺激細胞的增殖和轉(zhuǎn)化。(一) 促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導加強3. 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白的改變?nèi)祟惸[瘤中發(fā)生頻率最高的突變是小G蛋白Ras的激活性突變。Ras介導的促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導Ras突變: 12/13位甘氨酸、或61位谷氨酰胺為其他aa殘基取代。導致Ras

18、自身GTP酶活性下降。Ras始終處于GTP結合的活性狀態(tài)， 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的過度激活，導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。src癌基因表達增加。(一) 促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導加強4. 其他 腫瘤細胞過度增殖還可因生長抑制因子受體的減少、喪失以及受體后信號轉(zhuǎn)導通路異常，使細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失有關。 TGF對腫瘤細胞有抑制增殖及誘導凋亡作用。(二) 腫瘤(二) 抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導減弱pSmadP21wafl P27kipl P15ink4b+-CDK4細胞阻滯于G1期核細胞膜TGF T RT Rpp 已發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞中，如胃腸癌、肝癌及淋巴瘤中有 TGF 型受體

19、的突變, 并在多種腫瘤中證實有Smad4的失活、突變或缺失。 受體和Smad蛋白的突變可使TGF的信號轉(zhuǎn)導障礙，使細胞逃脫TGF的增殖負調(diào)控而發(fā)生腫瘤。(二) 腫瘤(二) 抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導減弱高血壓、心瓣膜病時, 心肌細胞受到的牽拉刺激和化學刺激增多。牽拉刺激：心肌負荷過重?；瘜W刺激/信號：神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，導致兒茶酚胺、A、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、細胞因子和生長因子等增多。 長時間牽拉刺激和化學信號的作用, 導致心肌肥厚和心肌重構，并能引起心力衰竭三 心肌肥厚和心衰第三節(jié) 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病舉例三 心肌肥厚和心衰(一)參與心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導通路1. 激活PLC-PKC通路牽拉

20、刺激激活 2.激活cAMP-PKA途徑 三 心肌肥厚和心衰(一)參與心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導通路3.激活MAPK家族的信號轉(zhuǎn)導通路三 心肌肥厚和心衰(一)參與心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導通路4.其他一些信號轉(zhuǎn)導通路三 心肌肥厚和心衰(一)參與心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導通路 心肌肥大能增強心肌的收縮力，但心肌過度肥大可發(fā)生缺血缺氧；心肌基質(zhì)成分的增多和沉淀可造成心室重建，降低心肌的收縮性。三 心肌肥厚和心衰(二)與心力衰竭發(fā)生相關的信號轉(zhuǎn)導異常2. 促心肌細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導增強去甲腎上腺素作用于1-AR促進心肌細胞凋亡。 TNF-作用于TNFR-1激活caspase引發(fā)凋亡。負荷過重心肌梗死感染等心肌收縮力減弱神經(jīng)激素

21、大量分泌促炎細胞因子過度表達長期去甲腎上腺素過度增高受體下調(diào)受體與G蛋白解耦聯(lián)去甲腎上腺素的正性肌力作用減弱促進心衰發(fā)展1. 腎上腺素信號轉(zhuǎn)導繼發(fā)性異常以糾正信號轉(zhuǎn)導異常為目的的生物療法和藥物設計已取得顯著進展。迄今為止，已研制了多種受體激動劑和拮抗劑、離子通道的阻滯劑、蛋白激酶抑制劑等。其中有些已取得了明確的臨床療效。(一) 膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導通路1. G蛋白耦聯(lián)受體(1) Gs激活AC, 引發(fā)cAMP-PKA。Gi 相反效應。(2) Gq激活PLC: DAG-PKC; IP3-Ca2+(3) 其它磷脂酶途徑: 激活PLA2,PLD(4) PI-3K-PKB通路2. 受體酪氨酸激酶(R

