第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

1、第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic-analgesic and antiinflammatory agents 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。 水楊酸類 如乙酰水楊酸、水楊酸 ；苯胺類 如對(duì)乙酰氨基酚；吡唑酮類 如保太松、羥基保太松；吲哚乙酸類 如吲哚美辛、舒林酸；鄰氨基苯甲酸類 如甲芬那酸、氯芬那酸；芳基烷酸類 如布洛芬、 萘普生；其他 如吡羅昔康、塞來昔布。按其結(jié)構(gòu)分類:解熱鎮(zhèn)痛消炎藥作用機(jī)制通過抑制環(huán)

2、氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用主要生理 保護(hù)胃粘膜 細(xì)胞間信號(hào)傳遞學(xué) 功 能 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng) 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 分娩(妊娠時(shí)PG增加) 調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能(PGI,PGE)環(huán)氧酶 (cyclooxygenase)亞 型 固有型 誘生型來 源 絕大多數(shù)組織 炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件 自然存在 刺激后誘導(dǎo)生成病 理 學(xué) ？ 炎癥反應(yīng) COX-1 COX-2解熱鎮(zhèn)痛消炎藥COX無選擇性抑制藥 萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、 雙氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4)NSAIDs根據(jù)藥物對(duì)COX2的IC50 / COX1的IC50的比值進(jìn)行分類COX-2選擇性抑制藥 塞來

3、昔布(0.003)、羅非昔布(0.0018)、 尼美舒利(0.007) COX-1高選擇性抑制藥 阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、 舒林酸(100)、 吡羅昔康(250)、 托美汀(175)COX-1低選擇性抑制藥 布洛芬(15)、對(duì)乙酰氨基酚(7.5)解熱鎮(zhèn)痛消炎藥藥理作用 解熱作用 鎮(zhèn)痛作用 抗炎作用下丘腦對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用體溫升高的原因 當(dāng)人體受到病原體及其毒素的侵襲后，可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)致熱源，它進(jìn)入下丘腦前部視前區(qū)，使PG的合成和釋放增加，PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫定點(diǎn)升高,引起發(fā)熱。藥理作用 人體發(fā)熱的原因體溫解熱作用內(nèi)致熱原丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PGE2體溫定點(diǎn)藥理作

4、用 NSAIDs的作用降低發(fā)熱病人的體溫對(duì)正常人體溫?zé)o影響 與氯丙嗪的區(qū)別 藥理作用 NSAIDs的作用鎮(zhèn)痛作用組織損傷局部產(chǎn)生致痛物質(zhì)PGs、5-HT、緩激肽、組織胺痛覺感受PG增敏作用通過抑制 COX，使PGs合成減少而減輕疼痛 。NSAIDs鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)：抑制外周病變部位的COX，使PG合成減少而減少疼痛；鎮(zhèn)痛強(qiáng)度中等對(duì)輕、中度慢性鈍痛有效，如神經(jīng)痛、頭痛、月經(jīng)痛；銳痛及平滑肌痙攣所致絞痛無效。 無耐受性和成癮性。NSAIDs與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用比較 NSAIDs 嗎啡作用部位 外周 中樞成 癮 性 無 有成癮性和欣快感用 途 慢性鈍痛 各種疼痛 炎癥時(shí)抗炎作用炎癥是在體內(nèi)外各種損傷因子的作

5、用下，由損傷細(xì)胞的酶分解產(chǎn)物誘發(fā)的防止組織損傷擴(kuò)大，促進(jìn)損傷部位修復(fù)以防御為主的局部組織反應(yīng)， 局部血管擴(kuò)張，血流加速，血流量明顯 增加 ，導(dǎo)致紅、熱； 血管擴(kuò)張，通透性增大，血液成分局部 滲出導(dǎo)致水腫； 炎癥細(xì)胞（如白細(xì)胞）滲出，釋放炎癥 介質(zhì)如PGs、緩激肽、LTs、5-HT、組 胺等，引起疼痛。 產(chǎn)生“紅、腫、熱、痛”。 致 炎 劑 擴(kuò)張血管 增加白細(xì)胞趨化性外， 增敏作用 緩激肽、組胺、5-HT和LTs等PGs在炎癥中的作用炎癥局部產(chǎn)生PG用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 苯胺類（如對(duì)乙酰氨基酚）無該作用1. 抑制炎癥部位COX，使PGs合成減少，炎癥減輕；2. 抑制白細(xì)胞聚集，降低白

