β腎上腺素能受體阻滯劑的規(guī)范使用資料(共32頁)

1、第一章 腎上腺素能受體阻滯劑的基礎(chǔ)(jch)與臨床腎上腺素能受體阻滯劑（阻滯劑）是20世紀(jì)70年代具有里程碑意義的心血管藥物，它直接針對心血管受體發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)，阻滯心血管病的病理生理重要(zhngyo)靶點(diǎn)，開創(chuàng)了心血管病藥物靶向治療的新時(shí)代。 第一節(jié) 腎上腺素能受體阻滯劑的分類(fn li)、藥理學(xué)和藥物代謝動力學(xué)1 一、阻滯劑的分類 阻滯劑為一組不同種類的化合物，其基本藥理作用為阻斷兒茶酚胺對腎上腺素受體的興奮作用。受體至少分為三種亞型，即1、2、3受體。其中1受體主要存在于心臟、腎臟，而2受體主要存在于血管平滑肌、肺支氣管、肝臟內(nèi)，心肌內(nèi)也存在大量2受體。 阻滯劑按對受體的選擇性可分為

2、3種類型：1,2、1、+。不同的阻滯劑對1或2受體的阻滯具有相對選擇性，此外，某些化合物具有內(nèi)在擬交感活性，某些具有膜穩(wěn)定作用，這種藥理學(xué)特性上的差別決定了阻滯劑的分類和其治療特性（表1-1-1）。 表1-1-1 阻滯劑分類和藥理學(xué)特點(diǎn) 類別 藥名 心臟選擇性內(nèi)在擬交感活性 膜穩(wěn)定性 阻滯強(qiáng)度 非選擇性1,2普萘洛爾Propranolol- - + 1吲哚洛爾 Pindolol- + -（） 6納多洛爾Nadolol- - - 2-9索他洛爾Sotalo- - - 0.3選擇性1醋丁洛爾Acebutolol+ + + 0.3美托洛爾Metoprolol+ - -（） 1比索洛爾Bisoprol

3、ol+ - -（） 40+阻滯 拉貝洛爾Labetalol- - + 0.5卡維地洛Carvedilol- - - 4 類：阻滯1和2受體 也稱為非選擇性阻滯劑。包括第一代的普奈洛爾（心得安）和噻嗎洛爾，以及第三代的卡維洛爾（卡維地洛）、布新洛爾和拉貝洛爾（柳氨卞心安）。 類：選擇性阻滯1受體第二代阻滯劑均為選擇性，可用于慢性阻塞性肺部疾患（COPD）、周圍血管疾患、依賴于胰島素的糖尿病患者等。但是其對受體阻滯的選擇畢竟是相對的，大劑量的選擇性1阻滯劑仍可阻滯2受體。支氣管哮喘是所有阻滯劑的禁忌癥，但只要沒有支氣管痙攣的因素參與，COPD患者可以使用阻滯劑治療。最近一項(xiàng)研究表明，無論有無COP

4、D，阻滯劑治療均可降低心肌梗死患者的死亡率。多數(shù)吸煙者可獲益于阻滯劑治療。為了減少小氣管痙攣的危險(xiǎn)，應(yīng)使用高選擇性1阻滯劑。 類：阻滯(z zh)、受體主要為第三代的卡維洛爾（卡維地洛）和拉貝洛爾。對輕、中度高血壓、心絞痛有明顯療效；對高血壓伴腎功能不全、胰島素抵抗患者較安全。與普萘洛爾比較有用量較小、療效更好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，與同類(tngli)藥拉貝洛爾比較有用量少、長效的優(yōu)點(diǎn)。 目前臨床上應(yīng)用的主要是選擇性1阻滯劑和非選擇性/阻滯劑。比索洛爾（康忻）對1受體的選擇性約為對2受體選擇性的120倍，美托洛爾約為75倍。卡維地洛對1受體的選擇性約為對2受體選擇性的7倍，而約為對1受體選擇性的

5、23倍，其具有中度血管擴(kuò)張作用。 二、阻滯劑的藥理學(xué) 受體阻滯效應(yīng) 受體阻滯效應(yīng)取決于對受體的選擇性，不同阻滯劑由于對腎上腺素受體亞型作用的差異，所產(chǎn)生的生理學(xué)效應(yīng)各異。阻滯受體后，可以通過減慢心率、降低血壓、改善心肌衰竭和功能、增加冠脈血流等效應(yīng)產(chǎn)生心血管保護(hù)作用。心臟主要分布1受體，支氣管主要分布2受體。實(shí)際上同一器官可同時(shí)存在受體的不同亞型。如心房以1受體為主，但同時(shí)含1/4的2受體，人的肺組織中1:2受體為30:70，這種比例在不同器官或組織中不盡相同。胰島細(xì)胞上的受體屬于2亞型，它受激動時(shí)增加胰島素分泌，非選擇性阻滯劑會延緩低血糖的恢復(fù)，而選擇性1阻滯劑較少有此種作用。因此，糖尿病患

6、者需要使用選擇性1阻滯劑。 水溶性或脂溶性 大多數(shù)阻滯劑為脂溶性，常用的只有阿替洛爾、納多洛爾為水溶性。目前臨床大規(guī)模的試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于慢性心力衰竭治療宜選用比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛等親脂性阻滯劑，因它們易通過血腦屏障，抑制交感神經(jīng)傳出沖動，可大大減少心力衰竭患者的猝死率。而親水性的阿替洛爾則無此作用。對于慢性心力衰竭的治療，選擇性1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和兼有1、2 及1阻滯劑作用的卡維地洛對慢性心力衰竭死亡率的降低及逆轉(zhuǎn)衰竭心室的重塑作用均相似，但在改善左室功能(LVEF)方面(fngmin)卡維地洛優(yōu)于美托洛爾。 內(nèi)在擬交感活性 某些具有內(nèi)在擬交感活性（ISA）的阻滯劑，即受體部