22、TK)途徑：PLC-DAG-PKC IP3-Ca2+PI3K-PKBRas-Raf-MEK-ERK3.與PTK連接的受體：4. 絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體5. 腫瘤壞死因子受體家族6. 離子通道型受體(二) 核受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路二、信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)靶蛋白活性方式: 磷酸化修飾一受體介導的細胞信號轉(zhuǎn)導通路第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制一、細胞外信號發(fā)放異常(一) 體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少 配體產(chǎn)生減少 不能充分激活相應信號轉(zhuǎn)導通路 配體產(chǎn)生過多 使受體和信號通路過度激活,(二) 病理性或損傷性刺激 1. 病原體及其產(chǎn)物的刺激 Toll樣受體, LP

23、S受體(TLR4+CD14+MD-2復合物) 激活轉(zhuǎn)錄因子NF-B基因表達，產(chǎn)生炎癥介質(zhì) 激活多種磷脂酶產(chǎn)生脂質(zhì)炎癥介質(zhì) 激活 JNK和 P38 促進炎癥細胞因子表達 2. 導致細胞損傷的理化刺激二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導異常(1) 受體缺陷導致的疾病(2) 受體過度激活導致的疾病1. 遺傳性受體病(一) 受體異常2.自身免疫性受體病 體內(nèi)產(chǎn)生了針對自身受體的抗體所致 抗受體抗體類型： (1) 阻斷型抗體 (2) 刺激型抗體3. 繼發(fā)性性受體病(二) 受體后的信號轉(zhuǎn)導通路成分異常 基因突變 配體異常 病理性刺激所致: 霍亂二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導異常IR基因突變IR異常靶細胞對胰島素反應喪失 (

24、一) 胰島素抵抗性糖尿病1. 遺傳性胰島素抵抗糖尿病2. 自身免疫性胰島素抵抗糖尿病阻斷型抗IR抗體阻斷胰島素與受體結合及效應3. 繼發(fā)性胰島素抵抗胰島素水平持續(xù)升高可下調(diào)胰島素受體，高葡萄糖的毒性作用IR的PTK活性降低.第三節(jié) 與信號轉(zhuǎn)導異常有關的疾病生長因子分泌增多，二、 腫瘤(一) 促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導加強1. 促細胞增殖因子產(chǎn)生增多2. 受體改變(1) 某些生長因子受體表達異常增多：(2) 突變使受體組成型激活RTK 的組成型激活突變3. 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白的改變小G蛋白突變。導致GTP酶活性下降, 始終處于活性狀態(tài)， 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的過度激活。(二) 抑

25、制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導減弱 TGF受體和Smad蛋白的突變(一)參與心肌肥厚發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導通路引起心肌肥厚的信號 牽拉刺激化學刺激信號參與心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導通路1. 激活PLC-PKC通路2. 激活cAMP-PKA途徑3. 激活MAPK家族的信號轉(zhuǎn)導通路4. 其他一些信號轉(zhuǎn)導通路 PI-3K-PKB, JNK-STAT, 細胞內(nèi)Na+Ca2+增多(二)與心力衰竭發(fā)生相關的信號轉(zhuǎn)導異常 1. 腎上腺素信號轉(zhuǎn)導繼發(fā)性異常 2. 促心肌細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導增強三、心肌肥厚和心衰CELL DIFFERENTIATION AND DISEASE細胞分化的調(diào)控異常與疾病在這一領域，韓國走在了世界前列。2004

26、年2月，韓國黃禹錫教授領導的研究小組率先用人體細胞和卵子培育成功人類胚胎干細胞。這以前都是通過向白鼠和兔子的卵子注入人類體細胞的“不同種類之間的核移植”培育干細胞，再將其分化成特定細胞。但黃禹錫率先在人的卵子里注入體細胞，再將其分化成了神經(jīng)細胞。2005年5月，黃教授及其研究小組在科學雜志發(fā)表報告說，他們又攻克了用患者體細胞克隆胚胎干細胞的科學難題。干細胞是一種可以自我更新繁殖的原始細胞。干細胞最大的本事是可以分化成各種各樣的原始細胞。原始細胞又可進一步成熟發(fā)展成許多有特定功能的細胞系，如造血細胞等。在多種干細胞中，胚胎干細胞最有價值，它被認為是最具有多能性的一類干細胞。干細胞的研究可在臨床上

