藥物設(shè)計(jì)原理和方法三價(jià)基團(tuán)的電子等排體

1、藥物設(shè)計(jì)原理和方法三價(jià)基團(tuán)的電子等排體3.3.1 脂肪族三價(jià)等排體最常見(jiàn)的三價(jià)電子等排體是-CH=與-N=的變換，廣泛應(yīng)用于新藥設(shè)計(jì)中。3.3.1.1 膽固醇膽固醇的C20和C25被N替換，得化合物（2）是體內(nèi)膽固醇生物合成的強(qiáng)效抑制劑。3.3.1.2 抗抑郁藥地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普羅替林（5）是三環(huán)類抗精神病藥，相互之間是三價(jià)原子等排變換。3.3.2 芳香環(huán)等排體在芳環(huán)和芳雜環(huán)之間的變換常涉及三價(jià)原子或片段的等排替代，其中苯環(huán)與吡啶環(huán)變換更為常見(jiàn)。用吡啶環(huán)替換苯環(huán)，可增加分子的極性和成鹽。3.3.2.1 H1受體拮抗劑芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受體拮抗

2、劑。3.3.2.2 沙星類抗菌藥諾氟沙星和伊諾沙星也是環(huán)中-CH=與-N=的變換，二者均保持較高抗菌活性。3.3.2.3 H2受體拮抗劑3.4 四取代原子的電子等排體包括：季碳和季硅原子、季銨、季磷、季砷離子等，其中最常見(jiàn)于季碳原子替代季氮離子。肉堿?；D(zhuǎn)移酶（CAT）抑制劑有望用于治療糖尿病。將肉堿（10）的羥基用氨基置換得化合物（11），再進(jìn)一步用叔丁基替代三甲銨基得（12），均對(duì)CAT有抑制作用。3.5 環(huán)和非環(huán)的電子等排體雌激素激動(dòng)劑雌二醇的開(kāi)環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個(gè)酚基和兩個(gè)乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。3

3、.5 環(huán)和非環(huán)的電子等排體雌激素激動(dòng)劑雌二醇的開(kāi)環(huán)類似物已烯雌酚同樣具有雌激素活性。為了維持兩個(gè)酚基和兩個(gè)乙基在空間適宜的配置，以便與雌激素受體結(jié)合，已烯雌酚分子中間的反式雙鍵是非常重要的。2.4 前 藥 原 理 前藥（Prodrug）：是指體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥原理（Prodrug）：為了改善藥物的藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)性質(zhì)，將藥物（原藥）與某種載體經(jīng)化學(xué)鍵連接，形成新的物質(zhì)，改變了原藥的物理化學(xué)性質(zhì)，在克服了原藥藥學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)和障礙后，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成原藥而發(fā)揮藥效。影響臨床應(yīng)用的藥劑學(xué)性質(zhì)

4、：化學(xué)不穩(wěn)定性；溶解性不佳；患者難以接受的味道或氣味；引起刺激性或疼痛。吸收性：難以穿越細(xì)胞膜或血腦屏障，不易吸收； 首過(guò)效應(yīng)：在進(jìn)入血液循環(huán)前被代謝轉(zhuǎn)化；長(zhǎng)效性：吸收或消除太快，能以發(fā)揮長(zhǎng)程治療作用；毒性：局部刺激或不適當(dāng)?shù)姆植家鸶弊饔?；較低的特異性分布。影響臨床應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：影響臨床應(yīng)用的藥效學(xué)性質(zhì)：選擇性不高所造成的副作用。要針對(duì)需要克服的原藥缺點(diǎn)，并確定達(dá)到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運(yùn)效果的物化性質(zhì)，同時(shí)確定前藥的載體結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，在希望的靶器官處釋放原藥。構(gòu)建前藥的設(shè)計(jì)策略：所設(shè)計(jì)的前藥應(yīng)具有：在原藥的最適宜功能基處鍵合載體基團(tuán)。原藥與載體的連接鍵應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，在體內(nèi)經(jīng)酶

5、或非酶。 作用釋放出原藥，為此應(yīng)明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理。前。藥應(yīng)容易合成和純化。應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)定量地轉(zhuǎn)變成原藥，且轉(zhuǎn)變的速率應(yīng)當(dāng)有足夠的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，以保持靶器官有準(zhǔn)備的作用濃度。前藥和裂解掉的載體分子應(yīng)無(wú)生物活性。適宜衍生化的功能基及衍生化物：醇羥基或酚羥基可衍生成酯或活潑醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亞胺）可衍生成烷氧羰酰胺2.4.1 提高生物利用度的前藥若原藥分子中含有羥基、羧基或磷酸基，會(huì)因極性強(qiáng)或帶有電荷而難以吸收。應(yīng)用前藥原理引入酯鍵可提高脂溶性，改善了脂/水分配系數(shù)，有利腸道吸收，或克服了首過(guò)效應(yīng)。2.4.1.1 血管緊張素II受體拮抗劑坎特沙坦分子中含有兩個(gè)酸性基團(tuán)

