《制藥工程原理與設(shè)備》課件教案制藥分離工程基礎(chǔ)與設(shè)備

1、Chapter 4 制藥分離工程基礎(chǔ)與設(shè)備中藥現(xiàn)代化的主要研究內(nèi)容包括： (1) 應(yīng)用現(xiàn)代科技方法和手段闡明中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理、方劑配伍理論、毒副作用等，以此為基礎(chǔ)創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥新藥 (2) 應(yīng)用現(xiàn)代科技手段實現(xiàn)對中藥質(zhì)量的有效監(jiān)控 (3) 采用現(xiàn)代科技和手段，開展中藥生產(chǎn)技術(shù)的現(xiàn)代化、工藝工程化和產(chǎn)業(yè)化研究 (4) 中藥產(chǎn)業(yè)各環(huán)節(jié)國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化管理 (5) 應(yīng)用生物科學(xué)與技術(shù)(例如：細(xì)胞工程、基因工程、酶工程、發(fā)酵工程)等解決中藥資源短缺等問題1. 概 述 利用先進(jìn)的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段與方法，對目前中藥生產(chǎn)中相對落后的生產(chǎn)工藝和過程實施高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化改造，生產(chǎn)出“安全、

2、高效、穩(wěn)定、可控”的，具有強大國際競爭力的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品，實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化及國際化，是我們制藥工程專業(yè)學(xué)生與制藥工程學(xué)科的科技工作者面臨的重要任務(wù)。 中藥和天然藥物的萃取分離是中藥現(xiàn)代化的工程技術(shù)關(guān)鍵之一1. 概 述 目前，天然藥物及中藥材有效成分的工業(yè)分離方法仍主要是溶劑浸出萃取及其基礎(chǔ)發(fā)展起來的新技術(shù)、新方法，包括超臨界流體萃取、超聲波萃取、微波萃取，以及組合工程技術(shù)（如萃取-膜分離）、生物酶法提取分離、反應(yīng)萃取分離等 1. 概 述2.固液萃取工程基礎(chǔ) 中藥有效成分的浸出是中藥提取工藝中的重要操作單元之一。 中藥成分在溶劑中的溶解度直接與所選溶劑性質(zhì)有關(guān)。 溶劑可分為水、親水性有機溶劑和親脂性

3、有機溶劑一、固液萃取過程原理 萃取過程可包括簡單的物理溶解和/或沉淀過程，這些過程也可通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生。 利用溶解度的不同，使混合物中的組分得到完全的或部分的分離的過程，稱為萃取。 萃取操作中溶質(zhì)從一相轉(zhuǎn)移到另一相中去，因此萃取是傳質(zhì)過程。2.固液萃取工程基礎(chǔ) 如果被處理的物料是固體，則此過程稱為液固萃?。ㄒ卜Q為提取或浸?。?，就是應(yīng)用溶液將固體原料中的可溶組分提出來的操作。 中藥制藥過程，重要的是利用中草藥提取有效成分或有效部位做原料，浸取過程提取有效成分。2.固液萃取工程基礎(chǔ) 動物性藥材的有效成分絕大部分是蛋白質(zhì)或多肽類，分子量較大，難以透過細(xì)胞膜 植物性藥材的有效成份的分子量一般都比無效成

4、分的分子量小得多，浸取時要求有效成份透過細(xì)胞膜滲出，無效成分仍留在細(xì)胞組織中以便除去。2.固液萃取工程基礎(chǔ)（1）動物性藥材的浸出過程 動物性藥材的有效成分絕大部分是蛋白質(zhì)、激素、酶等，必須將細(xì)胞膜破壞。 浸取常用的溶劑有稀酸、鹽類溶液、乙醇、丙酮、醋酸、乙醚、甘油等。乙醇、丙酮及甘油可破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。 浸取時應(yīng)控制適當(dāng)?shù)臏囟群腿軇┑挠昧浚媒n、回流等不同方法浸取。2.固液萃取工程基礎(chǔ) （2）植物性藥材的浸出過程 植物性藥材的浸出過程是由濕潤、滲透、溶解及擴散等幾個相互聯(lián)系的階段所組成 2.固液萃取工程基礎(chǔ)溶劑將藥材潤濕、后在藥材內(nèi)部滲透藥材內(nèi)部物質(zhì)的潤濕、可溶性物質(zhì)溶解可溶性物質(zhì)在藥材內(nèi)部經(jīng)多