27、為癌癥患者提供需要替換的人體器官。干細胞領域的研究成果不僅能代表一個國家的整體科學研究水平，更能帶來巨大的商業(yè)價值。干細胞研究意義 細胞分化的概念和特征 細胞分化的正常調(diào)控 細胞分化的調(diào)控障礙與疾病Concept：同一來源細胞通過細胞分裂增殖產(chǎn)生結構和功能上有特定差異的子代細胞，這一過程就是 cell differentiation一、細胞分化的概念和特點： 將細胞形態(tài)結構、生化特征和生理功能作為判定細胞分化的三項指標。eg：已分化成熟的平滑肌細胞成梭形，細胞內(nèi)含有肌動蛋白和肌球蛋白，具有收縮功能。細胞分化與細胞增殖的關系人體內(nèi)200多種不同類型的細胞都是由同一個受精卵細胞分裂而來，因此細胞分

28、裂是細胞分化的基礎，兩者構成了多細胞生物個體發(fā)育的基礎。細胞分化與增殖既相互關聯(lián)，又有所不同。細胞一方面分化，一方面增殖，但是不斷增殖的細胞并不都具有分化的潛能。DNA損傷P53 P21E2FBAX細胞凋亡細胞周期阻滯細胞周期進展PI3KAKTCyclinD1E2F-RbRb-PCDKs時間上的分化：一個細胞在不同的發(fā)育階段有不同的形態(tài)和功能改變，eg：骨髓內(nèi)血細胞空間上的分化：來源于同一種細胞的子細胞因所處位置的不同，其形態(tài)功能也可不一樣，eg:外胚層來源的細胞 表皮細胞、神經(jīng)細胞等。細胞分化存在時空上的分化注：體內(nèi)有些細胞即可通過簡單倍增形成新的分化細胞也可由干細胞分化產(chǎn)生；但有些分化細胞

29、不具有分裂能力，即不能通過已分化細胞的簡單倍增形成新的分化細胞，它們要產(chǎn)生新的分化細胞只能依靠干細胞的分化。 機體有兩種方式產(chǎn)生新的分化細胞：通過已分化細胞的簡單倍增，形成新的分化細胞由未分化的干細胞產(chǎn)生干細胞(stem cell)：增殖較慢、但能自我維持增殖的細胞，具有定向分化潛能，存在于各種組織的特定部位。干細胞分裂產(chǎn)生的子細胞：一部分仍作為干細胞，維持干細胞的特性以做后備；其它的子細胞則進一步沿著已決定的某一特定方向分化直至成熟。干細胞干細胞終末分化細胞圖. 干細胞分裂產(chǎn)生子細胞的途徑示意圖人體干細胞分為三類全能干細胞：胚胎干細胞（受精卵細胞）多能干細胞：子細胞可分化產(chǎn)生2種類型的細胞

30、eg:骨髓造血干細胞定向干細胞分化細胞定向干細胞：只能分化為某一類型的細胞，失去了多方向分化能力，只能向一系或相關的兩系細胞分化，且分裂能力有限，通常只能分裂幾次。 eg:紅細胞系：原紅細胞、早幼紅細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞成熟紅細胞細胞分化的基本特點：全能性:分化細胞保留著同受精卵一樣的全套基因組。 早年有人將蝌蚪腸上皮細胞的細胞核移植于蟾蜍的去核的未受精卵細胞中，這種經(jīng)過核移植的卵細胞最終發(fā)育成活的蝌蚪。 最近英國科學家用綿羊乳腺細胞的細胞核進行類似的核移植試驗也獲得了成活的“克隆羊”。核移植試驗充分證明了分化細胞的細胞核是全能的。 穩(wěn)定性： 細胞一旦轉(zhuǎn)化為某一特定類型的細胞之后，一般不

31、能再逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)，并可將這個分化特征遺傳給后代細胞。例如：表皮細胞 外胚層細胞選擇性： 分化細胞內(nèi)所含的基因呈選擇性開放和選擇性抑制，導致不同類型的細胞表現(xiàn)出不同的性狀。細胞分化條件的可逆性： 分化細胞可將其分化特征傳給子代細胞，但其分裂產(chǎn)生的子代細胞在誘導分化因素的作用下（比如體外培養(yǎng)條件、生長因子的刺激或癌基因的介入）可以逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，重新象多潛能的未分化細胞一樣，可向不同的細胞分化，形成一種去分化（dedifferentiation)現(xiàn)象.去分化：已高度分化的細胞，通過重新分裂，恢復到胚胎細胞狀態(tài)的現(xiàn)象。二、細胞分化機制 細胞分化過程是基因按序表達和選擇性表達的結果，由于基因表達的