6、-羧基和四氮唑基，胃腸道吸收性差。將羧基制成碳酸-羧酸酯前藥后，提高了生物利用度，為長(zhǎng)效降壓藥。2.4.1.2 抗病毒藥物阿地弗韋是抗乙肝和HIV病毒藥物，它的作用環(huán)節(jié)是抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。由于分子中含有游離的帶有電荷的膦酸基不利于吸收，制成雙新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。2.4.1.3 角鯊烯合成酶抑制劑BMS-187745 是角鯊烯合成酶抑制劑，能抑制膽固醇的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多個(gè)電荷，口服難以吸收，制成雙酯（ BMS-188494 ）增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。2.4.2 增加水溶性的前藥有些酸性、堿性或鹽類藥物因?yàn)樗苄院苄?/p>

7、，不便制成注射劑使用；有些則會(huì)影響吸收。一般可將其制成適當(dāng)?shù)乃苄喳}類。2.4.2.1 磺胺嘧啶鈉：將水溶性差的磺胺嘧啶制成鈉鹽，可增大水溶性，供注射用。2.4.2.2 強(qiáng)力霉素鹽酸鹽：強(qiáng)力霉素微溶于水，制成水溶性好的鹽酸鹽，供注射用。2.4.2.3 甲硝唑磷酸酯鉀對(duì)于某些水溶性差的醇類藥物，可制成帶有親水性基團(tuán)的酯后再成鹽。甲硝唑?yàn)榭乖x(chóng)藥，對(duì)螨蟲(chóng)有極好的殺滅作用，是藥用化裝品膚螨靈的主要成分，但水溶性差，往往在藥中析出，有沙粒感。制成磷酸酯鉀鹽，水溶性提高。2.4.2.4 帕瑞昔布帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前體藥物，系非腸道給藥的選擇性C

8、OX-2抑制劑，用于治療手術(shù)后疼痛。2.4.2.5 UR-14048西咪昔布（Cimicoxib）對(duì)COX-2選擇度為660?？寡谆钚詢?yōu)于羅非昔布和賽來(lái)昔布，GI耐受性好。目前正處于II期臨床。將西咪昔布制備成水溶性的磷酸氨基前體藥物UR-14048，現(xiàn)處于臨床前研究, 作為非腸道給藥用于治療急性疼痛。J Med Chem, 2003, 46(16): 3463-3475 J Med Chem, 2004, 47(22): 5579-55822.4.3 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的前藥藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝快，作用時(shí)間便短，需要經(jīng)常用藥，且易導(dǎo)致明顯的峰谷效應(yīng)。通過(guò)制成適當(dāng)?shù)那八幙裳娱L(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。2.4.

9、3.1 吩噻嗪類藥物氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其?；珊透狨ズ凸锼狨ィ杂托匀軇┳⑸浣o藥后，可從脂質(zhì)蓄庫(kù)中緩慢地釋放出氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯，透過(guò)血腦屏障后水解成原藥發(fā)揮作用，分別持效2周和4周。2.4.3.2 雙匹呋酸阿撲嗎啡阿撲嗎啡是多巴胺受體激動(dòng)劑，用于治療帕金森氏病，口服作用時(shí)間短，生物有效性也差，但經(jīng)修飾成雙匹呋酸阿撲嗎啡，在體內(nèi)可緩慢分解出原藥，延長(zhǎng)了作用時(shí)間。2.4.3.3 多巴胺酰化物多巴胺是受體和多巴胺受體激動(dòng)劑，使血管擴(kuò)張，其缺點(diǎn)是僅能靜脈滴注給藥，制成N-丙氨酰多巴胺后則可口服，且延長(zhǎng)了作用時(shí)間，為高血壓腎血管擴(kuò)張劑。如果原藥與載體的鍵合過(guò)

10、于牢固，釋放原藥的速率會(huì)因太慢而不能產(chǎn)生足夠的有效濃度；若水解作用過(guò)快，又會(huì)因穩(wěn)定性問(wèn)題而難以制成制劑或貯存。因此，設(shè)計(jì)酶促前藥是一個(gè)重要方向。2.4.4 利用特異酶降低藥物毒副作用在前藥的設(shè)計(jì)中，只利用化學(xué)水解往往缺乏選擇性作用，有較大的局限性。利用靶細(xì)胞特有的酶系活化前藥，是提高藥物選擇性的重要方法之一。將抗癌藥物制成含有酶底物結(jié)構(gòu)的前藥，在癌細(xì)胞的特異酶作用下，釋放出原藥發(fā)揮治療作用。此法也稱為前藥單療法（Prodrug monotherapy）。2.4.4.1 前藥單療法2.4.4.1 前藥單療法纖溶酶（plasmin）作為一種蛋白酶在癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，參與基質(zhì)降解活化和腫瘤生長(zhǎng)與血