5、孔細(xì)胞壁擴散物質(zhì)從藥材表面向溶液擴散溶劑中藥及天然藥物固液萃取過程示意圖 目標(biāo)分子將經(jīng)歷液泡和細(xì)胞器的膜透過、細(xì)胞漿中的擴散、細(xì)胞膜和細(xì)胞壁的透過等復(fù)雜的傳質(zhì)過程。 若細(xì)胞壁沒有破裂，浸取作用是靠細(xì)胞壁的滲透來完成的，浸取的速率很慢 細(xì)胞壁被破壞后，傳質(zhì)阻力減小，目標(biāo)產(chǎn)物比較容易進(jìn)入到萃取液主體，并依據(jù)相似相溶原理而溶解，達(dá)到萃取的目的2.固液萃取工程基礎(chǔ)二、Fick擴散定律與擴散系數(shù) 中藥材提取過程可用Fick定律描述這種傳質(zhì)過程。 有效成分溶解后在組織內(nèi)形成濃溶液而具有較高的滲透壓，從而形成擴散點，不停地向周圍擴散其溶解的成分以平衡其滲透壓，這是浸取的推動力。2.固液萃取工程基礎(chǔ)（1） F

6、ick擴散定律JAT為溶質(zhì)流量，mol/(cm2s)；CA為溶質(zhì)濃度，mol/cm3；Z為垂直于有效擴散面積的位移，cm；D為溶質(zhì)分子擴散系數(shù)，cm2/s； DE為渦流擴散系數(shù)，cm2/s；負(fù)號表示擴散方向，即藥物分子擴散向濃度降低的方向進(jìn)行。 擴散動力是擴散方向Z上的濃度梯度dCA/dZ。 適用于穩(wěn)態(tài)過程，即液體中溶質(zhì)的濃度不隨時間改變的過程體系。 非穩(wěn)態(tài)過程，用Fick第二定律描述2.固液萃取工程基礎(chǔ)（2）浸出的擴散通量 中藥材等植物藥材中有效成分被浸出時，自藥材顆粒單位時間通過單位面積的物質(zhì)量稱為擴散通量，由Fick擴散定律得： 擴散通量J的因次kmol/(m2s)，上式即浸出速率方程2

7、.固液萃取工程基礎(chǔ)在浸出過程中 a. 溶劑在藥材內(nèi)部的滲透，在植物組織中有大量的毛細(xì)管型小孔，溶劑進(jìn)入藥材內(nèi)部后，因毛細(xì)管的作用，沿毛細(xì)管滲透到植物組織中去，并將植物細(xì)胞和其間隙充滿。毛細(xì)管被水充滿所需時間： =1.3710-4 Ah2 r 式中A=2 (14.46-12.5 )， =p0 /(p0 p)； r毛細(xì)管半徑，m；h毛細(xì)管長度，m； p0毛細(xì)管壓力，N/m2 ；p大氣壓力，N/m2 2.固液萃取工程基礎(chǔ)b.在固體顆粒內(nèi)的溶質(zhì)由向顆粒表面的傳遞，在擴散距離L內(nèi)，有效成分濃度自C1變化至C2，則傳遞在有多孔固體物質(zhì)中進(jìn)行在多孔固體中， L為物質(zhì)A的擴散距離，相當(dāng)于固體顆粒尺寸2.固液萃

8、取工程基礎(chǔ)c.停留在固體顆粒表面的溶質(zhì)由界面向液相主體的傳質(zhì)通量J，在擴散距離Z內(nèi)，有效成分濃度自C2變化至C3，則K=D/Z 表示組分A在液相中的傳質(zhì)分系數(shù) 2.固液萃取工程基礎(chǔ)d.總的傳質(zhì)通量J，由前兩式得：2.固液萃取工程基礎(chǔ)（3）擴散系數(shù) 溶質(zhì)在液相中的擴散系數(shù)DA通常在10-9 10-10，它不僅與物質(zhì)的種類性質(zhì)有關(guān)，而且與體系的溫度有關(guān)，并隨溶質(zhì)的濃度而變。 在濃溶液中溶質(zhì)的擴散系數(shù)與活度有關(guān)，只有在稀釋溶液中溶質(zhì)的擴散系數(shù)才可視為常數(shù)。2.固液萃取工程基礎(chǔ)對稀溶液大分子溶質(zhì)A擴散到小分子溶劑B中時，可從理論上導(dǎo)出：DAB大分子溶質(zhì)A擴散到小分子溶劑B中的擴散系數(shù)， m2 /s ；

9、=1.38 10-23 (波滋漫常數(shù))； T 絕對溫度，K；uA/fA單位阻力下溶質(zhì)分子的運動速度，m/s。2.固液萃取工程基礎(chǔ) 假定將溶質(zhì)分子視為球形顆粒，在連續(xù)介質(zhì)中（即穩(wěn)態(tài)過程，有效成分在藥材固體與浸出液相主體中的濃度保持不變，C恒定值），液體在固體表面流動為層流時，溶質(zhì)分子所受阻力可由Stocks公式計算：fA = 6 rAB uA fA溶質(zhì)分子在溶劑中受到的阻力，kgm/s2 ； uA溶質(zhì)分子的運動速度，m/s ； rA溶質(zhì)分子A的半徑， m； B溶劑分子B的黏度， kgm/s2.固液萃取工程基礎(chǔ) 由前兩個公式得：DAB = T/6 rAB 對于n個分子的體積VA =n4rA3/3