32、差異，才可能出現(xiàn)形態(tài)和功能上不同的細胞，才有某些特異性的蛋白合成。例如：紅細胞中的血紅蛋白，漿細胞中有免疫球蛋白等。Mechanism： “決定”先于分化： “決定”（determination）指某些基因永久性關閉，而另一些基因順序的表達，具備向某一特定方向分化的能力。eg:胚胎早期先有外、中、內(nèi)三胚層的發(fā)生，此時細胞在形狀上并無差別。但是各胚層的形成就決定了各自要分化出的組織,中胚層將分化出肌細胞、骨細胞、軟骨細胞等。 細胞質(zhì)在決定細胞差別中的作用： 干細胞分裂時，由于胞質(zhì)各區(qū)的組分并不相同，因此分割進入子細胞的胞質(zhì)組分也不相同，即造成細胞質(zhì)的不均質(zhì)，于是干細胞分裂產(chǎn)生的子細胞就會出現(xiàn)差別

33、，從而影響到細胞核內(nèi)基因的活性，使子代細胞出現(xiàn)基因的差異表達。Mechanism： 細胞質(zhì)在決定細胞差別中的作用細胞決定子（cytoplasmic determinant） 干細胞所特有的細胞組分。 細胞分化后，決定子一次次重組，使子細胞產(chǎn)生差別。某些特殊發(fā)育途徑的決定往往是由細胞質(zhì)控制的。 動物體細胞核移植克隆試驗成功充分支持了這一點。 1965年Harris發(fā)現(xiàn)將雞紅細胞與Hela細胞融合后，雞紅細胞核能重新激活，開始合成雞Hb，免疫熒光法證明Hela細胞的胞質(zhì)滲入到雞紅細胞核中，這就說明核內(nèi)基因的活性受核所在的環(huán)境細胞質(zhì)的控制。3.細胞間相互作用： 細胞分化除受本身細胞核和細胞質(zhì)的影響外

34、，還與細胞間相互作用有關。細胞與細胞的直接接觸，可通過接觸直接進行信號傳導； 細胞外物質(zhì)：細胞外基質(zhì)、細胞粘附分子、細胞因子等，可對細胞的分化起啟動誘導作用細胞黏附分子可影響神經(jīng)細胞分化去向。Mechanism： 總之，細胞分化是在不同細胞質(zhì)對細胞核作用下逐步進行，胞質(zhì)組分的不同影響核內(nèi)基因的活性，活性基因編碼的產(chǎn)物又可重新進入胞質(zhì)，改變原有的胞質(zhì)環(huán)境，使細胞核內(nèi)的基因進入新的基因表達狀態(tài)。細胞核與細胞質(zhì)相互作用不斷進行，使控制細胞分化的基因在特定的時空中表達，細胞不斷分化。三、細胞分化的調(diào)控： 細胞分化使同一來源的細胞產(chǎn)生形態(tài)結構、生化特征及生理功能上的差異，從分子水平來看，是由于特定基因活

35、化的結果。特定基因表達后，合成特異性蛋白質(zhì)，執(zhí)行特殊的功能。因此，細胞分化調(diào)控的實質(zhì)上就是基因表達調(diào)控問題。1.基因水平調(diào)控： 細胞內(nèi)基因按功能分為二類： 管家基因(house keeping genes):是維持各種細胞基本活動所必需的結構和功能的編碼基因，是各類型細胞所共有的。其編碼蛋白如膜蛋白、核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶、DNA聚合酶等 1.基因水平調(diào)控：組織專一基因（tissue-special genes)：這類基因編碼細胞特異性蛋白如紅細胞的Hb、肌細胞的收縮蛋白、漿細胞的Ig等這類蛋白對細胞自身生存并無直接影響，但是細胞向特異類型的分化的物質(zhì)基礎。這些基因的選擇性表達導致細