7、分激動劑，可產(chǎn)生弱的激動作用，人體心臟對這些內(nèi)在擬交感作用的效應(yīng)較弱，由于激動的作用較弱，往往被其阻斷作用所掩蓋。具有ISA的阻滯劑包括醋丁洛爾、吲哚洛爾和卡特洛爾，其中以吲哚洛爾的ISA最強(qiáng)，醋丁洛爾最弱。具有ISA的阻滯劑可以引起心率加快和心排出量增加，以及血管擴(kuò)張從而使血壓下降。其擴(kuò)血管作用適用于老年患者、已有周圍性血管疾患和慢性阻塞性肺部疾病患者，但因減慢心率不明顯，甚至增加心率，故不適用于冠心病患者。臨床研究顯示，具有ISA的阻滯劑可增加CHF患者（特別是心功能級者）猝死率。 （四） 膜穩(wěn)定作用 目前認(rèn)為，阻滯劑通過膜穩(wěn)定作用產(chǎn)生對心臟抑制和抗心律失常作用。低濃度普萘洛爾（100ng

8、/ml）對犬離體普肯野氏纖維可產(chǎn)生直接的膜穩(wěn)定作用。另一研究發(fā)現(xiàn)低濃度普萘洛爾在阻滯受體的同時(shí)，A-H和R-H間期明顯延長，普萘洛爾濃度從100ng/ml增加到500ng/ml時(shí)，心內(nèi)膜單向動作電位時(shí)程和QTc間期進(jìn)行性縮短。高濃度時(shí)，心室有效不應(yīng)期與動作電位時(shí)程的比例明顯增加。這種膜穩(wěn)定作用與抗心律失常的關(guān)系有待進(jìn)一步肯定。 阻滯劑與其他類型抗心律失常藥物相比，無促心律失常的現(xiàn)象，能降低猝死和總死亡率。因此，2004年ESC提出，阻滯劑應(yīng)當(dāng)成為快速心律失常治療的基礎(chǔ)用藥。 （五）抗細(xì)胞凋亡作用 Communal等研究發(fā)現(xiàn)，阻斷1受體可以抑制細(xì)胞凋亡，但是阻斷2受體卻加重細(xì)胞凋亡。但是即使已衰

9、竭的心臟，占主導(dǎo)地位的仍是1受體，因此阻滯劑選擇或非選擇阻斷作用的整體結(jié)果還是減緩細(xì)胞凋亡的發(fā)展過程。 三、阻滯劑的藥物代謝動力學(xué) 阻滯劑可根據(jù)它們的油水分配系數(shù)大小分為三大組：親脂性、親水性和水脂雙溶性，親脂性、親水性阻滯劑的藥代動力學(xué)不同2。有關(guān)阻滯劑的藥物代謝動力學(xué)的部分特點(diǎn)見表1-1-21。 表1-1-2 阻滯劑的藥物代謝動力學(xué)參數(shù) 藥物名稱 生物利用度()達(dá)峰時(shí)間(h)血漿峰濃度(g/ml)血漿半衰 期 (h)血漿蛋白 結(jié)合率（%） 排泄途徑()普萘洛爾Propranolol3011.5-2393尿液8090糞便10吲哚洛爾 Pindolol901.520.0583.54060尿液5

10、0糞便50納多洛爾Nadolol203034-142430尿液75糞便15索他洛爾Sotalo901002.54-1020l0尿液8090糞便10醋丁洛爾Acebutolol5060240.20.5692329尿液90美托洛爾Metoprolol40501.50.4893412尿液95糞便5比索洛爾Bisoprolol881.530.0360.08101230尿液50糞便50拉貝洛爾Labetalol40120.74550尿液60糞便1228卡維地洛Carvedilol3012-1271498尿液16糞便84布庫洛爾Bucumolol900.52-2.42.650-倍他洛爾Betaxolol8

11、089240.047142250尿液90阿羅洛爾Arotinolol708520.117101291.2尿液13糞便871親脂性阻滯劑 其中普奈洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛具有高親脂性；美托洛爾為中度親脂性。很易從胃腸道吸收，吸收率90%，胃腸道吸收后必須經(jīng)過肝臟，在藥物到達(dá)體循環(huán)前極大部分被肝臟代謝，稱為“首關(guān)效應(yīng)”。所以在體循環(huán)中所能獲得的量只有30%50%。由于藥物“首關(guān)效應(yīng)”羥化代謝速率不同，造成同一劑量在不同個(gè)體的血藥濃度高峰水平的差異很大，可達(dá)20倍。親脂性阻滯劑分布到體內(nèi)各臟器(zn q)，容易通過血腦屏障，可發(fā)生與其相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑郁

12、等癥狀。這些藥物口服吸收后經(jīng)門靜脈入肝臟，幾乎全部被肝臟所代謝而清除，當(dāng)肝功能受損時(shí)易產(chǎn)生藥物濃度蓄積中毒。 2親水性阻滯劑 如阿替洛爾和納多洛爾。阿替洛爾、索他洛爾具有高親水性。醋丁洛爾和吲哚洛爾等為中度親水性。親水性阻滯劑胃腸道的吸收率低，盡管“首關(guān)效應(yīng)”低，但生物利用度也僅為30%50%。同一劑量在不同個(gè)體的血藥濃度高峰水平是相對恒定，個(gè)體間差異只有34倍。親水性藥物不易通過細(xì)胞膜，不易通過血腦屏障。靜脈注射阿替洛爾后48小時(shí)，85%100%以原藥形式從尿中排出，僅少量被肝臟代謝成羥基代謝物和葡萄糖醛酸苷。當(dāng)腎功能不全時(shí)，藥物血漿半衰期延長，易產(chǎn)生藥物濃度蓄積中毒。 3水脂雙溶性阻滯劑

13、比索洛爾則兼?zhèn)淞擞H脂性和親水性藥物的優(yōu)點(diǎn)。胃腸道吸收率90%，肝臟“首關(guān)效應(yīng)”低（90% 低 90% 首過效應(yīng) 高 低 低（10%） 生物利用度 30%50% 50%30% 80%90% 代謝途徑 肝臟 腎臟 肝、腎 半衰期 15小時(shí) 624小時(shí) 10小時(shí) 個(gè)體差異 可達(dá)20倍 34倍 小 血腦屏障 易透過 不易透過 可透過 華中科技大學(xué)同濟(jì)(tn j)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 廖玉華 參考文獻(xiàn) 1、陳維洲. 腎上腺素能受體阻斷(z dun)藥.見:陳修等主編.心血管藥理學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2003, 271286 HYPERLINK /zt/merck/Local%20Setti

14、ngs/Temp/Local%20Settings/Temp/sites/entrez 2、Cruickshank JM.The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta blockers. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20Am%20Heart%20J.); Am Heart J，1980，100(2):160-178 3、孫定人，張石革，梁之江主編(zhbin).國家臨床新藥集.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001.196 第二章 腎上腺素能受體阻