10、，于是1mol n=6.0231023 ， VA即正常沸點下溶質(zhì)的分子體積(cm3/mol)溶質(zhì)的擴散系數(shù)DAB = 9.96 10-5 T/（BVA1/3） 式中B因次cp ，適用于分子量大于1000，非水合大分子溶質(zhì)，其水溶液中VA為500 cm3/mol2.固液萃取工程基礎(chǔ) 對于溶質(zhì)為小分子的稀溶液，實際應(yīng)用中多采用威爾蓋方程進(jìn)行計算：DAB = 7.41012 T(MB) 0.5 /(BVA0.6 ) MB溶劑分子量； B溶劑的黏度cp； 溶劑的締合參數(shù)，對于水為2.6，甲醇為1.9，乙醇為1.5，苯、乙醚、庚烷等均為1.0 2.固液萃取工程基礎(chǔ) 由于上述方程中擴散系數(shù)等諸多參數(shù)是無確

11、定的數(shù)據(jù)或沒有特定的檢測方法可用，因而多流于理論形式，但能夠說明為什么。實際設(shè)計過程多采用平衡狀態(tài)下的浸出作近似計算。 植物藥材浸出時，將浸出溶劑加到藥材中并浸漬一定時間后，浸出液中浸出物質(zhì)的濃度在一定時間內(nèi)是逐漸增加的。3. 浸出過程計算（一）平衡狀態(tài)下浸出的計算 如藥材浸出時間較短、藥材內(nèi)部液體濃度與浸出液的濃度未達(dá)到平衡，稱為非平衡狀態(tài)浸出。 當(dāng)物質(zhì)從藥材中擴散到浸出液的量與物質(zhì)從浸出液擴散回到藥材的量相等時，浸出液的濃度恒定，即為平衡濃度，則稱為平衡狀態(tài)的浸出。此時藥材內(nèi)部的液體的濃度等于藥材外部浸出液的濃度3. 浸出過程計算GGgg G-藥材中所含待浸出物質(zhì)量平衡時：G-浸出后所放出

12、的溶劑量 g-浸出后留在藥材中的溶劑量 g -浸出后留在藥材中的待浸出物質(zhì)量G+g G/(G+g) = g/g g = G g/ (G+g) =G/(+1) = G/ g 對一定量的溶劑， 大，即溶劑損失小1單級浸取二次浸取 第一次浸取分離出浸取液（G+ G - g ）后，藥材中的尚有待浸出物質(zhì)量g和留在其中的溶劑量g,若補入新鮮溶劑的量 G2 第二次浸出后殘留在藥材中待提取物質(zhì)量g2，停留在藥材中的溶劑量g2 g / (G2+g2) = g2/g2 g2 = g / (G2/g ) +1當(dāng)G2 =G，g2 =g 有 g2 = g /（ +1） 即 g2 = G /（ +1）2對于n次浸取后殘

13、留在藥材中待提取物質(zhì)量 gn= G /（ +1）n3. 浸出過程計算 天然藥物或中藥的浸出過程，要求浸出率和效率達(dá)到和諧的統(tǒng)一，工程上只要達(dá)到一定的浸出率即可，不是100%。 天然藥物或中藥的浸出率 浸出后所放出的浸出液或濾液中所含浸出物質(zhì)量與原藥材中所含浸出物質(zhì)總量的比值。若浸漬后藥材中所含溶劑量為1，總?cè)軇┝繛镸，放出的溶劑M-1。則 平衡條件下 浸取一次的浸出率3. 浸出過程計算重復(fù)浸取第一次浸取后藥材中余下的待浸出物質(zhì)的分率1-E1第二次第n次總浸出率一般地，n=45。若M=4，E5 =？3. 浸出過程計算2.多級逆流浸取gi 任一級浸出器浸漬后排出的溶液中所含溶質(zhì)量Si 進(jìn)入任一級浸

14、出器中固藥材內(nèi)所含溶質(zhì)量i =1時Si-1 =X3. 浸出過程計算現(xiàn)設(shè)：加到第一級浸出器的溶劑量G，其中所含溶質(zhì)C=0從第一級浸出器排出藥渣內(nèi)所含的溶質(zhì)量X浸出器所放出溶劑量與藥材中所含溶劑量之比 = G/ g = gi / Si-1 1 = g1 / X對第一級浸出器作物料衡算：S1 = 1X+X = X（1+1） 對第二級 g2 = 2 / S1對第一和第二級浸出器作物料衡算： S2 = g2 + X 對第n級 gn = n / Sn-1對第一到第n級浸出器作物料衡算： Sn= gn + X 藥材中所不能被浸出的溶質(zhì)分率（浸余率）為 F= X/ Sn3. 浸出過程計算（二）浸出時間的計算浸