11、管生成等作用。在體內(nèi)主要以原酶形式存在，而在癌組織中被尿激酶纖溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。為了提高抗癌藥物如阿霉素和柔紅霉素進(jìn)入癌組織起殺傷作用，將纖溶酶的底物三肽經(jīng)連接基偶連到阿霉素和柔紅霉素中，得到相應(yīng)的前藥，毒性大為降低?？ㄎ魉麨I是具有部位選擇性的前藥，經(jīng)多步反應(yīng)轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶。口服易吸收，先在肝臟中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自動(dòng)脫羧生成5-脫氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞嘧啶脫氨酶代謝成5-脫氧-5-氟尿嘧啶(3)， 最后僅在腫瘤細(xì)胞中被尿苷磷酸酶代謝釋放出原藥。納曲酮由于酚羥基的存在容易經(jīng)首過(guò)效應(yīng)而代謝氧化，口服生物利用度僅為1%，經(jīng)酯化成前

12、藥后，其水楊酸酯和鄰氨基苯甲酸酯的生物利用度明顯提高，但苯甲酸酯卻未改善，原因是其極易被酯酶水解，而基鄰位取代后卻增加了對(duì)酶促水解的穩(wěn)定性。2.4.5 克服首過(guò)效應(yīng)的前藥不少抗生素有很強(qiáng)的苦味，用藥劑學(xué)的矯味方法很難奏效。如氯霉素、紅霉素均有苦味，經(jīng)成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則再有苦味?？汞懰幙鼘幰灿锌辔叮セ商妓嵋阴デ八幒?，苦味便消除。2.4.6 消除藥物不良臭味的前藥不少堿性藥物的苦味可成鹽而消除或減弱，N-環(huán)已氨基磺酸鹽類常帶甜味，并有愉快感。如氯苯那敏馬來(lái)酸鹽味苦，而其N-環(huán)已氨基磺酸鹽則幾無(wú)苦味。2.4.7 改善藥物在特定靶器官釋放的前藥理想的前藥應(yīng)該能轉(zhuǎn)運(yùn)到預(yù)定的靶器

13、官，再經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥發(fā)揮療效。2.4.7.1 柳氮磺吡啶5-氨基水楊酸是治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物，但不能口服給藥，因?yàn)橐妆晃改c道吸收，將其與磺胺吡啶經(jīng)重氮鍵偶合可得選擇性的前藥柳氮磺吡啶，口服后在胃和小腸不被吸收，在結(jié)腸被子偶氮還原酶分解，釋出原藥發(fā)揮療效。此外，也可以制成偶氮水楊酸，該前藥同樣具有能在特定靶器官（結(jié)腸）釋放出原藥的特色。2.4.7.2 奧美拉唑奧美拉唑是一個(gè)抗?jié)兦八?，它不能直接抑制質(zhì)子泵，而是因?yàn)榫哂腥跛嵝裕杉杏诘蚿H值的泌酸細(xì)胞中，且酸性條件下可使奧美拉唑轉(zhuǎn)變成活性化合物。該活性物因帶有陽(yáng)離子的不易穿過(guò)細(xì)胞膜，而滯留在作用部位。另一方面，在身體的中性部位，

14、前藥很穩(wěn)定，幾乎不能轉(zhuǎn)化成活性化合物。評(píng)價(jià)藥物應(yīng)從藥效和毒性兩方面來(lái)衡量。通常用藥物治療指數(shù)（Therapeuric index，TI）來(lái)表示藥效與毒性的關(guān)系。2.5 軟藥設(shè)計(jì)（Soft drug design）藥物的毒性涉及因素很多，有的屬于藥物本身的固有的毒性，更多的是與它在體內(nèi)代謝產(chǎn)物有關(guān)。T(D)= Ti + T(DiDn)+T(MiMn)+T(IiIn)軟藥：是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)呈現(xiàn)藥效并達(dá)到治療目的后，按預(yù)料的代謝途徑和可控的代謝速率的代謝, 轉(zhuǎn)變成無(wú)毒、無(wú)活性的代謝物。軟藥通常是在局部呈現(xiàn)藥理作用，若分布或擴(kuò)散到其他部位時(shí)，會(huì)迅速代謝失活，從而避免