15、滯劑治療(zhlio)高血壓第一節(jié) 腎上腺素能受體阻滯劑治療高血壓的機(jī)制 阻滯劑用于治療高血壓已近五十年，目前認(rèn)為，其主要是通過阻滯1腎上腺素受體發(fā)揮降壓作用，但其作用機(jī)制尚未完全闡明，在不同的患者其降壓機(jī)制可能不同，不同種類的阻滯劑降壓機(jī)制不完全相同。非選擇性阻滯劑和選擇性阻滯劑均可以降低血壓，但在臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率方面均有區(qū)別。 一阻滯劑降血壓作用的機(jī)制 阻滯劑降壓作用的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要通過以下幾個(gè)方面的作用使血壓下降（1-3）。 （1）降低心輸出量 :這是阻滯劑發(fā)揮降血壓作用的最主要機(jī)制 （2）降低壓力感受器的反應(yīng)性 （3）抑制腎素血管緊張素系統(tǒng) （4）抑制腎臟交感神

16、經(jīng)活性 （5）抑制交感中樞神經(jīng)系統(tǒng) 二不同阻滯劑發(fā)揮降血壓作用的特點(diǎn) （1）非選擇性阻滯劑的降壓機(jī)制 :非選擇性阻滯劑屬于第一代阻滯劑。無內(nèi)在擬交感活性、脂溶性的非選擇性阻滯劑如普萘洛爾主要通過其1阻斷作用發(fā)揮降壓療效。而藥物對2受體的阻斷作用使外周血管收縮，周圍血管阻力升高，在一定程度上抵消了心輸出量下降對血壓的有利影響。而且藥物對2受體的阻斷作用是引起藥物眾多不良反應(yīng)的主要原因。因此第一代非選擇性阻滯劑目前已經(jīng)很少用于臨床高血壓的治療。 （2）心臟（或1）選擇性阻滯劑的降壓機(jī)制 :心臟選擇性阻滯劑屬第二代阻滯劑，包括阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等，主要通過降低心輸出量、抑制腎素釋放等機(jī)制發(fā)

17、揮降壓作用。心臟選擇性阻滯劑對2受體抑制作用較弱，因此對外周血管阻力影響較小。但在用藥劑量較大時(shí)，不可避免地升高外周血管阻力。因此，臨床上目前推薦盡量選擇1高選擇性的阻滯劑，在降低心輸出量的同時(shí)，盡量減少藥物對外周血管阻力的不利影響，從而獲得更理想的血壓降低作用。 （3）兼有a1阻滯作用的阻滯劑 :屬第三代阻滯劑，包括拉貝洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾等。在阻斷受體的同時(shí)對a受體有輕度的阻斷作用，一般來說，藥物對a和受體阻滯的比例為1：712，因此對受體的阻斷仍然是藥物發(fā)揮作用的主要機(jī)制。盡管卡維地洛等對受體的阻斷作用為非選擇性，但由于藥物對a受體的阻斷作用，在很大程度上抵消了藥物對2受體阻斷帶來的

18、血管外周阻力增高、支氣管收縮等不良反應(yīng)。因此，不僅具有良好的降壓作用，而且不良反應(yīng)的發(fā)生率低，且心臟保護(hù)作用也在臨床研究中得到了充分證實(shí)。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心: 黨愛民 宋衛(wèi)華 參考文獻(xiàn) 1. Morgan TO, Roberts R, Carney SL, Louis WJ, Doyle AE. Beta-adrenergic receptor blocking drugs, hypertension and plasma renin. Br J Clin Pharmacol, 1975, 2(2):159-164.2. Irving MH, B

19、ritton BJ, Wood WG, et al. Effects of beta adrenergic blockade on plasma catecholamines in exercise. Nature, 1974, 248(448):531-533.3. Distler A, Keim HJ, Cordes U, et al. Sympathetic responsiveness and antihypertensive effect of beta-receptor blockade in essential hypertension. Am J Med,1978, 64(3)

20、:446-451.第二節(jié) 腎上腺素能受體阻滯劑治療高血壓的臨床(ln chun)應(yīng)用 腎上腺素能受體阻滯劑（阻滯劑）在高血壓治療領(lǐng)域(ln y)的廣泛應(yīng)用已有30多年的歷史，大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明，阻滯劑治療高血壓顯著降低致死和非致死性心血管事件的發(fā)生率，被國內(nèi)外指南推薦為抗高血壓治療的五大類降壓藥物之一（123）。 一、阻滯劑治療(zhlio)高血壓的適宜人群 內(nèi)在和/或外在因素導(dǎo)致的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機(jī)制之一，發(fā)生于血壓升高之前，表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加、心臟及腎臟的去甲腎上腺素釋放增加、肌肉交感神經(jīng)張力增加、神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取減少。研究表明

21、，中青年患者多表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增高型高血壓，其交感活性較血壓正常者高2倍。而阻斷受體使高血壓患者獲益的主要機(jī)制是抑制激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)所帶來的心血管毒性作用，通過減輕心臟負(fù)荷、延長冠狀動脈舒張期充盈時(shí)間、延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展、降低粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)以及有效地逆轉(zhuǎn)左室肥厚實(shí)現(xiàn)。 （一）高血壓合并冠心病 冠心病是使用阻滯劑治療的強(qiáng)適應(yīng)證，所有冠心病患者均應(yīng)該接受阻滯劑治療，除非存在阻滯劑使用的禁忌證。阻滯劑用于冠心病患者不僅可以改善心肌缺血，緩解心絞痛癥狀，而且可以顯著降低患者的病死率和心血管事件發(fā)生率。因此，阻滯劑是冠心病患者降血壓治療的基礎(chǔ)用藥，應(yīng)逐漸增加阻滯劑的給藥劑量，使患者心率降低