15、出曲線有兩種表示方式： 浸出物質(zhì)在藥材中剩余qi/q0與時間的關(guān)系曲線 藥材浸出率m= (q0 - qi ) /q0對時間 的關(guān)系曲線3. 浸出過程計算 區(qū)域I為快速浸出的階段 區(qū)域為慢速階段3. 浸出過程計算 將區(qū)域的曲線延長縱軸分別交于A、B點；則直線AA，和BB分別表示理想的情況下，不破壞藥材細(xì)胞時的浸出過程3. 浸出過程計算半經(jīng)驗的超臨界提取數(shù)學(xué)方程超臨界CO2流體提取五味子中的五味子甲素，描述提取曲線半經(jīng)驗方程： y 是提取到時刻的累積提取率， ymax 為該條件下的最大提取率，k是溫度和壓力的函數(shù)；壓力25.3MPa:40 k=19.7h -1, 80 k=31.7h -1 60

16、k=33.8h -1, ymax =0.54% , 流量2mL /min,提取0.5h, y =0.492%.劉本，John R Dean, 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000,31(3):101-103(三)多次浸取的計算多次浸取的第一次提取完全用前述的浸取方程。但其后幾次浸取應(yīng)考慮到傾出后剩余在藥渣內(nèi)及藥渣間的液體中浸出物質(zhì)的影響。浸取成平衡時，藥材內(nèi)部浸出物質(zhì)濃度與傾出液中濃度相同。但非平衡浸取時，藥材內(nèi)部浸出物濃度高于傾出液濃度。3. 浸出過程計算(1) 提取器容積 依據(jù)要浸取藥材的重量G來選取提取器容器積V（L）：V=8.3410.67G(2) 藥材的顆粒直徑 4. 提取過程常規(guī)因素及作用(

17、3) 溶劑量 溶劑量增大時，可增大浸出過程的傳質(zhì)系數(shù)，因為溶劑量增加；使藥材外部的溶濃度降低，故藥材內(nèi)外部濃度差增大，增加了浸出的推動力；在溶劑量較大的情況下，可洗脫較多的浸出物質(zhì)。(4) 溫度 浸出物質(zhì)在浸出過程中擴散系數(shù)與溫度有關(guān)，因為溫度升高擴散加快。4. 提取過程常規(guī)因素及作用(五) 壓力 加壓可以使?jié)窠^程加速、因為它使藥材內(nèi)部毛細(xì)管充滿溶劑，從而縮短了總的浸出時間實驗證明漢防已、益母草、大黃、黃岑、甘草、穿心蓮等中藥在0.8kg/cm2壓力115條件下浸出70分鐘，所得提取物中主要有效成分與常壓下3.5小時煎煮效果相同。 4. 提取過程常規(guī)因素及作用中藥成分的溶解性與其結(jié)構(gòu)相關(guān) 苷

18、類的分子中結(jié)合有糖分子，羥基數(shù)目多，能表現(xiàn)出強親水性，而苷類則屬于親脂性化合物。 生物堿是親脂性化合物，而生物堿鹽能夠離子化，加大了極性，就變成了親水性化合物。 鞣質(zhì)是多羥基衍生物，視為親水性化合物，油脂、揮發(fā)油、蠟、脂溶性色素都是強親脂性成分等。5. 浸出方法與設(shè)備 在中藥的提取液中，存在著復(fù)雜的混合物，各成分的相互影響。 有時會產(chǎn)生增溶現(xiàn)象，增大了欲提取成分的溶解度； 有時又可能相互生成難溶性化合物而難以提取。5. 浸出方法與設(shè)備 復(fù)方中藥中不溶現(xiàn)象突出 含生物堿的中藥與甘草配伍時，生物堿與甘草酸產(chǎn)生沉淀，生物堿提取率將大幅度下降。 黃連等所含的小檗堿與黃芩苷產(chǎn)生沉淀，生物堿與銀花中的綠原

19、酸發(fā)生沉淀，大黃鞣質(zhì)與梔子、茵陳之間也有沉淀產(chǎn)生。 有的成分因其他成分的存在，溶解度有較大的改變，如油脂類雜質(zhì)的存在下以使不溶于石油醚的香豆素溶解，含麻黃的方劑中如有葛根則麻黃堿的含量增加等等。5. 浸出方法與設(shè)備常用的方法：1靜態(tài)浸出間歇式包括： (1) 單級浸取一濕漬法、煎煮法 (2) 單級多次提取一重復(fù)浸取法 (3) 多級逆流2、動態(tài)浸出間歇式 (1) 單態(tài)浸取一滲漉法 (2) 多級逆流一連續(xù)式由于植物藥材浸出過程有許多因素影響其過程與設(shè)備，所以上述的分類，還有許多變型 5. 浸出方法與設(shè)備(一)浸取法 浸取法是用液體來提取與分離固體藥材和方法，廣泛應(yīng)用于中草藥的浸取中。一般先把藥物粉碎