6、細(xì)胞的趨化性；3. 減少緩激肽的形成；4. 保護(hù)溶酶體膜，抑制水解酶釋放，使致炎致痛介質(zhì)減少。 NSAIDs抗炎機(jī)制NSAIDs抗炎作用特點(diǎn)： 只能緩解癥狀，不能根除病因， 對(duì)病原菌所致的炎癥無效， 主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。1吸收、分布：口服由胃腸道迅速吸收， 水楊酸鹽迅速分布到全身組織，也能進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。阿司匹林與血漿蛋白結(jié)合較少，而水楊酸鹽結(jié)合率高，可達(dá)80-90%。藥動(dòng)學(xué)乙酰水楊酸 acetylsalicylic acid （阿司匹林，aspirin） 2消除（代謝+排泄）： 水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合后自尿排出。 肝臟對(duì)水楊酸代

7、謝的能力有限 口服1g以下，一級(jí)動(dòng)力學(xué)，半衰期3-5h； 1g時(shí)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30h； 尿中有水楊酸排出。堿化尿液可解救水楊酸中毒。藥理作用與臨床應(yīng)用 1.解熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng)，適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛、神經(jīng)痛等。 降溫作用不同于氯丙嗪 鎮(zhèn)痛作用與阿片類不同2.抗炎抗風(fēng)濕 作用較強(qiáng)，但用量要比解熱鎮(zhèn)痛劑量大1-2倍,最好用至耐受量（3-4g）。 迅速緩解癥狀：用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。應(yīng)注意毒性反應(yīng)。3. 消炎抗風(fēng)濕作用; 用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2

8、天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。用于急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 阿司匹林抗風(fēng)濕療效與劑量成正比，臨床用量較大，要注意預(yù)防其不良反應(yīng)及防止中毒。 抗血栓形成小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶， 減少 TXA2合成, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成。大劑量阿司匹林則抑制血管壁中前列環(huán)素（PGI2）生成, 反而促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。所以，臨床上應(yīng)用小劑量（每日40mg）可預(yù)防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后的血栓形成。 3. 抗血栓形成作用：長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用：結(jié)腸癌阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生驅(qū)除膽道蛔蟲4. 其他 刺激胃黏膜 作用于延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）而引起胃部不適

9、、惡心、嘔吐； 抑制PG合成 飯后服，同服碳酸氫鈉等制酸藥或服用腸溶片，可使反應(yīng)減輕。胃潰瘍患者應(yīng)慎用或禁用。1 胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)2 凝血障礙 抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間， 抑制肝臟凝血酶元的合成，延長(zhǎng)凝血酶元時(shí)間。 維生素K缺乏、血友病及手術(shù)前應(yīng)避免使用阿司匹林，以防出血3 水楊酸反應(yīng)大劑量（5g/日）應(yīng)用：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退、視力下降及精神失常等癥狀，稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重中毒：過度呼吸、酸堿平衡紊亂、出血性紫癜、甚至高燒昏迷而危及生命。 措施: 立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進(jìn)水楊酸鹽排泄，減輕中毒。 少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運(yùn)動(dòng)性水腫，甚至過敏性休克。

10、4 過敏反應(yīng)： 5 阿司匹林哮喘 PGE2生成減少，支氣管擴(kuò)張作用減弱 白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。 哮喘患者、有過敏史者禁用。 6 瑞夷綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童青少年：肝損害、腦病 病毒感染時(shí)禁用。禁忌癥 胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、慢性蕁麻疹慎用或禁用。 對(duì)乙酰氨基酚 paracetamol （撲熱息痛） 解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng) 抗風(fēng)濕作用很弱（對(duì)中樞COX強(qiáng)于外周） 對(duì)血小板和凝血無明顯影響藥理作用和應(yīng)用不良反應(yīng) 長(zhǎng)期應(yīng)用可起肝、腎毒性苯胺類用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。替代ASP.兒童病毒感染時(shí)首選，不引起瑞夷綜合征。保泰松

11、、羥基保泰松吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛作用較弱, 抗風(fēng)濕作用較強(qiáng) 主要用于 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎. 急性痛風(fēng)（保泰松） 不良反應(yīng) 較多且嚴(yán)重. 因血漿蛋白結(jié)合率高, 與其它藥物合用時(shí)應(yīng)予注意. 吲哚美辛（ indometacin,消炎痛）吲哚乙酸類不良反應(yīng) 較多，發(fā)生率30-50%。作用與用途抗炎及解熱作用強(qiáng)，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果，為最強(qiáng)的COX抑制劑之一主要用于急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉和潰瘍，嚴(yán)重者發(fā)生出血 和穿孔；中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、眩暈、精神異常等；造血系統(tǒng) 引起粒細(xì)胞減少、再障等；過敏反應(yīng) 常見皮疹，嚴(yán)重者哮喘；吡羅昔康（炎痛昔康） 口服易吸收，作用迅速而持久 長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥，具有很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎和抗痛風(fēng)作用。 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與 乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同。 不良反應(yīng)少，耐受性好。第二節(jié) 抗痛風(fēng)藥 痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂的一種疾病，由于尿酸產(chǎn)生過量，沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎，引起高尿酸血癥及粒細(xì)胞浸潤(rùn)。 秋水