22、至5060次/min。冠心病患者降壓治療的目標(biāo)是低于130/80mmHg，但目前指南推薦對高血壓合并冠心病患者，舒張壓應(yīng)不低于60mmHg。 在急性心肌梗死（AMI）發(fā)生后，患者應(yīng)在起病后12小時(shí)內(nèi)開始阻滯劑治療。MIAMI研究和ISIS-1研究均顯示，阻滯劑治療使院內(nèi)病死率降低13%-15%。COMMIT研究將AMI患者隨機(jī)分為安慰劑組和靜脈用美托洛爾后繼續(xù)口服組，美托洛爾治療組一個(gè)月的再梗死率下降了18%，室顫發(fā)生率下降了17%；而靜脈阻滯劑使心源性休克發(fā)生率上升30%，心源性休克主要發(fā)生于心功能不全給藥后0-1天。COMMIT研究的主要問題是在AMI急性期發(fā)生收縮性心力衰竭的患者，仍采用

23、靜脈阻滯劑治療，這是導(dǎo)致患者心源性休克發(fā)生率增高的主要原因。而上述臨床研究并非針對AMI后高血壓的患者進(jìn)行治療。因此，在AMI急性期血壓明顯升高的患者，仍可以考慮靜脈阻滯劑治療，但應(yīng)從小劑量開始，緩慢給藥，密切觀察患者血壓、心率和心律，以患者舒張壓不低于60mmHg為度，并且只能用于那些不合并收縮性心力衰竭、血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者。 （二）高血壓合并心力衰竭 心力衰竭是采用阻滯劑治療的強(qiáng)適應(yīng)證，大量臨床研究證明阻滯劑用于治療慢性心力衰竭患者，可以使所有原因病死率降低約35，因此心力衰竭治療指南推薦，對所有心功能IIIV級的收縮性心力衰竭患者，應(yīng)采用阻滯劑治療，除非存在阻滯劑應(yīng)用的禁忌證。 大多數(shù)

24、有高血壓病史的患者在出現(xiàn)明顯心力衰竭臨床表現(xiàn)時(shí)，血壓往往正常甚至偏低，只有少數(shù)患者血壓仍偏高。心力衰竭患者合并高血壓時(shí)，阻滯劑是降血壓治療的基礎(chǔ)藥物，這些患者相對于血壓正?；蚱偷男牧λソ呋颊邅碚f，對阻滯劑治療的耐受能力更強(qiáng)，預(yù)后一般較好。在患者心率可以耐受的情況下，阻滯劑增量的速度可以加快，每57天增量一次。多數(shù)患者可以耐受藥物的目標(biāo)劑量。 目前的心力衰竭治療指南均推薦首先使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），在ACEI使用或達(dá)到目標(biāo)劑量后，開始給予阻滯劑治療，CIBIS III研究（6）在1010例收縮性心力衰竭患者比較了先采用ACEI或阻滯劑治療對患者長期預(yù)后影響的差別，兩種治療方案患

25、者隨訪期間全因死亡和心力衰竭住院的聯(lián)合終點(diǎn)無顯著差異，提示在心力衰竭患者先采用阻滯劑的治療并不增加患者臨床事件的發(fā)生率。而阻滯劑先用組一年猝死的發(fā)生率較ACEI先用組顯著降低（相對危險(xiǎn)性下降46%，P=0.049）。因此，在心力衰竭合并血壓明顯升高的患者，可以同時(shí)加用ACEI和阻滯劑，以期獲得最大的臨床效益。但即使在血壓升高的患者，在開始阻滯劑治療時(shí)，仍應(yīng)從最低劑量開始，逐漸滴定至目標(biāo)劑量，但加量的速度可以稍快。 （三）高血壓合并快速心律失常 阻滯劑具有明確的抗心律失常作用，可以用于各種心律失常的治療。阻滯劑通過降低交感神經(jīng)張力，提高心室的致顫閾，是預(yù)防心臟猝死的有效藥物。因此，在高血壓合并快

26、速心律失常的患者，阻滯劑也應(yīng)該作為降血壓治療的基礎(chǔ)用藥，在控制血壓的同時(shí)發(fā)揮對心律失常的抑制作用。 阻滯劑對心房顫動/心房撲動的預(yù)防具有一定效果，更主要的是阻滯劑是目前指南推薦的控制心室率的首選藥物。在合并高血壓的患者，阻滯劑在控制心室率的同時(shí)，可以有效地降低血壓。在高血壓合并快速心室率患者，推薦首先采用阻滯劑靜脈注射，觀察心率和血壓變化，根據(jù)患者對靜脈阻滯劑的反應(yīng)決定口服用藥的初始劑量。多數(shù)情況下，需要采用較大劑量的阻滯劑才能有效地控制心房顫動/心房撲動時(shí)運(yùn)動和靜息的心室率。在單用阻滯劑治療心室率控制不佳時(shí)，可以合用小劑量的地高辛，將靜息心室率控制在6070次/分。 采用較大劑量阻滯劑長期治

27、療控制血壓和心室率時(shí)，應(yīng)盡量選擇心臟選擇性較高的阻滯劑如比索洛爾，以盡量減少藥物與2受體阻斷相關(guān)的不良反應(yīng)（如糖脂代謝異常）的發(fā)生。 （四）高血壓合并糖尿病 糖尿病常與高血壓同時(shí)存在，約70%的糖尿病患者存在不同程度的高血壓。糖尿病患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，常出現(xiàn)在臨床診斷糖尿病之前，伴隨著糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，并與糖尿病患者的不良預(yù)后可能相關(guān)。高血壓合并糖尿病患者，交感神經(jīng)功能亢進(jìn)更為明顯。因此，高血壓合并糖尿病是阻滯劑治療的適應(yīng)證。薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病高血壓患者接受阻滯劑治療后，病死率顯著降低，接近非糖尿病患者。一項(xiàng)包括了7391例糖尿病合并高血壓（非糖尿病6559例，糖尿病832例

28、）患者的薈萃分析顯示，非糖尿病患者接受阻滯劑長期治療后，病死率降低38%，而糖尿病組病死率降低48%。由于糖尿病是冠心病的等危癥，糖尿病患者的心血管事件危險(xiǎn)性增高，因此在接受阻滯劑治療后其獲益程度超過非糖尿病患者。因此，盡管阻滯劑在糖尿病患者具有潛在的對糖代謝的不利影響，并可能掩蓋低血糖癥狀，而糖尿病接受阻滯劑治療后的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥物的不利影響，目前認(rèn)為糖尿病是阻滯劑治療的適應(yīng)證。 為減少阻滯劑治療過程中對糖代謝的影響，建議采用1選擇性的阻滯劑如比索洛爾。藥物對1受體的選擇性越高，對糖代謝的影響相對越小。 （五）高血壓合并肥胖或代謝綜合征 2型糖尿病或代謝綜合征的高血壓患者，交感神經(jīng)興奮性是血