20、，再加入一定量溶劑浸潰一定時間后，加以過濾去渣而得提取液。依加熱的溫度可分為：常溫-冷(室溫)浸法；沸點以下的加熱-溫浸法；沸點加熱-煎煮法、熱回流提取法。浸取法比較簡單，生產(chǎn)酊劑、酒劑中多采用。5. 浸出方法與設(shè)備氣動裝置帶濾板的活底料叉加料口攪拌 可用于中草藥煎煮、減壓濃縮和真空蒸餾等適合于藥材較輕、易于攪拌的浸取 泵加壓和惰性氣體加壓0.30.6MPa用于罐蓋的升降蒸汽或惰性氣體加壓罐體可傾斜125度故進(jìn)行上口出渣，適合塊大、品種雜的中草藥除了上述結(jié)構(gòu)的浸取器外，還有：管式逆流浸取器逆流超聲波浸取器U形螺旋式提取器螺旋推進(jìn)式提取器肯尼迪式連續(xù)逆流提取器平轉(zhuǎn)式連續(xù)提取器等5. 浸出方法與設(shè)

21、備（二）滲漉法 將藥粉置于滲漉器中，溶劑連續(xù)地從上部加入，滲漉液不斷從底部流出，從而提取藥物的有效成分。 滲漉罐一般為圓筒設(shè)備。底部為錐形并裝有篩板、篩網(wǎng)或濾布等以支撐藥粉。5. 浸出方法與設(shè)備（三）提取天然產(chǎn)物的新技術(shù)1. 超臨界（流體）萃取2. 微波提取技術(shù)3. 酶制劑或酶工程法 5. 浸出方法與設(shè)備 分離的任務(wù)通常要分幾步才能完成。首先要對每步分離選擇出合適的設(shè)備，然后將這些分離設(shè)備組成一個完整的流程。 天然藥物和中藥的固液萃取過程中的分離是非均相混合物的分離，通常采用過濾或離心分離，或經(jīng)沉降分離加過濾。6. 浸取液的分離 液體中懸浮的固體在重力作用下沉降并形成-清液層和-固體濃漿層的過

22、程稱為沉降。 過濾介質(zhì)或為天然纖維或為合成纖維或為多孔非金屬或多孔金屬。 濾餅的純度不重要，故可加入多孔固體顆粒即助濾劑。6. 浸取液的分離7. 固相萃取固相萃取(Solid Phase Extraction，SPE) 技術(shù)是基于液相色譜理論的一種分離、純化方法。具有高效性、高選擇性、高可靠性、高自動化程度以及低耗性等特點。SPE就是利用固體吸附劑吸附液體樣品中的目標(biāo)物，使目標(biāo)物與樣品的基體和干擾化合物分離，然后再用洗脫液洗脫或加熱解吸附，達(dá)到分離和富集目標(biāo)物的目的。固相萃取過程可分為吸附和洗脫兩個部分。在吸附過程中，當(dāng)溶液通過吸附劑床時，由于吸附劑對目標(biāo)物質(zhì)的吸附力大于溶劑的吸附力，因此目標(biāo)

23、物質(zhì)被選擇性地吸附在吸附床上進(jìn)行了富集?！跋疵摗笔且环N使保留在吸附劑上的物質(zhì)從吸附劑上去除的過程，通過加入一種對分離物的吸引大于吸附劑的物質(zhì)來完成。7. 固相萃取固相萃取的優(yōu)點：克服了乳化現(xiàn)象的發(fā)生，保證了樣品中痕量目標(biāo)物質(zhì)的回收；萃取精度高、范圍廣。固相萃取可應(yīng)用于包括生物樣本中的痕量物質(zhì)檢測在內(nèi)的多個領(lǐng)域中的痕量檢驗；操作條件溫和，適應(yīng)的pH范圍廣；操作簡單易行，周期短，節(jié)省試劑，回收率高；效率高。7. 固相萃取8. 其它分離技術(shù)與設(shè)備結(jié)晶分離結(jié)晶是從蒸汽、溶液或熔融物中以晶體狀態(tài)析出固體物質(zhì)的過程，是一個同時有熱量和質(zhì)量傳遞的過程。結(jié)晶包括3個過程：（1）形成過飽和溶液；（2）晶核形成；