36、胞的分化。 已分化細胞保留著全部的核基因組，具有全部的遺傳信息。然而在同時間內(nèi)，有的基因有活性，有的基因無活性；在另一時間內(nèi)，原來有活性的基因可能繼續(xù)表現(xiàn)活性，也可能關閉，原來不表達的基因也可能被激活，這就是基因的按序表達和選擇性表達。分化細胞就是通過選擇性地“打開”并表達各自的組織專一性基因，合成特異性蛋白，來實現(xiàn)細胞的分化。不同種類細胞的基因選擇活動的現(xiàn)象就稱為差別基因表達。 分化細胞是由基因選擇性差異表達的結果，那基因選擇性表達又受何調(diào)節(jié)控制？ 實驗研究表明，基因表達的調(diào)控主要是在轉(zhuǎn)錄水平上進行的，其次是轉(zhuǎn)錄后的加工和翻譯水平的調(diào)控。. 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控： 細胞專一基因表達依賴于基因調(diào)控區(qū)的

37、啟動子和增強子序列，不同的調(diào)節(jié)蛋白組合作用決定了基因是否活動。2. 轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控： 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白 可分為兩類：一類：存在于多種細胞中，許多基因的轉(zhuǎn)錄都需要另一類：是在特定組織中的一個或一組基因?qū)Ｒ槐磉_所需要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，只存在于特定類型的細胞中。 例： Hb是有四條珠蛋白肽鏈組成的四聚體，但是在胚胎發(fā) 育中，珠蛋白的四聚體組成是不同的，在早期胚胎中四 聚體組成為22 ，隨著胚胎發(fā)育改變?yōu)?2， 出生 后成體主要為22，這些肽鏈的氨基酸順序基本相 同，但稍有差別，不同的珠蛋白肽鏈分別由相應的結構 基因所編碼。 用DNA-RNA雜交試驗已查出，各型珠蛋白的出現(xiàn)與其編碼基因的活化順序一致，

38、即不同類型的珠蛋白在發(fā)育過程中依次出現(xiàn)是基因差別表達的結果。不同類型Hb蛋白合成的調(diào)節(jié)就是發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平上。.轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控： DNA前體mRNAmRNA，同一前體mRNA可由于加工不同而產(chǎn)生出不同的mRNA和蛋白質(zhì)，即一個基因可制造一個關系近緣的蛋白質(zhì)家族。因此轉(zhuǎn)化細胞合成特異性蛋白質(zhì)并不都是由于組織專一基因差別轉(zhuǎn)錄造成，轉(zhuǎn)錄后加工也起重要作用。3.翻譯和翻譯后水平調(diào)控： 翻譯水平調(diào)控是指mRNA選擇性翻譯成蛋白質(zhì)，不同細胞對翻譯產(chǎn)物進行不同加工。最終導致分化細胞中專一性蛋白質(zhì)分子的合成。 分化細胞亦存在翻譯后水平的調(diào)控。胞質(zhì)中雖然有成熟的mRNA，但其翻譯活動還受許多因素的調(diào)節(jié)。 例：Hb合成中血紅素的調(diào)節(jié)，血紅素過多時，它就可以反饋抑制一些血紅素相關合成酶的活性，從而抑制血紅素合成4.細胞外因素調(diào)控： 涉及到眾多細胞外信號物質(zhì)、細胞外基質(zhì)和營養(yǎng)因素等，本質(zhì)是影響核轉(zhuǎn)錄因子活性，在轉(zhuǎn)錄水平上進行調(diào)控。小分子非極性激素可通過細胞膜擴散進入靶細胞到達細胞質(zhì)內(nèi)，與特異性受體結合形成復合體，進入細胞核，在一定位點上與特定的基因調(diào)控序列結合，選擇性的激活特定基因，誘導特定的mRNA轉(zhuǎn)錄。4.細胞外因素調(diào)控：水溶性的多肽激素，如胰島素等通過與分布于靶細胞膜上相應受體結合，激活膜上的腺苷酸活化酶，催化ATP轉(zhuǎn)變?yōu)镃AMP， CAMP作為第二信使，在胞質(zhì)中激活蛋白激酶系統(tǒng)，使靶蛋