29、壓正常個(gè)體的2倍（表2-2-1）。高腎上腺素反應(yīng)性和心率增快與心肌缺血事件的凌晨高發(fā)密切相關(guān)，而阻滯劑可以有效地預(yù)防清晨心血管事件的發(fā)病。 表2-2-1：交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)與向心性肥胖、高血壓、2型糖尿病有關(guān) 類型 MSNA（bs/100hp） 血漿去甲腎上腺素濃度（pg/ml） 消瘦者 36215外周肥胖 45320（*，對照消瘦者） 向心性肥胖 65330（*，對照消瘦者） 血壓正常 52-高血壓 68-2型糖尿病 80-高血壓合并2型糖尿病 97-不同類型的肥胖與高血壓和/或2型糖尿病患者肌肉交感神經(jīng)興奮性（MSNA）的心率的校正值（bs/100hb）。 2007年歐洲高血壓指南指出，對

30、高血壓合并代謝綜合征患者，阻滯劑不應(yīng)作為降血壓治療的初始用藥，主要是考慮到阻滯劑對代謝方面的不良影響可能抵消血壓下降帶來的效益。一些學(xué)者對指南的這一建議也提出了不同意見，認(rèn)為代謝綜合征患者常常表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，阻滯劑治療對降低血壓、抑制兒茶酚胺的心臟和血管毒性具有重要的意義。因此，當(dāng)代謝綜合征患者存在(cnzi)明確阻滯劑使用適應(yīng)證時(shí)，如心率持續(xù)大于85次/分、心力衰竭、冠心病、快速心律失常等，仍然應(yīng)當(dāng)在初始降血壓藥物選擇中考慮使用阻滯劑治療。 在中青年超重高血壓患者中進(jìn)行的4項(xiàng)隨機(jī)、對照、大規(guī)模的臨床研究，均使用阻滯劑作為一線治療（表2-2-2）。研究結(jié)果顯示，阻滯劑在預(yù)防(yfng)

31、冠脈事件方面優(yōu)于安慰劑和利尿劑。在超重的輕度高血壓患者（平均體重指數(shù)為27kg/m2）的MRC研究中，雖然治療后利尿劑組收縮壓更低，但普萘洛爾治療在預(yù)防心血管事件方面優(yōu)于安慰劑和利尿劑，這一結(jié)果強(qiáng)烈提示阻滯劑在交感活性增高的年輕患者，具有顯著(xinzh)的預(yù)防冠脈事件方面的優(yōu)勢，這些研究結(jié)果進(jìn)一步提示即使在代謝綜合征患者，如果存在交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，阻滯劑仍然應(yīng)該作為治療的初始選擇。 表2-2-2：年輕高血壓患者（脈壓?。┲蓄A(yù)防冠脈事件的阻滯劑一線治療 研究阻滯劑平均年齡（歲）起始血壓脈壓結(jié)果IPPPSH氧烯洛爾（與利尿劑比較）52173/10865使用氧烯洛爾的男性（非吸煙者）冠脈事件減

32、少M(fèi)RC輕度高血壓普萘洛爾(與安慰劑和利尿劑比較)51161/9863同上（見表5），但是利尿劑預(yù)防卒中更佳。MAPHY美托洛爾（與利尿劑比較）52167/10859美托洛爾預(yù)防冠脈事件更佳UKPDS（均為糖尿病患者）阿替洛爾（與卡托普利比較）56159/9465總體無區(qū)別，但阿替洛爾有減少所有7個(gè)一級終點(diǎn)的趨勢（見表11）（六）高血壓合并交感神經(jīng)活性增高的其他患者 高血壓發(fā)病早期伴心率增快者、社會心理應(yīng)激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術(shù)期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲亢、高原生活者等，均存在不同程度的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，在維持血壓的持續(xù)升高過程中起重要作用，阻滯劑用于這些患者通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，

33、在降低血壓的同時(shí)，緩解焦慮和精神壓力、降低圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥、抑制甲亢時(shí)交感亢進(jìn)狀態(tài)。 （七）高血壓合并慢性腎臟疾病 阻滯劑在慢性腎病患者中的應(yīng)用價(jià)值多年來并沒有得到廣泛的關(guān)注。以往的臨床研究顯示，非選擇性阻滯劑如普萘洛爾通過降低心輸出量以及對2受體的阻斷，降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率（GFR）。但對心臟選擇性阻滯劑的研究顯示，藥物在降低血壓的同時(shí)，對腎小球?yàn)V過率、血肌酐和尿素氮水平無不良影響。美國黑人腎臟病和高血壓研究（AASK）中，將1094例輕中度慢性腎病患者隨機(jī)分組接受美托洛爾、雷米普利和氨氯地平治療，并隨訪4年，GFR的下降速度在三組患者之間并無顯著差別，但雷米普利治療組GFR下降、

34、終末期腎病和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)顯著低于美托洛爾和氨氯地平治療組，高血壓腎病的進(jìn)展顯著延緩；美托洛爾治療組終末期腎病和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)顯著低于氨氯地平治療組。 二、正確選擇阻滯劑 （一）受體的選擇性在長期降血壓治療中的地位 對2受體的阻斷是阻滯劑引起主要不良反應(yīng)的原因。阻斷2受體在外周血管病患者可能促進(jìn)外周血管痙攣、在哮喘患者誘發(fā)支氣管痙攣、引起糖脂代謝紊亂等。因此，目前多推薦采用1選擇性的阻滯劑，以減少阻滯劑長期應(yīng)用的不良反應(yīng)，最大限度地發(fā)揮藥物的心血管保護(hù)作用。 阻滯劑對血糖、糖化血紅蛋白、胰島素敏感度、游離脂肪酸、血漿甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的不良影響與藥物對2受體的阻