24、（3）晶體生長。對結(jié)晶過程進(jìn)行控制常用物系介穩(wěn)區(qū)寬度進(jìn)行表達(dá)。在穩(wěn)定區(qū)(不飽和)內(nèi)，不發(fā)生結(jié)晶現(xiàn)象；在不穩(wěn)定區(qū)內(nèi)，結(jié)晶能自發(fā)進(jìn)行；在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)，結(jié)晶不能自動進(jìn)行，但加入晶種后，晶種會生長。 介穩(wěn)區(qū)寬度的表達(dá)方法c濃度 T溫度 cmax介穩(wěn)區(qū)寬度 Tmax介穩(wěn)區(qū)寬度對于一定的系統(tǒng)，溶解度曲線的位置是固定的，而超溶解度曲線的位置是不固定的。冷卻或蒸發(fā)的速度越慢、晶種越小、機械攪拌越激烈，超溶解度曲線越向溶解度曲線靠近。介穩(wěn)區(qū)寬度是選擇合適結(jié)晶過飽和度的依據(jù)。冷卻速率及加晶種對結(jié)晶操作的影響 結(jié)晶控制圖A表示不加晶種而迅速冷卻圖B 表示不加晶種而緩慢冷卻圖C 表示加有晶種而迅速冷卻圖D 表示加有晶種而

25、緩慢冷卻結(jié)晶分離方法冷卻劑直接接觸冷卻結(jié)晶法反應(yīng)結(jié)晶法借助于化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生難溶或不溶固相物質(zhì)蒸餾-結(jié)晶耦合法蒸餾和熔融結(jié)晶這兩種分離方法有機地結(jié)合在一起氧化還原-結(jié)晶液膜法利用模擬生物膜的選擇透過性特點來實現(xiàn)分離作用萃取結(jié)晶法超臨界流體結(jié)晶法:在高度湍流的超臨界流體中，溶劑和超臨界流體(一般為CO2)快速混合，CO2的溶解使有機溶劑發(fā)生膨脹，內(nèi)聚能降低，溶解能力下降，從而使藥物的過飽和度增加，促進(jìn)藥物晶體的形成。磁處理結(jié)晶法:利用元素或組分磁敏感性的差異，借助外磁場將物質(zhì)進(jìn)行磁場處理，從而達(dá)到強化分離。結(jié)晶分離設(shè)備結(jié)晶器是結(jié)晶分離的關(guān)鍵設(shè)備，結(jié)晶分離技術(shù)的研究重點集中在結(jié)晶器的結(jié)構(gòu)設(shè)計及結(jié)晶工藝

26、流程的設(shè)計。溶液結(jié)晶裝置：MSMPR型結(jié)晶器DTB型結(jié)晶器Standard Messo 湍動結(jié)晶器帶有機械攪拌的蒸發(fā)結(jié)晶器工業(yè)熔融結(jié)晶裝置：Brodie提純器KCP結(jié)晶裝置Phillips結(jié)晶裝置MWB結(jié)晶裝置CCCC結(jié)晶系統(tǒng) 過 濾 Filtration過濾是將料液通過固體支持或者過濾介質(zhì)時，使得固體物質(zhì)從溶液中分離，對于好的定形的晶體，這是一種最直接的步驟。濾餅傳統(tǒng)的過濾cakeConventional filtrationA Pretreatment 預(yù)處理1、Heating2、Coagulation and flocculation3、Adsorption on filter aids

27、1、 Heating最簡單、最經(jīng)濟的預(yù)處理方法是加熱，加熱不僅可以增加料液的操作特性，也可以對其進(jìn)行滅菌。但加熱變性的方法只適合于對熱穩(wěn)定性的產(chǎn)物。2、Coagulation and flocculation 第二種預(yù)處理方法是通過電解質(zhì)的加入促進(jìn)原始溶液的凝聚和絮凝，試劑有簡單的電解質(zhì)、酸、堿、合成的聚合電解質(zhì)。0020040060061218pH 4.6pH 4.2pH 3.8pH 2.8Filtrate Volume, cm3Time (minutes)Fig2.1 The effect on filtrate volume of pH and filter aid圖2.1 pH值與助濾

28、劑對過濾體積的影響(a) Effect of filter volume(b)Effect of filter aid1% filter aid in feed2%3%5%Time,minutes0010040060061218Filtrate Volume,cm3Fig2.1 The effect on filtrate volume of pH and filter aid圖2.1 pH值與助濾劑對過濾體積的影響（續(xù)）Simple acids and bases（簡單的酸或堿）Alum（明礬）Ferric chloride crystals（三氯化鐵）預(yù)處理時加入合成聚合電解質(zhì)既能降低排斥

29、電位，又吸附了周圍的微粒，形成橋架作用，促使膠粒形成粗大，密度低的絮凝團。這些絮凝團很容易被過濾得到。Polyacrylamides（聚丙烯酰胺）Polyehylenimines（聚苯乙烯）Polyamine derivatives（多聚胺衍生物） （1）Diatomaceous earths 硅藻土 （2）Perlites 珍珠巖3、Adsorption on Filter AidsGradeDensity(kg/m3)pHWaterAdsorption(%)Relative Flow RateDryWetDiatomaceous EarthsStandard Super Cel130280