15、出現(xiàn)不良反應(yīng)和毒性。軟藥所發(fā)生的失活過(guò)程是單一的低能量和高容量的酶促反應(yīng)。整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極為相似。易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位。易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。通過(guò)易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率。代謝產(chǎn)物無(wú)毒，低毒或沒(méi)有明顯的生物活性。代謝過(guò)程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。軟藥設(shè)計(jì)的基本原則：最常用的酶系是水解酶，其中酯酶由于廣泛分布于體內(nèi)，多被應(yīng)用為軟藥設(shè)計(jì)的靶標(biāo)（導(dǎo)致軟藥失活的酶蛋白）。Inactive metabolite-based soft drug是一類應(yīng)用廣泛而成功的藥物。將已知

16、的藥物或無(wú)活性的代謝物為先導(dǎo)物，經(jīng)化學(xué)修飾或轉(zhuǎn)變?nèi)珉娮拥扰朋w替換，設(shè)計(jì)的新化合物具有活性，但經(jīng)一步代謝變成無(wú)活性物質(zhì)。 2.5.1 基于無(wú)活性代謝物的軟藥2.5.1.1 皮質(zhì)激素軟藥傳統(tǒng)的甾體抗炎藥雖應(yīng)用廣泛，但有多種副作用，盡管局部使用如皮膚、肺部用藥，但仍可進(jìn)入血液循環(huán)中，以致引起全身性副作用如抑制腎上腺，抑制骨骼和生長(zhǎng)發(fā)育等。但皮質(zhì)激素在體內(nèi)可發(fā)生各種氧化或還原代謝，這為設(shè)計(jì)軟藥提供了多點(diǎn)反應(yīng)依據(jù)。設(shè)計(jì)策略：只在局部呈現(xiàn)所需的藥理作用，而無(wú)全身性作用。為此要求軟藥的內(nèi)在活性、水溶性-脂溶性、組織分布、蛋白結(jié)合率和代謝失活速率等有適宜的配置。氫化潑尼松等在體內(nèi)可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無(wú)

17、活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將它修飾成氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過(guò)敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預(yù)期無(wú)活性的代謝物，自尿和膽汁排出。2.5.1.2 雌激素軟藥雌二醇的16位含有羧基時(shí)，無(wú)雌激素活性，但酯化后具有雌激素活性，給藥后在體內(nèi)很快便被酯酶水解失活。2.5.1.3 阿片鎮(zhèn)痛軟藥芬太尼及其類似物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈羧酸化，成為無(wú)鎮(zhèn)痛活性的極性化合物，但將羧基酯化，得到瑞芬太尼是超短時(shí)阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為1021min，比芬太尼短，但活性相當(dāng)，且不會(huì)產(chǎn)生蓄積作用，因而減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)發(fā)生呼吸抑制的危險(xiǎn)。原則：對(duì)于有多個(gè)活性代謝物（

18、中間體），如果活性和藥動(dòng)學(xué)條件許可的話，通常應(yīng)選用最高氧化態(tài)的活性代謝物作為軟藥。因?yàn)橛谢钚缘淖罡哐醮x物通常只需一步代謝便能生成無(wú)活性最終代謝物。 2.5.2 基于活性代謝物的軟藥許多藥物可發(fā)生多步氧化代謝，生成的中間體和產(chǎn)物與原藥有相似的生物活性，往往可從中選擇具有活性。丁呋洛爾為非選擇性受體拮抗劑，分子中的乙基可氧化代謝成有活性的仲醇基、酮基代謝物，最后為無(wú)活性的羧基代謝物。它們對(duì)大鼠心動(dòng)過(guò)速抑制作用的ED50和半衰期如表。從表中數(shù)據(jù)及最高氧化代謝物原則，應(yīng)選擇酮基丁呋洛爾可作為基于活性代謝物的軟藥。R C2H5（丁呋洛爾） CHOHCH3（羥基丁呋洛爾） C=OCH3（酮基丁呋洛爾）E

19、D50 169 284 203T1/2 （h） 4 7 12軟性類似物的結(jié)構(gòu)與先導(dǎo)物相類似，但分子中存在易于代謝的位點(diǎn)。其理化性質(zhì)、分子形狀和與受體的互補(bǔ)性應(yīng)與先導(dǎo)物相同或相似。 2.5.3 軟性類似物的設(shè)計(jì) 2.5.3.1 軟性抗心律失常藥口服抗心律失常藥ACC-9358體內(nèi)代謝成無(wú)活性的羧酸化合物。若苯胺基被芳烷醇基置換，得到的酯具有類似的抗心律失常作用，它們?cè)隗w內(nèi)半衰期短（和），易被酯酶代謝成無(wú)活性的羧酸化合物。 2.5.3.2 軟性二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤和三甲曲沙為抗代謝抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。將酯鍵分別代替分子中的亞甲氨基和氨基，所得的軟性類似物仍然保持二氫葉酸還原酶(DHFR)的抑制作用，雖活性降低