35、斷密切相關(guān)。因此非選擇性藥物如普萘洛爾、噻嗎洛爾和納多洛爾是最常引起這些代謝紊亂的藥物，部分1受體選擇性藥物如美托洛爾和阿替洛爾對代謝的影響較輕。高度1受體選擇性藥物如比索洛爾510mg的給藥劑量下，與2受體的結(jié)合率很低，對局部血管阻力的影響方面與ACEI相似，并不引起明顯的包括血糖、胰島素敏感度和脂質(zhì)在內(nèi)的代謝紊亂。 （二）阻滯劑的脂溶性與療效 有關(guān)阻滯劑脂溶性與療效之間的關(guān)系主要來自對一些大規(guī)模臨床研究的觀察。阿替洛爾是水溶性阻滯劑，該藥是以往進(jìn)行阻滯劑治療高血壓的大規(guī)模臨床研究的主要藥物。如前文所述，阿替洛爾在降壓治療中對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用、尤其對卒中事件的預(yù)防作用不如其他降血壓藥物顯

36、著，人們推測可能與藥物的水溶性有關(guān)。相反，在脂溶性阻滯劑進(jìn)行的降血壓臨床研究中，如MRC(普萘洛爾)研究、MAPHY（美托洛爾）研究、BHAT（普萘洛爾）研究等，均顯示這些脂溶性阻滯劑在降低血壓的同時(shí)，具有良好的心血管保護(hù)作用。目前有關(guān)阻滯劑脂溶性與藥物發(fā)揮作用關(guān)系的確切機(jī)制仍不明確，是偶然的現(xiàn)象還是必然的聯(lián)系還有待于積累更多的證據(jù)予以證實(shí)，但根據(jù)現(xiàn)有的資料，在高血壓的長期治療中，建議選用脂溶性阻滯劑。 由于脂溶性阻滯劑可以通過血腦屏障，藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用可能引起倦怠、嗜睡、注意力不集中等不良反應(yīng)，因此不宜用于從事精密工種、高空作業(yè)的患者，對這些患者如需使用，應(yīng)考慮選用水溶性阻滯劑。 （

37、三）阻滯劑對24小時(shí)血壓控制 夜間血壓水平對心血管事件具有更大的預(yù)測價(jià)值。因此24小時(shí)血壓控制對減少高血壓的靶器官損害具有重要的意義，特別是對清晨高血壓（morning surge）的控制，可以有效地降低該階段心絞痛的發(fā)作和血管事件的發(fā)生。阿替洛爾血漿半衰期為6-7小時(shí)，血壓控制谷峰比值僅為31%，因此每天給藥至少2次才能有效地控制24小時(shí)血壓；酒石酸美托洛爾半衰期為46小時(shí)，每天也需給藥2次；琥珀酸美托洛爾為緩釋劑型，每日給藥一次對24小時(shí)血壓有良好的控制作用；比索洛爾半衰期為1012小時(shí)，谷峰比值為78%，每日一次給藥可以有效地控制24小時(shí)血壓，尤其是清晨的血壓高峰。 （四）阻滯劑逆轉(zhuǎn)左室

38、肥厚 對高血壓患者隨訪20年，發(fā)現(xiàn)患者體重指數(shù)和血漿去甲腎上腺素水平均可預(yù)測左室質(zhì)量，而且去甲腎上腺素對左心室質(zhì)量的影響?yīng)毩⒂隗w重指數(shù)和收縮壓水平。此外與動脈硬化密切相關(guān)的中心動脈壓升高和脈壓增大，通過增加左心室負(fù)荷，引起左心室肥厚。中心動脈壓升高和脈壓增大是左心室肥厚的強(qiáng)有力的預(yù)測因子。 具有2/3內(nèi)在擬交感活性的阻滯劑，如奈比洛爾、吲哚洛爾和塞利洛爾可改善動脈順應(yīng)性；具有受體阻斷特性的拉貝洛爾和高度1受體選擇性的比索洛爾也是如此。2受體興奮引起外周血管擴(kuò)張，改善動脈彈性并降低中心動脈壓；而對2受體的阻斷將拮抗藥物對血管順應(yīng)性的改善作用，從而不能使中心動脈壓有效降低，由此可見，對2受體阻斷程

39、度在很大程度上決定了阻滯劑的靶器官保護(hù)作用，也決定了不同阻滯劑臨床療效的差異。 三、阻滯劑治療高血壓其他應(yīng)注意的問題 （一）阻滯劑作為聯(lián)合用藥的組成部分 臨床研究顯示，大約三分之二以上的高血壓患者需要聯(lián)合用藥才能使其血壓達(dá)標(biāo)，因此，聯(lián)合不同種類的降壓藥物是高血壓治療的重要原則。阻滯劑作為聯(lián)合用藥的組成部分具有重要的應(yīng)用價(jià)值。 (1) 阻滯劑與鈣通道阻滯劑的聯(lián)合：在2007歐洲高血壓指南聯(lián)合用藥的六邊形中，阻滯劑的聯(lián)合治療方案，與鈣通道阻滯劑的聯(lián)合是唯一的實(shí)線，而阻滯劑與其他降壓藥物的聯(lián)合均是虛線連接。阻滯劑與鈣通道阻滯劑分別作用于血壓升高的不同機(jī)制（交感神經(jīng)亢進(jìn)和容量增加），具有協(xié)同的降壓作用

40、，而且阻滯劑可以抑制鈣通道阻滯劑引起的反射性交感神經(jīng)興奮。常用于容量依賴型高血壓且需要使用阻滯劑治療（合并高交感張力、冠心病、心力衰竭、心律失常等）的患者。如果患者血壓仍然不能滿意控制，可再加用RAS阻斷劑或/和利尿劑。 （2）阻滯劑與RAS阻滯劑（ACEI/ARB）的聯(lián)合：由于阻滯劑通過阻斷腎小球致密斑的1受體，抑制腎素的釋放。因此，這種聯(lián)合治療中兩類藥物的作用機(jī)制有重疊，被認(rèn)為不能獲得協(xié)同的降血壓作用，一般不將這種聯(lián)合以降壓的目的單獨(dú)用于血壓的控制，而在三種（與利尿劑合用）或四種藥物（與利尿劑和鈣通道阻滯劑合用）的聯(lián)合治療方案中，常常包含這兩類藥物。但如果存在應(yīng)用阻滯劑的明確適應(yīng)證時(shí)，阻滯