30、7.0260200512 Hyflo Super Cel14028010.025050053519028010.0250140056031032010.02207500PerlitesTerracel 30011026027.5-300Terracel 5001302407.5-900Table 2.1. Typical properties of Filter AidsB. General Theory for Filtration Darcy方程fluid mechanics for filtration Darcys law ： 1. for incompressible cake, s

31、implest case 適用于不可壓縮和簡單的可壓縮濾餅 2. for compressible cake, common for bio-separations 適用于可壓縮濾餅，普遍使用于生物分離過程Darcys law （達(dá)西定律）Darcy定律把流速與通過固體多孔床產(chǎn)生的壓降聯(lián)系起來。V=k P/L (2.1)流速正比于壓降流速反比于阻力L/kV 流體流速 K比例常數(shù), 通常叫達(dá)西方程參數(shù)P通過厚度為l的床產(chǎn)生的壓降液體粘度 當(dāng)Re5時達(dá)西定律才成立 Re= d v /(1-) (2.2) d-濾餅粒子的大小或孔的直徑 -濾餅空隙率 -the 液體的密度 Re 雷諾準(zhǔn)數(shù)對于板框式過濾

32、,速率方程為： V=(1/A)*dV/dt (2.3)A 過濾面積V 過濾液體積t 過濾時間濾餅和過濾介質(zhì)所產(chǎn)生的阻力： L/k= Rm + Rc (2.4）Rm 過濾介質(zhì)的阻力Rc 濾餅的阻力 (1/A)*dV/dt = P/(Rm + Rc) (2.5)Rm是常數(shù)，與濾餅無關(guān)；Rc與濾液總體積有關(guān)；Rc的變化取決于濾餅是不可壓縮還是可壓縮。 如果濾餅是不可壓縮的，則濾餅的厚度正比于過濾液的體積，反比于過濾面積。Incompressible Cakes 不可壓縮濾餅 顯而易見，濾餅的阻力Rc可以用（2.6）來描述 Rc=o(V/A) (2.6)-濾餅的阻力特性o -單位體積濾液含固體濾餅量

33、把方程（2.6）代入（2.5）得到：(1/A)*dV/dt=P/(o(V/A)+Rm) ( 2.7) 初始條件為： T=0 V=0 (2.8) （2.7）積分后整理得(At/V) =K(V/A)+B (2.9)K=o/(2P) (2.10)B=Rm/P (2.11)K- 斜率K是壓降P及濾餅特性、o的函數(shù)B- 截距B與濾餅特性無關(guān)，但它正比于介質(zhì)阻力Rm。通常Rm可忽略不計方程（2.9）可簡化為： t(o/(2P)*(V/A) (2.12) 該式僅適合不可壓縮的濾餅）Compressible cake 可壓縮的濾餅 絕大多數(shù)生物濾餅都可壓縮，因此，不能僅僅用作圖法的簡單方法來描述，濾餅可壓縮，

34、則過濾速度降低，能耗增大。為了估計可壓縮性的影響，我們假設(shè)濾餅阻力是壓降的函數(shù)。 =(P)s是一個與濾餅組成、粒子大小和形狀相關(guān)的常數(shù)S濾餅的壓縮系數(shù) s=0 理想的不可壓縮濾餅 s=1 高度可壓縮濾餅 實踐中，s的變化范圍是0.1-0.8 當(dāng)s的數(shù)值很高時，須加入助濾劑對原液進(jìn)行預(yù)處理。為計算出s和，可用log對logP作圖，如圖2.2：Slope=slog Plog Fig2.2 Cake resistance versus pressure drop連續(xù)旋轉(zhuǎn)式過濾機 一個完整的過濾過程主要為三個步驟a. 濾餅的形成b. 洗滌濾餅以除去無價值或不需要的溶質(zhì)c. 濾餅的清除DryWashIm

35、mersionRotationKnifeCakeFeedRotary vacuum filter真空旋轉(zhuǎn)過濾機濾餅形成是從轉(zhuǎn)鼓一開始接觸培養(yǎng)基開始的假設(shè)過濾介質(zhì)的阻力Rm可忽略不計，式（2.5）可以用下式表示： (1/A)*dV/dt = P/( Rc) (3.1)初始條件是 t=0 v=0 (3.2)結(jié)合方程（2.6）和（2.13）可以改寫濾餅阻力Rc為： Rc = o (V/A) =o(V/A)(P)s (3.3)tf=(o/(2P1-s)*(Vf/A) (3.4)tf- 濾餅形成時間Vf-濾餅形成期間被集中的濾液體積（濾液流量）這個關(guān)系有時也可用旋轉(zhuǎn)周期tc來表示： tf=tc （3.5