41、劑與RAS阻滯劑（ACEI/ARB）的聯(lián)合可以單獨(dú)應(yīng)用，當(dāng)降壓效果不佳時(shí)，可以再加用鈣通道阻滯劑或/和利尿劑。 （3）阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合：該聯(lián)合治療曾經(jīng)被認(rèn)為是最有效而經(jīng)濟(jì)的降壓治療方案。在2007年歐洲高血壓指南聯(lián)合用藥的六邊形中，阻滯劑與利尿劑之間原來的實(shí)線連接變成了虛線連接，并且強(qiáng)調(diào)應(yīng)避免將此聯(lián)合單獨(dú)用于糖尿病發(fā)病的高?；颊呷绶逝趾痛x綜合征患者。但是，阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合價(jià)格便宜，降血壓療效明確，而且血壓下降是降血壓治療獲益的主要原因，尤其對于伴交感活性亢進(jìn)的鹽敏感性高血壓患者阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合仍不失為有效的降壓治療方案，為減少對糖脂代謝的影響，應(yīng)采用小劑量的利尿劑（氫氯噻嗪6.2

42、512.5mg）和心臟選擇性的阻滯劑如比索洛爾等，臨床研究顯示，氫氯噻嗪6.25mg與比索洛爾2.5mg治療高血壓對糖脂代謝無明顯不良影響。 在阻滯劑與利尿劑的聯(lián)合用藥中，先用那一種藥物會顯著影響降血壓療效。MRC老年高血壓研究表明，當(dāng)阿替洛爾作為一線藥物而利尿劑作為二線藥物時(shí)，盡管將血壓控制到與利尿劑作為一線藥物而阻滯劑作為二線藥物的治療組一樣，前者在降低心血管事件和卒中方面與安慰劑比較無明顯優(yōu)勢；在利尿劑作為一線用藥阿替洛爾作為二線用藥組，冠脈和卒中事件下降方面明顯優(yōu)于安慰劑組，至少與鈣通道阻滯劑治療獲得的治療效果相同。此外有證據(jù)表明，利尿劑和阻斷劑聯(lián)合在老年患者能使骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低約30%

43、。 （二）老年患者應(yīng)該停用阻滯劑嗎？ 一般來說，老年高血壓多數(shù)是容量依賴性、鹽敏感型高血壓，伴低血漿腎素和低交感神經(jīng)張力，而且老年人受體的敏感性和親和力均降低，通常對利尿劑和鈣通道阻滯劑的反應(yīng)較好，因此在老年高血壓的治療中常常包括這兩類藥物之一。由于老年患者比年輕患者血壓更難控制，尤其是收縮壓難以達(dá)標(biāo)，故聯(lián)合用藥在老年患者更為普遍，阻滯劑作為聯(lián)合用藥的組成部分，仍然是老年患者有效的降壓藥物，尤其是在使用利尿劑和鈣通道阻滯劑后交感神經(jīng)興奮性增高，此時(shí)加用阻滯劑可以取得協(xié)同的降壓作用并抵消前者引起的交感神經(jīng)興奮性增高的副作用。在2007年歐洲高血壓指南中，仍然提出5大類降血壓藥物（包括阻滯劑）均可

44、以作為老年高血壓的初始和維持用藥。對于長期應(yīng)用阻滯劑的老年患者，如果沒有用藥的反指征，沒有理由停用阻滯劑。對于存在前文所述的阻滯劑使用明確適應(yīng)證（如交感亢進(jìn)、冠心病、心力衰竭、快速心律失常）的患者，須在患者的治療方案組合中包括阻滯劑。實(shí)際上選擇合適的降壓藥物不是根據(jù)患者年齡，而是根據(jù)非侵入性的血流動力學(xué)檢查。如果考慮到長期應(yīng)用阻滯劑對代謝的影響，可以選擇一種對代謝影響相對較小的藥物，如比索洛爾5-10mg。 （三）阻滯劑的給藥劑量 阻滯劑的應(yīng)用不足不僅表現(xiàn)在用藥比例低，更主要的是給藥劑量不足。而阻滯劑的心臟保護(hù)作用與其給藥劑量是直接相關(guān)的，尤其在高血壓合并冠心病和心力衰竭患者。在很多臨床醫(yī)生和

45、患者看來，應(yīng)用阻滯劑后出現(xiàn)心率明顯下降是藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)。事實(shí)上，這是阻滯劑臨床應(yīng)用的誤區(qū)，給藥后的心率下降是反映藥物發(fā)揮療效的標(biāo)志，心率下降的幅度在很大程度上反映了藥物對交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制程度。一般來說，阻滯劑給藥后應(yīng)將患者的靜息心率控制在6070bpm，在治療前心率較低的患者，給藥后應(yīng)將靜息心率保持在5060bpm。 （四）阻滯劑對男性生活質(zhì)量的影響 男性勃起功能障礙（ED）與心血管系統(tǒng)疾病和糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素有著密切的關(guān)系（31）。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并非是引起男性ED的主要原因，而降血壓藥物的治療可能與ED的發(fā)生相關(guān)（32）。以往研究提示，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降血壓藥物（如甲

46、基多巴、可樂寧）、阻滯劑、保鉀利尿劑等是引起男性ED的常見藥物。有關(guān)阻滯劑對男性ED的影響一直存在不同的觀點(diǎn)，有人認(rèn)為脂溶性的阻滯劑更容易引起ED，可能與藥物容易透過血腦屏障有關(guān)；此外具有2阻斷作用的非選擇性阻滯劑可能引起局部靜脈血管收縮，影響性功能。在動物實(shí)驗(yàn)中，非選擇性阻滯劑如普萘洛爾通過中樞和外周的作用明顯抑制動物的性功能。在人類，降血壓藥物與男性ED的關(guān)系越來越得到重視，而阻滯劑對ED的影響不斷被強(qiáng)調(diào)。但是，阻滯劑與ED的直接相關(guān)性并不肯定，即使在隨機(jī)雙盲的臨床研究中也并沒有得到證實(shí)（33）。 心血管病危險(xiǎn)因素和心血管病本身可以引起男性ED。目前也沒有充分的證據(jù)完全否定阻滯劑對男性ED

47、的影響，尤其是非選擇性阻滯劑對2受體的阻斷作用可能是促使ED發(fā)生的因素之一。但是毫無疑問，患者對阻滯劑藥物不良反應(yīng)的了解、以及由此產(chǎn)生的恐懼和焦慮在阻滯劑引起的男性ED中可能起著十分重要的作用。因此，在高血壓臨床實(shí)踐中，目前應(yīng)遵循的原則是在男性患者，應(yīng)采用心臟選擇性阻滯劑，其1選擇程度越高，可能對性功能的影響越小；避免對患者強(qiáng)調(diào)阻滯劑對男性性功能的可能影響，并盡量打消患者顧慮，以提高對治療的依從性；注意傾聽患者在用藥后有關(guān)性功能異常方面的主訴，必要時(shí)進(jìn)行藥物調(diào)整或換藥。對合并嚴(yán)重心血管疾?。ㄈ缧牧λソ摺⒓毙怨诿}綜合征）的患者，由于疾病本身即可導(dǎo)致ED，而且有充分證據(jù)支持阻滯劑對這些患者的重要性

48、，如果使用阻滯劑后患者ED癥狀加重，可以對阻滯劑種類或劑量進(jìn)行調(diào)整以減輕患者癥狀，但仍應(yīng)該說服患者堅(jiān)持服藥。 （五）有關(guān)阻滯劑常見的不良反應(yīng)和減量過程 阻滯劑除上述對糖脂代謝的不良影響外，臨床上少數(shù)患者可見到的不良反應(yīng)包括：腹瀉、惡心、胃痛等消化道癥狀及多夢、失眠、抑郁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)，后者多見于脂溶性阻滯劑，少數(shù)患者還可出現(xiàn)感覺異常、皮疹等，這些不良反應(yīng)并不常見，且少因不良反應(yīng)需停藥者，減量或停藥后上述癥狀可消失。極少數(shù)患者可出現(xiàn)竇性心動過緩和/或房室傳導(dǎo)阻滯，尤其與非二氫吡啶類鈣拮抗劑合用時(shí)須謹(jǐn)慎。 阻滯劑長期應(yīng)用會引起心肌細(xì)胞表面1受體上調(diào)，因此突然停藥會導(dǎo)致心率和血壓的反跳，嚴(yán)重者

49、可誘發(fā)高血壓危象、急性冠脈綜合征等心血管急癥。因此，在阻滯劑長期使用過程中應(yīng)避免突然停藥。如果必須停藥，應(yīng)該逐漸遞減劑量。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 阜外心血管病醫(yī)院高血壓診治中心 黨愛民 參考文獻(xiàn)： 1. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines for the management of arte

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52、enheimer R, HYPERLINK /sites/entrez:Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22van%20Veldhuisen%20DJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus van Veldhuisen DJ, HYPERLINK /sites/entrez:Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Silke%20B%22%5BAuthor%5D&it

53、ool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Silke B, et al, on behalf of the CIBIS III Investigators. Effect of survival and hospitalisation of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with

54、the opposite sequence. Circulation, 2005, 112:24262435.第三章腎上腺素能受體阻滯劑治療(zhlio)冠心病腎上腺素能受體阻滯劑（阻滯劑）通過抑制腎上腺素能受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，減少心肌耗氧量，防止兒茶酚胺對心臟的損害，改善(gishn)左室和血管的重塑及功能，達(dá)到使心絞痛發(fā)作次數(shù)減少、疼痛減輕的目的，并通過削弱交感神經(jīng)活性所致的負(fù)面影響，阻滯心肌梗死后心臟重塑的病理過程。 歸納起來，腎上腺素能受體阻滯劑（阻滯劑）治療冠心病的主要作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面：1、降低心肌耗氧量，抗心肌缺血作用；2、 抗心律失常及預(yù)防心源性猝死的

55、作用；3、保護(hù)血管功能，包括(1)穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊和防止血栓形成1；（2）減少血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞損傷 ；（3）抑制血管平滑肌細(xì)胞增生(zngshng)和遷移 ；4、 減少缺血再灌注損傷，包括(1)抗氧自由基2；（2）減輕鈣負(fù)荷；（3）抑制中性粒細(xì)胞浸潤； 5、延緩心肌梗死后心室重塑和改善心功能3，4 阻滯劑在冠心病的治療上應(yīng)用廣泛，其具有較強(qiáng)的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用，提高心室顫動閾，抗血小板和減輕心臟血管損害，降低心肌再梗死率，改善心肌梗死后左室重構(gòu)。美國心臟病學(xué)學(xué)會和心臟協(xié)會(ACCAHA)和歐洲心臟病協(xié)會(ESC)制定的穩(wěn)定型心絞痛治療指南指出，阻滯劑應(yīng)作為慢

56、性穩(wěn)定型心絞痛的首選治療，認(rèn)為其作用有：一是預(yù)防心肌梗死和猝死，從而提高生活質(zhì)量；二是減輕癥狀和缺血發(fā)作。多項(xiàng)研究結(jié)果指出，急性心肌梗死早期應(yīng)用阻滯劑可明顯降低死亡率和再梗死率5。阻滯劑能縮小梗死面積、減少致命性心律失常、緩解疼痛和降低包括心源性猝死在內(nèi)的死亡率6。ISIS-1研究還證實(shí)，其對預(yù)防心肌梗死早期的心臟破裂和電機(jī)械分離可能具有特殊功效。 阻滯劑在心血管病的預(yù)防和治療方面起著重要作用，其通過拮抗兒茶酚胺這一核心機(jī)制，對心臟疾病起著不容忽視的保護(hù)作用。各種證據(jù)證實(shí)在治療高血壓和心肌缺血的藥物中，阻滯劑療效卓著。阻滯劑不僅能夠降低心肌梗死急性期的死亡率，而且能降低梗死后患者的總死亡率、心

57、血管死亡率、猝死率和非致死性再梗死的發(fā)生率。阻滯劑的心臟保護(hù)作用不僅僅局限在抗心律失常作用和降低心肌供氧需求方面。它與阿司匹林直接抗凝途徑不同，可通過減少冠狀動脈粥樣斑塊的破裂和減少血栓的蔓延發(fā)揮間接抗血栓作用。雖然其心臟保護(hù)的確切機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，但它和阿司匹林是目前降低心肌梗死后患者總死亡率和心肌梗死再發(fā)率的最重要手段。 浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院心臟中心 王建安 李佳慧 參考文獻(xiàn) 1. Rabbani R. Topol EJ.Strategies to achieve coronary arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res, 1999.

58、41(2): 402-17.2. Dandona P et al. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leukocytes and oxidative damage to amino acids. Circulation, 2000. 101(2):122-4.3. Jurgensen JH et al.Limitation of myocardial infarct size in patients less than 66 years treated with alprenolol. Br Heart J,

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60、 infarction-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation, 2004. 110(5):588-636. 6. Yusuf S