36、） 過濾器被浸漬的時間分?jǐn)?shù)，即旋轉(zhuǎn)周期形成濾餅所用的時間分?jǐn)?shù)tc- 旋轉(zhuǎn)周期 用旋轉(zhuǎn)周期表示為：Vf/(Atc)=(2(P1-s) /( o tc)0.5 （3.6）1、cake washing（濾餅的洗滌）洗滌有兩個作用：將孔中含有的發(fā)酵液洗出；濾餅中，溶質(zhì)可以從生物機體中擴散出，如果目標(biāo)產(chǎn)物存在于生物機體中，這種擴散可以提高回收。影響洗滌的兩個因素:一是洗滌之后殘留的可溶物質(zhì)的分?jǐn)?shù)，這個分?jǐn)?shù)決定著所需洗液的體積 洗液通過過濾餅速率，這個速率控制著時間殘留可溶物的分?jǐn)?shù)常與洗液體積有關(guān) r=(1-)n (3.7) r為洗滌之后的溶質(zhì)含量與洗滌之前濾餅中最初溶質(zhì)含量比。n- 洗液的體積與濾餅中殘

37、液的體積之比- 濾餅的洗滌效率r ： 01.r值越低，洗滌效果越好如果=0 r=1，此時不論使用多少洗液均沒有效果r=0 洗滌效果很好式3.7是大量實踐得到的經(jīng)驗方程式濾餅中包含抗生素的發(fā)酵液的過濾，圖由logr對應(yīng)n組成，對于不同效率，有不同的斜率log（1-）log r=nlog(1-)pH 5.0pH 9.300.020.040.100.200.400.601.001.02.03.00.900.800.600.400.20WASH LIQUID / RETAINED LIQUID nRETAINED SOLUTES / ORIGINAL SOLUTES r洗滌效率兩個不同pH值下的測量數(shù)

38、據(jù)說明效率隨著pH變化而變化這些數(shù)據(jù)的離散度是典型的，很好的表示了經(jīng)驗式3.7的準(zhǔn)確性。洗液不包含所加的固體物，因此，洗液的流量是一個常量，且等于濾餅形成的最后瞬間過濾液的速率，這個速率是： vw /A=(p)rs / 2tf 1/2tw (3.8）vw- 所需的洗液體積tw- 洗滌時間許多情況下，通過式3.9得到的結(jié)果是十分有用的 tw / tf =2 vw/ vf (3.9) =2(vw/vr)( vr/ vf) =2nf (3.10)Vr濾餅中殘液的體積 f 這個體積占總濾液體積的分?jǐn)?shù)過濾設(shè)備從傳統(tǒng)的板框式過濾機到旋轉(zhuǎn)式真空過濾設(shè)備，種類很多。傳統(tǒng)的過濾設(shè)備最普遍的是板框式過濾機，有可填

39、充的、金屬隔片的和凹顯空間濾餅的。其它類型還有平的金屬板，可用濾紙或濾布過濾介質(zhì)在開放式框架上分離形成濾餅。這種過濾機適合于相對的干性濾餅，能被清除，不適合有毒氣和生物危害物的濾餅。其它三種過濾機是封閉型的，可過濾揮發(fā)性和有生物危害物質(zhì)，一般用于小規(guī)模生產(chǎn)。帶式過濾機PBF系列連續(xù)水平真空帶式過濾機是一種自動化程度高的新型過濾設(shè)備，該機以過濾布或濾網(wǎng)為介質(zhì)，使料漿水平布置于過濾介質(zhì)之上，充分利用料漿重力和真空吸力實現(xiàn)固液分離。連續(xù)水平真空帶式過濾機可適用于多種濃度條件下的物料，過濾效率高，因而被諸多工業(yè)部門優(yōu)先采用。 特 點：喂料、過濾、洗滌、脫渣、濾布再生可連續(xù)自動完成，自動化程度高?？蓪ξ锪线M(jìn)行多級平流或逆流洗滌，過濾液（母液）和洗滌液可分開集液。對過濾性差，粘度高的物料，可實現(xiàn)薄層快速過濾。模塊式設(shè)計，可靈活組合，適應(yīng)性強。采用PLC控制，便于遠(yuǎn)程及集中控制。采用蛇形糾偏，解決了濾布的跑偏及打折。 不銹鋼板框過濾機(紙板過濾機)用于各種懸浮液的固液分離，適用范圍廣。應(yīng)用于食品、環(huán)保、輕工、醫(yī)藥、化工、冶金、石油等工業(yè)。特別適用于大批量啤酒、白酒、葡萄酒、食用油等液體飲料的精濾或除菌過濾。真空轉(zhuǎn)鼓過濾機預(yù)涂層真空轉(zhuǎn)鼓過濾機一般用于含粘性雜質(zhì)物料的連續(xù)過濾，其優(yōu)點是雜質(zhì)分離徹底、過濾速度快、勞動強度低和工作區(qū)